包含由緩沖劑穩定的膠凝膠囊的組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種組合物，包含：水性組合物(A)和至少一個膠囊，水性組合物包含pKa為4.0～8.0且羧酸官能團為最多一個的緩沖劑，而至少一個膠囊包含核和膠凝殼，膠凝殼包含與二價陽離子螯合的處于膠凝態的聚電解質，所述殼在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不包含任何真核細胞。
【專利說明】
包含由緩沖劑穩定的膠凝膠囊的組合物
技術領域
[0001 ]本發明設及一種包含膠凝膠囊的組合物。
【背景技術】
[0002] 簡單結構或復合結構的膠囊已知具有處于膠凝態的聚電解質膜。運些膠囊由于它 們易于使用和天然來源而被越來越多地用于化妝品領域和農產品領域。該膜由天然聚電解 質組成，諸如藻酸鹽，一種從褐海藻(Laminaria)中提取的多糖。
[0003] 尤其已知有藻酸鹽、角叉菜膠、結冷膠、果膠的膠凝膠囊。
[0004] 形成運些膠囊的膜的原理基于聚電解質在二價陽離子(例如化或Ba2+)的存在下 膠凝。關于藻酸鹽，藻酸鹽鏈由兩種統計學測序單體組成，W形成聚合物鏈:甘露糖醒酸鹽 (M)和古洛糖醒酸鹽(G)X單體的兩個孤立的鏈能夠連接在一起形成籠形結構，二價陽離子 能夠將它們自己插入W馨合到籠形結構中。馨合鍵然后在最初孤立的鏈之間獲得，并且將 充當使藻酸鹽鏈的網絡膠凝進而形成固體膜的交聯劑。對于角叉菜膠、結冷膠或果膠，膠凝 原理相同。
[0005] 所述膠囊能夠通過利用毫流控法(mi 11 if luidics)進行制備，毫流控法能形成一 種液體在另一種液體中的液滴的復合結構，整個復合結構由聚電解質膜包圍W在膠凝后賦 予系統W堅固性和機械強度。
[0006] 然而，處于膠凝態的聚電解質在溶液中處于馨合的凝膠形式和孤立的液體形式之 間的熱力學平衡。因此，添加帶電分子可能擾亂運種平衡，從而產生用于二價陽離子的可能 的新馨合位點。因此，聚電解質凝膠能夠逐漸損失其確保聚合物鏈之間的交聯的二價陽離 子，換言之，膠凝聚電解質在溶液中返回到其液體形式，因此損失凝膠的機械強度。
[0007] 當前，不存在膽存膠凝聚電解質膠囊在超過大于一個月的時間內維持其機械強度 的任何手段。例如，置于純水中的藻酸巧凝膠將趨于自發地返回到其液體形式。因此，浸入 純水中的藻酸鹽膠囊凝膠逐漸損失其機械強度和彈性，并且最終降解。
[000引因此，需要在聚電解質凝膠膠囊浸入水性組合物中時維持并穩定聚電解質凝膠膠 囊。
【發明內容】
[0009] 本發明提出了使用緩沖劑來穩定聚電解質凝膠膠囊的機械性能。
[0010] 更具體地，本發明的主題設及一種組合物，包含：
[0011] 水性組合物(A)，所述水性組合物(A)包含地a為4.0~8.0且簇酸官能團不超過一 個的緩沖劑;和
[0012] 至少一個膠囊，所述膠囊包含核和膠凝殼，所述膠凝殼包含與二價陽離子馨合的 處于膠凝態的聚電解質，所述殼圍繞在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不含真核細 胞。
[0013] 本發明的組合物通常對應于如上所述的水性組合物的(A)和至少一個膠囊的混合 物。"混合物"是指膠囊完全浸入水性組合物(A)中并且膠囊的膠凝殼與水性組合物(A)接 觸。本發明的組合物可包含一種或多種添加劑或者一種或多種在化妝品領域中通常使用的 活性成分。
[0014] 本發明的組合物通常對應于如上所述的至少一個膠囊在水性組合物(A)中的懸浮 液。
[0015] 已令人驚奇地觀察到，使用所述緩沖劑能使浸入含有所述緩沖劑的水性組合物中 的膠凝聚電解質膠囊的機械性能在超過一個月時間內并在可能為10°c~50°C的溫度條件 下穩定。更具體地，使用所述緩沖劑能使聚電解質凝膠維持在膠凝態，并且防止二價陽離子 遷移到聚電解質鏈的網絡外部。
[0016] 本發明的組合物的膠囊機械性能的穩定性能夠通過測量已保留在水性組合物(A) 中的膠囊的抗壓強度(Rc)進行定量。
[0017] 在本發明中，"抗壓強度(Rc)"代表經歷壓碎載荷的膠囊在破裂之前能夠承受的最 大重量。抗壓強度在本文中W克表示，并且對應于當等于或高于該重量時膠囊不再能夠承 受壓碎載荷并因而破裂的重量。用于測量根據本發明的膠囊的抗壓強度的可重復方法被描 述在下面的實施例中。在本發明中，要求20g的最小抗壓強度，W便尺寸為2mm的膠囊維持可 接受的性能。對于尺寸為約5mm的膠囊，50g的最小抗壓強度是優選的。
[0018] 不希望受任何特定理論所束縛，控制膠凝聚電解質膠囊所浸入的水性組合物(A) 的抑能夠獲得所述穩定效果。
[0019] 在本發明的實施條件下，本發明的組合物的緩沖劑不與聚電解質凝膠的二價陽離 子馨合，并且不與所述陽離子形成沉淀物。特別是，該緩沖劑不能與化陽離子馨合。
[0020] 二價陽離子的運些相互作用會趨于降低溶液中游離的二價陽離子的濃度，因此在 長時間內將引起二價陽離子從聚電解質凝膠中遷移出，從而維持凝膠中馨合的陽離子和溶 液中游離的陽離子之間的平衡。運將具有聚電解質凝膠的膠凝損失并因而凝膠的機械強度 完全損失的最終結果。
[0021] 緩沖劑
[0022] 在本發明中，"緩沖劑"是指一種在水性溶液中維持水性組合物的pH的化學物質， 不管加入少量的酸或堿、或者進行稀釋，它仍溶解。
[0023] 本發明的組合物的緩沖劑包含不超過一個簇酸官能團。
[0024] 因此，本發明的組合物的緩沖劑不能為二簇酸(諸如蘋果酸)或Ξ簇酸(諸如巧樣 酸）。運些化合物已知會使藻酸巧凝膠不穩定（A S 1 a η i e t a 1 . J 0 U r η a 1 0 f Microencapsulation 1996,13(5),601-6Hand Augst et al.Macromolecular Bioscience 2006,6(8),623-633(Aslani等人，《Journal of Mic;roencapsulation》，1996, 13(5) ,601-614;和Augst等人，《Macromole州lar Bioscience》，2006,6(8) ,623-633))。
[0025] 根據一個實施方式，本發明的組合物的緩沖劑不包含任何簇酸官能團。
[0026] 根據一個實施方式，本發明的組合物的緩沖劑包含一個或兩個橫酸官能團，優選 僅包含一個簇酸官能團。
[0027] 本發明的組合物的緩沖劑的pKa為4.0~8.0。優選地，pKa為5.0~8.0，有利地為 6.0~8.0。
[002引能夠作為實施本發明的合適的緩沖劑選自由皿陽S、Bis Tris、MES、憐酸鹽緩沖劑 w及它們的混合物形成的組。
[00巧]肥PES代表4-(2-?乙基）-1-贓嗦乙燒橫酸（CAS護7365-45-9)。皿陽S具有7.5的 pKa并且使水性組合物緩沖在6.8~8.2的抑范圍內。
[0030] Bis Tris代表2,2-雙巧圣甲基)-2,2'，2"-次氮基Ξ乙醇（CAS N°6976-37-0)nBis Tris具有6.5的地a并且使水性組合物緩沖在5.8~7.2的pH范圍內。
[0031] MES代表2-(N-嗎嘟代）乙燒橫酸（CAS N°4432-31-9)dMES具有6.1的pKa并且使水 性組合物緩沖在5.5~6.7的pH范圍內。
[0032] 在本發明中，"憐酸鹽緩沖劑"是指含有憐酸二氨根離子和憐酸氨根離子的緩沖 劑。
[0033] 本發明的憐酸鹽緩沖劑能夠通過將憐酸二氨鋼或憐酸二氨鐘W及憐酸氨二鋼或 憐酸氨二鐘溶解在水中來進行制備。
[0034] 作為憐酸鹽緩沖劑可提及的PBS代表通過憐酸氨二鋼（lOmM)、憐酸二氨鐘 (1.76mM)、氯化鋼(137mM)和氯化鐘(2.7mM)溶解在水中而制備的憐酸鹽緩沖鹽水。PBS具有 7.2的地a并且使水性組合物緩沖在6.5~7.9的抑范圍內。
[0035] 作為憐酸鹽緩沖劑也可提及的緩沖劑是通過將憐酸氨二鋼(0.44重量％ )和憐酸 二氨鐘(2.74重量％)溶解在水中而制備的。所述緩沖劑具有5.8的地a。
[0036] 優選地，使用肥陽S或PBS作為緩沖劑。
[0037] 有利地，使用肥陽S。
[003引一般而言，本發明的組合物的緩沖劑在水性組合物(A)中的濃度為lOmM~300mM。 根據一些實施方式，緩沖劑的濃度高于300mM，并且例如可達到lOOOmM，甚至1500mM。
[0039] 優選地，緩沖劑濃度低于250mM，有利地低于200mM，更優選低于lOOmM。
[0040] 例如，能夠使用濃度為20mM~150mM，優選為20mM~lOOmM的濃度。
[0041 ]當緩沖劑是肥陽S時，在水性組合物(A)中的濃度優選為lOmM~lOOOmM。
[00創當緩沖劑是PBS時，在水性組合物(A)中的濃度優選為lOmM~150mM。
[0043] 當緩沖劑是Bis Tris時，在水性組合物(A)中的濃度優選為lOmM~300mM。
[0044] 當緩沖劑是MES時，在水性組合物(A)中的濃度優選為lOmM~300mM。
[0045] 度皇
[0046] 本發明的組合物可W單個膠囊或多個相同或不同的膠囊。
[0047] 本發明的膠凝膠囊也被稱為"聚電解質膠凝膠囊"，包含核和膠凝殼，膠凝殼包含 處于膠凝態的聚電解質，運個膠凝殼在所述核周圍將所述核完全包封。優選地，膠囊的核與 膠凝殼直接接觸，即，在所述核和所述殼之間沒有中間膜。本發明的膠囊無論是在其核或膠 凝殼中還是明顯地在所述殼的外表面上都必需不含真核細胞。
[0048] 根據一個實施方式，聚電解質凝膠膠囊是藻酸鹽凝膠膠囊，即，聚電解質是藻酸 丈h πττ. ο
[0049] 根據一個實施方式，聚電解質凝膠膠囊是藻酸鹽凝膠膠囊，并且本發明的組合物 的緩沖劑的地a為6.0~8.0。
[00加]整
[0051 ]膠囊的核優選包含至少一種活性成分。
[0052]例如，液體核可包含單種活性成分或多種活性成分的混合物。
[0053] 在本說明書中，"活性成分"是指其對所起作用的單元具有有益的生理作用的化合 物。例如，它用于保護并維持良好的狀態、治療、治愈、香味、味道或色澤。
[0054] 活性成分有利地為化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香劑或食品劑。
[0055] 核可含有純液體形式的活性成分，或者活性成分在液體溶劑中的溶液，或者活性 成分在液體中的分散體(諸如乳化液或懸浮液）。
[0056] 如果活性成分是化妝品制劑，則它能夠選自透明質酸鋼或其它水合/修復分子;維 生素;酶;或抗皺活性成分、抗衰老活性成分、保護性/抗自由基活性成分、抗氧化活性成分、 潤滑活性成分、抗刺激活性成分、細緊/潤滑活性成分、潤膚活性成分、瘦身活性成分、抗脂 肪團活性成分、緊致活性成分、造型活性成分、排水活性成分、抗炎活性成分、脫色活性成 分、漂白活性成分、自曬黑活性成分、去角質活性成分、細胞再生刺激活性成分、皮膚微循環 刺激活性成分、UV吸收或過濾活性成分、去頭皮屑活性成分。
[0057] 能容納在核中的一種化妝品制劑例如為在1993年6月14日的理事會指令93/35/ ECC中所引用的。例如，運種產品為皮膚巧、臉、腳等）用乳霜、乳液、洗劑、凝膠和油;著色粉 底(液體、膏體）；洗浴或淋浴制劑(鹽、泡沫、油、凝膠等）；護發產品（染發劑和漂白劑）；清潔 產品（洗劑、粉劑、香波）；毛發調理產品（洗劑，霜劑，油）；毛發定型產品（洗劑、漆劑、潤發 油）；剌須產品（皂、泡沫、洗劑等）；唇用產品；防曬產品；自曬黑產品；皮膚美白產品;抗皺產 品。
[0058] 皮膚藥劑更特別地代表作用于皮膚的試劑。
[0059] 如果該活性成分是藥劑，則它有利地選自抗凝血劑、抗血栓形成劑、抗有絲分裂 劑、抗增生劑、抗粘附劑、抗遷移劑、細胞粘附促進劑、生長因子、抗寄生物分子、抗炎劑、血 管生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質、抗真菌劑、抗微生物分子、防腐劑或抗生 素。
[0060] 如果活性成分是芳香劑，則它可W是混合物的形式。能特別提及的芳香劑是任何 類型的香水或香料，本文不加區別地使用運些術語。運些香水或香料是本領域技術人員眾 所周知的，并且特別包括例如在《S .Arc tander香水和香味化學品》（Montclair ,Ν. J.， 1969)、《天然來源的香水和香味材料》(Elizabeth,N.J. ,1960)和《香味和香料材料》1991年 (A1 lured Publishing Co.怖eaton, III. USA)中提及的香水或香料。本發明中使用的香料 可W包含:天然產物，諸如提取物、精油、凈油、香樹脂、樹脂、固體香水等;基本合成物質，諸 如控、醇、醒、酬、酸、酸、醋、縮醒、縮酬、臘等，它們包括飽和的和不飽和化合物、脂族化合 物、脂環族和雜環化合物。
[0061] 食品劑有利地是蔬菜泥或水果泥，諸如芒果泥、梨泥、挪子泥、洋蔥醬、韭菜醬、胡 蘿l·醬，或者能夠混合多種水果或蔬菜的其它制劑。作為一個變型，它們是油，諸如食品油， 例如，橄攬油、大豆油、葡萄巧油、向日葵巧油或從植物中提取的其它油;和食品活性成分， 諸如益生菌、酵母、維生素、礦物質或人造油活性成分。
[0062] 核還可W包含著色劑。
[0063] 根據一個實施方式，核是液體的。
[0064] 根據另一個實施方式，核是膠凝的。
[0065] 當核是膠凝的時候，它可W含有與殼的聚電解質凝膠相同的聚電解質凝膠。
[0066] 或者，當核是膠凝的時候，它可W含有與殼的聚電解質不同的膠凝劑的水性溶液。 膠凝劑優選選自由聚糖巧(polyosides)、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的 組。有利地，它選自由黃原膠、角叉菜膠、角豆膠、瓜爾膠、結冷膠、透明質酸、甘油、丙二醇、 纖維素或它們的衍生物組成的組。
[0067]當膠凝劑被容納在核中時，其含量相對于核的總重量通常為0.01 %~1 %。
[006引壺
[0069] ^囊的膠凝殼也被稱為"外殼"，是包含與二價陽離子馨合的處于膠凝態的聚電解 質的膠凝膜，二價陽離子確保膠囊的機械強度。
[0070] 膠凝殼也能被稱為"膜"或"外皮"。
[0071] 根據一個實施方式，膠凝殼的厚度小于500μπι，有利地厚于ΙΟμπι，典型地為25wii~ 100皿。
[0072] 膠凝殼通常由均質材料的單層形成。
[0073] 膠凝殼由含有水的水凝膠和與二價陽離子馨合的聚電解質，W及任選的如下所述 的表面活性劑形成。
[0074] 在本發明中，容納在膠囊的殼中的聚電解質是與二價陽離子反應的聚電解質。
[0075] 在本發明的含義中，"與二價陽離子反應的聚電解質"是指能夠在與含有二價陽離 子的膠凝溶液接觸的影響下在水性溶液中從液態變成膠凝態的聚電解質。
[0076] "二價陽離子"特別是指堿±金屬的陽離子，例如選自巧陽離子(Ca2+)、領陽離子 (Ba2+)和儀陽離子(Mgh)。優選地，二價陽離子是巧陽離子(Ca2+)。
[0077] 聚電解質特別可W是與多價離子反應的天然多糖，諸如堿性藻酸鹽、結冷膠、果膠 或角叉菜膠。
[0078] 優選地，聚電解質是藻酸鹽。
[0079] 藻酸鹽由所謂的"Laminaria"的褐海藻制得。運樣的藻酸鹽有利地具有高于約 50%、優選高于55%、甚至高于60%的αΑ-古洛糖醒酸鹽重量含量。
[0080] 優選地，膠囊的殼中的處于膠凝態的聚電解質為藻酸巧。
[0081] 處于液態的聚電解質的各個鏈有利地具有高于65000g/mol的摩爾質量。
[0082] 在膠凝態下，各個聚電解質鏈與二價陽離子一起形成了保持液體核從而阻止其流 動的連續的Ξ維網絡。各個鏈彼此相互保持，并且不能彼此相對自由流動。在運種狀態下， 所形成的凝膠的粘度是無限的。
[0083] 容納在殼中的Ξ維聚電解質凝膠捕獲水(和表面活性劑，如果有的話）。聚電解質 在殼中的重量含量例如相對于殼體的總重量為0.5%~5%。
[0084] 膠凝殼還可W含有表面活性劑。
[0085] 表面活性劑有利地為陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑 或它們的混合物。表面活性劑的分子量為150g/mol~lOOOOg/mol，有利地為250g/mol~ 1500g/mol。
[0086] 如果表面活性劑是陰離子表面活性劑，則它例如能選自烷基硫酸鹽、烷基橫酸鹽、 烷基芳基橫酸鹽、堿性烷基憐酸鹽、二烷基橫基班巧酸鹽，飽和的或不飽和的脂肪酸的堿± 金屬鹽。運些表面活性劑有利地具有碳數高于5甚至10的至少一條疏水性控鏈和粘附到疏 水鏈的一端的至少一種親水性陰離子基團(諸如硫酸鹽、橫酸鹽或簇酸鹽）。
[0087] 如果表面活性劑是陽離子表面活性劑，則它是例如選自烷基化晚鐵或者烷基錠面 化物的鹽，諸如正乙基十二烷基錠的氯化物或漠化物，或者十六烷基錠的氯化物(CTAB)或 漠化物(CTAC)。運些表面活性劑有利地具有碳原子數大于5甚至10的至少一條疏水性控鏈 和至少一種親水性陽離子基團(諸如季錠陽離子）。
[0088] 如果表面活性劑是非離子表面活性劑，則它例如選自脂肪醇、脂肪酸或烷基苯酪、 芳基苯酪的聚氧乙締化的和/或聚氧丙締化的衍生物，或者選自烷基葡萄糖武、聚山梨醇醋 或挪油酷胺。
[0089] 根據本發明的一個實施方式，表面活性劑是月桂醇硫酸醋鋼(SLS或SDS)。
[0090] 表面活性劑在殼中的重量含量高于0.001 %，并且有利地低于0.1 %。
[0091] 優選地，膠囊是外徑大于0.5mm、有利地小于10mm且優選為1~5mm的大致球形形 狀。它們也能被稱為"珍珠"。
[0092] 有利地，復合膠囊的膠凝殼為核體積與膠凝殼體積的體積比Rv高于2并且特別高 于5。運種比Rv有利地低于50。例如，它為5~10。
[0093] 對于組合物的膠囊可實施若干實施方式。
[0094] 根據一個實施方式，膠囊的核W-定含量含有一部分容納在膠凝殼中的聚電解 質，但該含量低于所述聚電解質在膠凝殼中的含量。通常地，聚電解質在核中的含量與聚電 解質在膠凝殼中的含量的比為0.1或更低，優選為0.05或更低。
[00%]優選地，膠囊的核不含有容納在膠凝殼中的聚電解質。
[0096] 根據一個實施方式，膠囊是所謂的"簡單的"膠囊，意味著:核由單一內部相(可W 是水性相或油性相)形成，所述內部相與膠凝殼直接接觸。
[0097] 簡單的膠囊例如為由本
【申請人】提交的國際申請W0 2010/063937中描述的膠囊。
[0098] 因此，簡單的膠囊包含兩個分開的相：內部相，優選為液體的；和包圍內部相的處 于膠凝態的外部相。活性成分如果存在的話，則被容納在內部相或外部相中。優選地，活性 成分被容納在內部相中。
[0099] 簡單的膠囊的核由單一內部相形成，內部相可W是水性相或油性相。
[0100] "水性相"是指具有溶解極性的親水性化合物性質的相。
[0101 ]水性相優選包含水和如上所述親水的至少一種活性成分。
[0102] "油性相"是指具有溶解非極性化合物(諸如脂肪物質、油、脂質)性質的相。
[0103] 油性相優選包含脂肪物質、油，或者植物、動物或礦物來源的油的混合物。
[0104] 作為植物油能提及的是甜杏仁油、荷荷己油、棟桐油、阿甘油或植物性角整燒 (phytosqu曰1曰ne)D
[0105] 作為脂肪物質能提及的例如是脂肪醇和/或脂肪酸的醋，諸如肉豆違酸異丙醋、肉 豆違酸甘油醋、異壬酸異壬醋、辛酸或癸酸的甘油Ξ醋、棟桐酸異丙醋和棟桐酸乙醋。
[0106] 作為動物油能舉出的例如為角整締。
[0107] 作為礦物油能提及的例如是氨化聚異下締、異十二燒、石蠟油或硅油。
[0108] 根據另一個實施方式，膠囊是所謂的"復合的"，膠囊意味著:核包含中間相的單個 中間液滴，所述中間相與所述膠凝殼接觸;而且在所述中間相中布置有內部相的至少一個 內部液滴。
[0109] 復合膠囊是在由本
【申請人】提交的國際申請W0 2012/089820中所述的膠囊。
[0110] 因此，復合膠囊的核可W包含連續的中間相，其中有單個內部相液滴。根據一個變 型，核包含連續的中間相，其中有多個內部相液滴。
[0111] 核的活性成分如果存在的話，則能被容納在復合膠囊的核的中間相和/或內部相 中。
[0112] 根據第一變型，復合膠囊的核包含：中間液滴，中間液滴由水性中間相形成；和至 少一個甚至僅一個肉眼可見的內部液滴，該內部液滴布置在中間液滴中并且由與水性中間 相不混溶的內部油性相形成。然后，能夠使用術語"水包油"核。
[0113] 根據另一個變型，復合膠囊的核包含：中間液滴，中間液滴由中間油性相形成；和 至少一個甚至僅一個內部肉眼可見的液滴，該內部液滴布置在中間液滴中并且由與中間油 性相不混溶的水性內部相形成。然后，該核能夠被稱為"油包水"核。
[0114] 術語"水性相"和"油性相"見上述定義。
[0115] 核的中間液滴有利地為液體。在一個變型中，中間液滴是觸變中間相，觸變中間相 處于液態，并且它在流動時分解而在靜止時基本上是固體或膠凝的。
[0116] "液體在流動時"是指中間相的性能是粘性的，即，材料的變形不僅取決于所施加 的應力，而且還取決于施加該應力的時間。表征運種性能的一種方法是使用流變儀進行的 蠕變試驗:將制造過程所設及的流的應力特性施加到樣品，并將應變曲線繪制成關于時間 的函數（用流變儀軟件獲得的數據）。如果該曲線在很長的時間（大于30秒）內具有非零斜 率，則中間相能被認為是液體。如果此斜率為零，則中間相能被認為是固體。
[0117] "靜止時為固體或膠凝的"是指靜止時為固體或膠凝的中間相的性能，即，由該材 料表現出的應變僅取決于所施加的應力。表征運種性能的一種方法是使用流變儀進行的蠕 變試驗:將應力施加到樣品，靜止時膠囊所經歷的應力的特性關于時間的函數(用流變儀軟 件獲得的數據）。如果該曲線在很長的時間（大于30秒）內具有零斜率，則中間相能被認為是 固體。如果此斜率為非零，則中間相能被認為是液體。
[0118] 或者，中間液滴是膠凝的。在運種情況下，中間液滴例如通過使經由溫度變化特別 是溫度下降至少l〇°C所獲得的凝膠產物膠凝而形成。作為一個變型，在離子、其它分子的存 在下或者在一定的pH或離子強度的條件下獲得膠凝。
[0119] 中間液滴可包含一種或多種如上定義的活性化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或 食品成分。
[0120] 中間液滴還可包含賦形劑，諸如增稠劑或流變改性劑。例如，運些增稠劑是聚合 物、交聯聚合物、微凝膠、膠或蛋白質，包括:多糖、纖維素、聚糖巧、娃氧烷基聚合物和共聚 物、膠體顆粒(二氧化娃、粘上、膠乳……）。
[0121] 中間液滴可包含固體顆粒，特別是珍珠母顆粒。
[0122] 有利地，中間液滴完全插入到內部液滴和膠凝殼之間。因此，膠凝殼的全部內表面 與中間液滴接觸，從而中間液滴保持內部液滴完全與膠凝殼分離。
[0123] 內部液滴可包含一種或多種如上定義的活性化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或 食品成分。
[0124] 膠囊有利地包含布置在中間液滴中的單個內部液滴。內部液滴通常是肉眼可見 的。因此，在每個內部液滴是球形時，由其直徑得到的最大橫截面尺寸大于150皿，特別是大 于300皿。在由數碼相機拍攝的俯視圖中的表示至少屯個膠囊的圖像的基礎上，通過使用 "Image J"處理軟件的方法進行測量運些尺寸。
[0125] 因此，至少一個內部液滴的最小體積比核的體積大0.5%。
[0126] 因此，內部液滴或每個內部液滴的體積總和為核總體積的0.5%~65%，特別是核 總體積的1 %~55 %。
[0127] 每個內部液滴有利地為球形。作為一個變型，內部液滴的形狀不同于球形，并且例 如可W是楠圓形或扁豆形。
[0128] 形成內部液滴的內部相與形成中間液滴的中間相基本上不混溶。
[0129] 根據另一個實施方式，膠囊是所謂的"固體"膠囊，即，該核還包含與二價陽離子馨 合的處于膠凝態的聚電解質，該聚電解質與殼中的聚電解質相同。
[0130] 通常地，核的組成與殼的組成相同，并且形成一個相同的相。能夠簡單地通過將容 納在溶液中的聚電解質的組合物逐滴添加到包含二價陽離子的膠凝溶液中來制備所述膠 囊。
[0131] 水性組合物(A)
[0132] 有本發明的組合物的膠囊浸入的水性組合物(A)可W是液體或膠凝的。
[0133] 當膠凝時，水性組合物(A)是"水性凝膠"的形式，即，它是包含水和膠凝劑的溶液。
[0134] 在本說明書中，"膠凝劑"是指能賦予組合物W凝膠稠度的化合物。
[0135] 膠凝劑優選選自由聚糖巧、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的組。
[0136] 有利地，它選自由黃原膠、角叉菜膠、角豆膠、瓜爾膠、結冷膠、透明質酸、甘油、丙 二醇、纖維素或其衍生物組成的組。
[0137] 優選地，水性組合物(A)在例如25 °C下測量的粘度低于50化.S，優選低于20化.S。 有利地，水性組合物(A)在例如25 °C下測量的粘度為2Pa. S~15化.S。
[0138] 所述水性凝膠的粘度使得膠囊特別是在至少一個月的時間內并在40°C的溫度下 良好地懸浮。
[0139] 根據一個變型，組合物(A)未使膠囊懸浮，即，它們沉淀在組合物(A)中。為此，能使 用粘度低于2Pa.s的組合物(A)。
[0140] 有利地，水性凝膠是透明的，從而消費者能更好地觀察膠囊。根據本發明的組合物 所期望獲得的質地來選擇其質地。
[0141] 使用特別是在由本
【申請人】提交的國際申請W0 2013/132082中描述的W下方法進 行測量粘度。
[0142] 使用具有護05轉子的布氏粘度計。將25°C約150g的溶液置于直徑為約7cm的250ml 燒杯中，使150g的溶液所占據的體積的高度足W達到轉子上標記的標尺。粘度計在操作中 被設置為lOrpm的速率，并且使其處于等待直到顯示值變得穩定。
[0143] 優選地，水性凝膠中的水相對于組合物(A)的總重量的重量百分數為至少70%，特 別為70 %~85 %，優選為70 %~80 %。
[0144] 水性組合物(A)還可W包含如上定義的化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或食品 成分。
[0145] 水性組合物(A)還可W包含防腐劑、著色劑和/或珍珠母。
[0146] 通常地，水性組合物(A)與膠囊的重量比為30:70至70:30,優選為40:60至60:40。
[0147] 制備方法
[0148] 本發明的另一個主題是制備本發明組合物的方法，包括：
[0149] 制備如上定義的膠囊;和
[0150] 將膠囊置于如上定義的水性組合物(A)中。
[0151] 適合于實施本發明的膠囊的制備方法特別是如W0 2010/063937和W0 2012/ 089820中所描述的。
[0152] 水性組合物(A)能夠通過將不同成分混合水中并然后添加緩沖劑進行制備。
[0153] 麵
[0154] 本發明的另外一個主題是一種地a為4.0~8.0且簇酸官能團不超過一個的緩沖劑 在上述限定的膠囊浸入包含所述緩沖劑的水性組合物時維持該膠囊的抗壓強度(Rc)高于 最小值20g的應用。
[0155] 優選地，緩沖劑的地a為5.0~8.0，有利地為6.0~8.0。
[0156] 該緩沖劑可W是上述緩沖劑中的一種。
[0157] 抗壓強度(Rc)如上述所限定的。
[0158] 已令人驚奇地觀察到，使用所述緩沖劑能夠在大于一個月的時間內在可能為10°C ~50°C的溫度條件下維持浸入包含所述緩沖劑的水性組合物中的藻酸鹽凝膠膠囊的抗壓 強度(Rc)。通過使處于膠凝態的藻酸鹽穩定，特別是通過抑制與所述藻酸鹽馨合的二價陽 離子遷移到藻酸鹽鏈網絡外部，能夠解釋所維持的抗壓強度(Rc)。
[0159] 如果緩沖劑選自由皿PES、PBS、Bis Tris或MES形成的組，貝化C的最小值可W為 40g，甚至 50g。
[0160] 如果緩沖劑為肥陽S，則最小Rc值可W為65g。
[0161] 化妝品組合物
[0162] 根據一個實施方式，本發明的組合物是與化妝品可接受載體相關的化妝品組合 物。
[0163] 本發明的另外一個主題非治療性的皮膚美容處理方法，包括:將至少一層本發明 的組合物涂覆到皮膚上的步驟。
[0164] 運種方法優選用包含活性成分為非治療性化妝品制劑的組合物來實現。
[0165] 特別是，它可W是化妝品組合物。
[0166] 本發明的另外一個主題是先前描述的化妝品組合物的化妝品應用。
【具體實施方式】
[0167] 經閱讀非限制性的W下實施例將更好地理解本發明。
[016引實施例
[0169] 實施例1 :浸入滲透水中的膠凝藻酸巧立方體。
[0170] 藻酸鋼的立方體通過將藻酸鋼(5g)溶解到30mL的容納在罐中的氯化巧溶液(lOg/ L)而制得。
[0171] 然后，將所得到的膠凝的立方體置于保持在約25Γ下的純水中。
[0172] 藻酸巧凝膠在50°C下1個月后開始分解，并且在50°C下3個月后完全成為液體。
[0173] 實施例2:浸入滲透水中的膠凝藻酸鹽。
[0174] 本說明書中所限定的復合膠囊根據W0 2012/089820中記載的方法進行制備。它們 的直徑為約4mm。
[0175] 內部液滴由阿甘油形成，中間液滴為水性溶液，而膠凝殼為藻酸巧的水性凝膠。
[0176] 膠囊的組成如下：
[0177]
[017引將由此制備的膠囊浸入50°C下保持的純水。
[0179] 隨著時間推移，通過測量抗壓強度Rc來測量膠囊的機械強度。運種性能對應于膠 囊承受壓縮的能力。
[0180] 該原理是W恒定速率將應力施加到膠囊上，并且測量使膠囊破裂所需的力。所使 用的方法為國際申請W0 2013/132083中描述的方法。
[0181] 將該膠囊置于砰上，并通過填充有由注射器致動器產生的恒定流動(60mL/h)的油 的注射器柱塞來W恒定速率施加應力。隨著時間推移，監測砰上顯示的重量，運反映了施加 到膠囊中的力。通過在膠囊破裂之前所取得的重量限制來得到抗壓強度Rc。得到了在稱上 觀察大于1重量％的液滴時的分析。
[0182] 通過測量從批次中隨機選擇的10個膠囊的Rc測量相關的平均和標準偏差來測量 膠囊的樣品的Rc(Wg計）。
[0183] 膠囊關于在水中浸入時間的函數的Rc結果在表1中給出。
[0184] 表1 「018引
[0186] ~因此，藻酸巧凝膠膠囊具有在純水中隨時間推移而降低的機械強度。在最初幾天~ 內，觀察到Rc急劇下降。
[0187] 實施例3:浸入具有調整起始抑的水性凝膠中的藻酸鹽凝膠膠囊。
[0188] 用pH通過添加酸/堿進行初始調節(抑調節至6、8或10)的水性凝膠代替經滲透的 水，重復實施例2。
[0189] 水性凝膠的組成如下：
[0190]
[0191] 然而，如在實施例2中，膠囊的藻酸鹽凝膠在小于一個月內（在環境溫度下或在50 °C下)損失其機械強度，而與初始調節的pH無關。
[0192] 實施例3:浸入經緩沖的水性凝膠中的藻酸鹽凝膠。
[0193] 用包含緩沖劑(緩沖劑在水性凝膠中的濃度為500mM)的水性凝膠替換滲透水(對 應于上述水性組合物(A))，重復實施例2。
[0194] 水性凝膠的組成如下：
[0195]
[0196] 使用W下緩沖劑：
[0197]
[0198] 化izma緩沖劑(pKa〉8)非常迅速地導致藻酸鹽凝膠降解，從而導致膠囊的結構和 機械強度損失。對于巧樣酸(pKa = 4.8)和蘋果酸(pKa = 5.1)，觀察到同樣的現象。
[0199] 其它緩沖劑PBS、皿陽5、168、4〔65、？1陽8和813化13沒有引起藻酸鹽凝膠降解，并 使藻酸鹽膠囊的抵抗性維持一段時間(在50°C下至少一個月）。
[0200] 實施例4:緩沖劑濃度的影響
[0201] 降低緩沖劑濃度W檢查其對膠囊的抗壓強度(Rc)的影響。
[0202] 結果列于表2。
[0203] 表 2
[0204]
[0205] 150 °C 下 45 天后
[0206] 250 下 60 天后
[0207] 350 下 90 天后
[020引 450 c下135天后
[0209]即使在135天后，肥陽S、MES和Bis化is緩沖劑也保持了膠囊的機械強度。
【主權項】
1. 一種組合物，包含： 水性組合物(A)，所述水性組合物(A)包含PKa為4.0~8.0且羧酸官能團不超過一個的 緩沖劑;和 至少一個膠囊，所述膠囊包含核和膠凝殼，所述膠凝殼包含與二價陽離子螯合的處于 膠凝態的聚電解質，所述殼在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不含真核細胞。2. 根據權利要求1所述的組合物，其中，所述緩沖劑選自由HEPES、Bis Tris、MES、磷酸 鹽緩沖劑以及它們的混合物形成的組。3. 根據權利要求2所述的組合物，其中，所述緩沖劑為HEPES或PBS，優選為HEPES。4. 根據權利要求1~3中任一項所述的組合物，其中，所述緩沖劑在所述水性組合物(A) 中的濃度為IOmM~300mM。5. 根據權利要求1~4中任一項所述的組合物，其中，與二價陽離子螯合的處于膠凝態 的聚電解質為藻酸鈣。6. 根據權利要求1~5中任一項所述的組合物，其中，所述膠囊的核由單一水性或油性 內部相形成，所述內部相與所述膠凝殼接觸。7. 根據權利要求1~5中任一項所述的組合物，其中，所述膠囊的核包含中間相的單個 中間液滴，所述中間相與所述膠凝殼接觸;而且在所述中間液滴中布置有內部相的至少一 個內部液滴。8. 根據權利要求1~5中任一項所述的組合物，其中，所述膠囊的核包含與二價陽離子 螯合的處于膠凝態的聚電解質，該聚電解質與容納在所述殼中的聚電解質相同。9. 根據權利要求1~8中任一項所述的組合物，其中，所述膠囊的膠凝殼還包含表面活 性劑。10. 根據權利要求1~9中任一項所述的組合物，其中，所述水性組合物(A)在25°C下測 量的粘度低于50Pa. s，優選低于20Pa. s。11. 根據權利要求1~10中任一項所述的組合物，其中，所述水性組合物(A)與所述膠囊 的重量比為30:70至70:30，優選為40:60至60:40。12. -種制備根據權利要求1~11中任一項所述的組合物的方法，包括： 制備根據權利要求1和5~9中任一項所述的膠囊;和 將所述膠囊置于根據權利要求1~4、10和11中任一項所述的水性組合物(A)中。13. -種非治療性皮膚美容處理方法，包括將至少一層根據權利要求1~11中任一項所 述的組合物涂覆到皮膚上的步驟。14. 一種pKa為4.0~8.0且羧酸官能團不超過一個的緩沖劑在根據權利要求1~11中任 一項所述的膠囊浸入包含所述緩沖劑的水性組合物時維持所述膠囊的抗壓強度(Re)高于 最小值20g的應用。
【文檔編號】A61K8/11GK105899182SQ201480062910
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月14日
【發明人】托馬斯·德爾馬斯, M·古泰耶
【申請人】卡普蘇姆公司