β-環糊精修飾的有機鋰皂石基抗菌劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種β?環糊精修飾的有機鋰皂石基抗菌劑的制備方法，包括如下步驟：1)將溶脹后鋰皂石與季銨鹽反應，得到有機鋰皂石；2)胺基化：將有機鋰皂石、硅烷偶聯劑和甲苯加入反應容器，進行胺基化反應，得到產物B；3)產物B和琥珀酸酐在乙醇或DMF中進行羧基化反應，得到固體產物C；4)固體產物C和β?環糊精在乙醇或DMF中反應，對固體產物C進行β?環糊精修飾，得到固體產物D；5)將固體產物D加入抗生素溶液中，在20～40℃條件下攪拌10～14h，過濾、40～50℃水洗滌、干燥，即得β?環糊精修飾的有機鋰皂石基抗菌劑。該方法反應條件易于控制，制得產品具有緩釋和抗菌的雙重功效，且藥物負載量高。
【專利說明】
β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及納米載藥生物材料領域，特別是設及一種β-環糊精修飾的有機裡皂石 基抗菌劑的制備方法。
【背景技術】
[0002] 隨著社會的發展和人們生活水平的不斷提高，細菌霉菌等有害微生物嚴重威脅著 人類的身體健康和生活質量。因此，尋求一種安全、有效、低毒的抗菌劑成為一種必要。氨節 青霉素是一種半合成的青霉素，屬于β-內酷胺抗生素中的一種，由于其廣譜抗菌性而被廣 泛的應用。然而，口服氨節青霉素只有小部分被吸收，大約50%的都殘存在尿液中，并且由 于其低水溶解性常常導致一些腸道并發癥，如腹瀉、嘔吐和惡屯、等。長期、大劑量使用抗生 素類藥物，副作用容易顯現，同時使得抗生素濫用現象日趨嚴重。因此，找到一種具有緩釋 作用的藥物載體成為一個亟待解決的問題。
[0003] 裡皂石，英文名laponite，屬于Ξ八面體2:1型層狀娃酸鹽的一種蒙皂石族礦物， 由上下兩層直徑為25nm、厚度為1皿的碟形盤構成，與其他層狀娃酸鹽相比，具有顯著的膨 脹性能、較大的比表面積和陽離子交換容量等優點。裡皂石可通過陽離子交換機制實現插 層，其層間的化+和r被有機陽離子取代。裡皂石自身可有效吸附固定細菌，但并不具備殺 菌、抑菌作用，若將具有抗菌作用的陽離子有機物插入裡皂石片層中，則可賦予其抗菌功 效。但是，只通過陽離子交換所得的裡皂石基抗菌材料抗菌劑含量較少，因此為增強抗菌 劑的藥物包覆率及緩釋性能，選擇β-環糊精接枝到裡皂石表面。
[0004] 環糊精，英文名為切clodex化in,是直鏈淀粉在由芽抱桿菌產生的環糊精葡萄糖 基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有6-12個D-化喃葡萄糖單元。其 中，研究得較多并且具有重要實際意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α-、 β-和丫-環糊精。環糊精分子的立體結構是略呈錐狀的圓筒形，具有特殊的性質:外部親水， 內部卻疏水。由于環糊精特殊的分子結構，使它與其它各種客體物質可W形成包合物。形成 環糊精包合物后，客體物質的某些物理化學性能，如溶解度、穩定性W及光學性質等將在一 定程度上得到重大改善。
[0005] 因此利用裡皂石自身結構特點，再在其表面修飾β-環糊精，制得的β-環糊精修飾 的有機裡皂石，再將抗菌藥物氨節青霉素負載其中，將有望制得一種具有較好緩釋效果，毒 副作用較小的抗生素類藥物。目前專利CN103451994A中介紹了用季錠鹽對裡皂石進行改性 的方法，專利CN101177310A直接將環糊精插入蒙脫石層間，并將運種復合材料用于有機染 料水處理劑。專利CN103007901A運用酷胺化反應，將環糊精和粘±^共價鍵的形式結合，并 運用于金屬離子吸附方面。但是現有方法工藝復雜，反應條件苛刻，不易于實現。
【發明內容】
[0006] 為了解決上述技術問題，本發明提供一種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的 制備方法，該方法的反應條件易于控制，制得產品的β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑 具有緩釋和抗菌的雙重功效，且藥物負載量高。
[0007] 為此，本發明的技術方案如下：
[0008] 一種0-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，包括如下步驟：
[0009] 1)改性:將裡皂石用水溶脹，然后將溶脹后的裡皂石與季錠鹽一并加入反應裝置， 在70~8(TC、攬拌條件下反應，待反應結束后，將產物進行抽濾、用水洗涂、烘干，得到有機 裡皂石；
[0010] 2)胺基化:將所述有機裡皂石、硅烷偶聯劑和甲苯加入反應容器，其中，所述有機 裡皂石與硅烷偶聯劑的摩爾比為1:1~3,所述甲苯的體積為硅烷偶聯劑體積的8~10倍;在 100~120°C條件下回流攬拌6~化，得到產物I，將所述產物I用甲苯洗涂，除去殘留的硅烷 偶聯劑，而后收集固體產物，干燥去除溶劑，得到產物B;
[001。 3)簇基化:將產物B、班巧酸酢和溶劑I在20~50°C條件下反應，待反應結束，經過 濾、無水乙醇或者N，N-二甲基甲酯胺洗涂、干燥，得到固體產物C;其中所述產物B與班巧酸 酢的摩爾比為1:1~5;
[0012] 4)β-環糊精修飾:將所述固體產物c、i3-環糊精和溶劑II在50~80°C條件下反應， 待反應結束，經靜置、離屯、、無水乙醇或者N，N-二甲基甲酯胺洗涂、干燥，得到固體產物D;其 中所述固體產物C與β-環糊精的摩爾比為1:1~5;
[0013] 5)負載抗菌劑:將所述固體產物D加入抗生素溶液中，在20~40°C條件下攬拌10~ 1地，過濾、40~50°C水洗涂、干燥，即得所述β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑。
[0014] 進一步，步驟1)所述季錠鹽和裡皂石的摩爾比為1:1~4。
[0015] 進一步，步驟1)所述裡皂石用水溶脹的方法為:將裡皂石溶于去離子水中，配制濃 度為2~5wt %的裡皂石膠狀液，靜置溶脹20~24h，待用。
[0016] 優選，步驟1)所述季錠鹽為十四烷基Ξ甲基漠化錠、十六烷基Ξ甲基漠化錠、對二 甲氨基化晚或十二烷基二甲基芐基漠化錠。
[0017] 優選，步驟2)中的硅烷偶聯劑為:Ν-(β-氨乙基）-丫-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、 丫-氨基丙基二乙氧基硅烷、丫-縮水甘油酸氧丙基二甲氧基硅烷或Ν-環己基-丫-氨丙基甲 基^甲氧基硅烷。
[001引優選，步驟5)中，所述抗生素溶液的濃度為1~3皿ol/mL。
[0019] 優選，步驟5)所述抗生素溶液為氨節青霉素溶液、四環素溶液、甲硝挫溶液、紅霉 素溶液或鏈霉素溶液。
[0020] 進一步，步驟3)中的溶劑I，步驟4)中的溶劑II分別為無水乙醇或者N，N-二甲基甲 酷胺。
[0021] 本發明制備方法新穎獨特，充分利用了裡皂石具有大比表面積，高陽離子交換容 量的特點，將具有外部親水，內腔疏水結構的環糊精接枝到有機裡皂石表面，再負載抗菌性 能較好的抗生素類藥物，從而制得具有緩釋及抗菌雙重功效的納米材料，能有效提高抗生 素類藥物的負載量及裡皂石基復合材料的抗菌性能。
【附圖說明】
[0022] 圖1為實施例1得到的有機裡皂石a和裡皂石b的X畑譜圖；
[0023] 圖2a、2b為裡皂石和實施例1得到的有機裡皂石的沈Μ照片；
[0024] 圖3a、3b為裡皂石和實施例1得到的有機裡皂石的TEM照片；
[0025] 圖4為實施例1中不同步驟得到的物質的紅外光譜圖：a裡皂石，b裡皂石/十四烷基 Ξ甲基漠化錠，C胺基化有機裡皂石，d簇基化有機裡皂石，濁-環糊精接枝有機裡皂石；
[0026] 圖5為對照例1的熱重分析圖；
[0027] 圖6為本發明的制備方法流程圖。
【具體實施方式】
[0028] W下結合附圖和實施例對本發明的技術方案進行描述。
[00巧]實施例1
[0030] -種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，
[0031] (1)裡皂石的預處理:稱取2g裡皂石，并將其溶于98mL去離子水中，制備%的裡 皂石膠狀液，是裡皂石膠狀液在室溫下充分溶脹24h，備用；
[0032] (2)裡皂石/十四烷基Ξ甲基漠化錠的制備:稱取Ig十四烷基Ξ甲基漠化錠加入Ξ 口燒瓶中，然后向反應裝置中加入步驟（1)中制備的裡皂石膠狀液，在80 °C反應化，反應結 束后抽濾，洗涂，烘干，收集固體，得到裡皂石/十四烷基Ξ甲基漠化錠納米復合材料，即為 有機裡皂石；
[0033] 由圖1中a、b對比可W發現純的裡皂石表面比較光滑規整，而經過季錠鹽改性后， 表面呈現出明顯的插層結構，表面有細小的顆粒吸附，使得片層無序排列，運些現象表明有 機裡皂石制備成功；
[0034] 由圖2中a、b對比可W看出，圖2a中裡皂石的TEM照片呈現的比較均一的顏色，圖2b 中有機裡皂石呈現灰黑相間的現象，也說明有機裡皂石制備成功；
[0035] 圖3中有機裡皂石(001)的層間距相對于裡皂石(001)增加了 0.262nm，運是由于裡 皂石層間的Na+與季錠鹽發生了陽離子交換；
[0036] (3)胺基化:將3.3g步驟2)得到的有機裡皂石、7.7血的Ν-(β-氨乙基）-丫-氨丙基 甲基二甲氧基硅烷加入llOmL的甲苯溶液中，在110°C、攬拌條件下回流反應化，冷卻、過濾、 洗涂，80°C下真空干燥20h，得到產物B，即胺基化有機裡皂石；
[0037] (4)簇基化:將3.2g所述胺基化有機裡皂石、3.6g班巧酸酢，加入25mL N，N-二甲基 甲酯胺中，在25°C、攬拌條件下反應12h，反應結束后，過濾、收集固體，洗涂，50°C下真空干 燥24h;制得產物C，即：簇基化有機裡皂石；
[003引（5)β-環糊精修飾:將5.84泌-環糊精溶于25mL的N，N-二甲基甲酯胺中，然后向其 中加入2.91g簇基化有機裡皂石，在60°C下反應化，過濾、收集固體洗涂，50°C下真空干燥 24h;制得固體產物D，即β-環糊精接枝有機裡皂石；
[0039] 圖4為本實施例不同步驟裡皂石的紅外光譜圖：a裡皂石，b裡皂石/十四烷基Ξ甲 基漠化錠，C胺基化有機裡皂石，d簇基化有機裡皂石，濁-環糊精接枝有機裡皂石；由圖4中e 可知在1700cnfi左右出現了 C = 0的振動峰，說明了 β-環糊精接枝有機裡皂石制備成功。
[0040] (6)氨節青霉素負載在β-環糊精接枝有機裡皂石內的pH值選擇:①首先配制不同 pH值(2、4、6、8、10、12)的溶液（用氨氧化鋼或鹽酸），分別稱取6份0.05g的氨節青霉素并將 其溶于lOOmL不同抑值的溶液中，然后稱取六份O.lg的β-環糊精接枝有機裡皂石，分別與不 同抑值下的氨節青霉素溶液混合，置于25°C、150r/min的搖床下振蕩4她，通過紫外分光光 度計測量反應后溶液中氨節青霉素的含量，從而確定反應最佳的pH值=8。②為了得到氨節 青霉素在0-環糊精接枝有機裡皂石中的最大插入量，將溶液的抑調至步驟①確定的最佳抑 下，然后分別稱取20、40、60、80、lOOmg氨節青霉素溶于lOOmL上述抑值下的溶液中，再分別 向六份溶液中加入lOOmg的β-環糊精接枝有機裡皂石。置于25°C、150r/min的搖床下振蕩 4她，通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節青霉素的含量，從而W最大的負載量確定 最佳藥物溶液濃度為Img/mL。
[0041 ] (7)在300mL抑=8的溶液中加入1 g的氨節青霉素，磁力攬拌0.化，充分溶解，將1 g 的β-環糊精接枝有機裡皂石加入上述溶液，25°C下機械攬拌12h，靜置，離屯、，烘干，得到氨 節青霉素/β-環糊精接枝有機裡皂石抗菌劑。通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節 青霉素的含量，從而確定藥物的負載量。
[0042] 由實施例1步驟(7)可得lgi3-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.5?的氨節青霉 素。
[0043] 實施例1制得的最終產物的結構式如下
[0044]
[0045] 對照例1
[0046] 稱取Ig氨節青霉素和0.4g 丫-縮水甘油酸氧丙基Ξ甲氧基硅烷化冊60)在100血水 中混合，用0.00 Imo 1/L的醋酸調節抑至4左右，混合液在40°C下攬拌化，得到溶液A。在另一 個Ξ 口燒瓶中加入1.5g有機裡皂石，加入50mL的甲醇，室溫攬拌15分鐘，逐滴加入到溶液A 中，4(TC下攬拌4h，靜置，離屯、，用熱水洗涂，得到氨節青霉素接枝有機裡皂石。
[0047] 圖5為本對照例制備的產物的熱重分析曲線:a裡皂石，b氨節青霉素接枝有機裡皂 石。由圖5中a、b對比可知，在200°C之前，為裡皂石層間自由水和吸附水的失重，圖帥b曲線 在200-550°C之間主要是季錠鹽、K冊60和氨節青霉素的失重。
[004引利用抑菌環實驗考察本實施例最終制得產品的抗菌性能：
[0049]抑菌環實驗:將實施例1和對照例1最終產物壓片，采用抑菌圈法測定兩種復合物 的抗菌性。無菌條件下，每組制作Ξ個平行固體培養基，將大腸桿菌和金黃色葡萄球菌于固 體培養基中37°C下培養24h后，通過觀察抑菌圈的大小判斷抗菌劑的抗菌能力。得到結果如 下表：
[(Κ)加 ]
[0化1]實施例2
[0052] 一種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，
[0化3] (1)裡皂石的預處理:稱取2g裡皂石，并將其溶于98mL去離子水中，制備%的裡 皂石膠狀液，是裡皂石膠狀液在室溫下充分溶脹24h，備用；
[0054] (2)裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠的制備:稱取Ig十六烷基Ξ甲基漠化錠加入Ξ 口燒瓶中，然后向反應裝置中加入步驟（1)中制備的裡皂石膠狀液，在80 °C反應化，反應結 束后抽濾，洗涂，烘干，收集固體，得到裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠納米復合材料，即為 有機裡皂石；
[00對 （3)胺基化:將3.3g步驟2)得到的有機裡皂石、7.7mL的Ν-(β-氨乙基)-丫-氨丙基 甲基二甲氧基硅烷加入llOmL的甲苯溶液中，在110°C、攬拌條件下回流反應化，冷卻、過濾、 洗涂，80°C下真空干燥20h，得到產物B，即胺基化有機裡皂石；
[0056] (4)簇基化:將3.2g所述胺基化有機裡皂石、3.6g班巧酸酢，加入25mLN，N-二甲基 甲酯胺中，在25°C、攬拌條件下反應12h，反應結束后，過濾、收集固體，洗涂，50°C下真空干 燥24h;制得產物C，即：簇基化有機裡皂石；
[0057] (5)β-環糊精修飾:將5.84泌-環糊精溶于25mL的N，N-二甲基甲酯胺中，然后向其 中加入2.91g簇基化有機裡皂石，在60°C下反應化，過濾、收集固體洗涂，50°C下真空干燥 24h;制得固體產物D，即β-環糊精接枝有機裡皂石；
[005引（6)在300mL抑=8的溶液中加入1 g的氨節青霉素，磁力攬拌0.化，充分溶解，將1 g 的β-環糊精接枝有機裡皂石加入上述溶液，25°C下機械攬拌12h，靜置，離屯、，烘干，得到氨 節青霉素/β-環糊精接枝有機裡皂石抗菌劑。通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節 青霉素的含量，從而確定藥物的負載量。
[0059] 由實施例2步驟(6)可得lgi3-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.41g的氨節青霉 素。
[0060] 實施例3
[0061 ] -種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，
[0062] (1)裡皂石的預處理:稱取3g裡皂石，并將其溶于97mL去離子水中，制備3wt%的裡 皂石膠狀液，是裡皂石膠狀液在室溫下充分溶脹24h，備用；
[0063] (2)裡皂石/十四烷基Ξ甲基漠化錠的制備:稱取Ig十四烷基Ξ甲基漠化錠加入Ξ 口燒瓶中，然后向反應裝置中加入步驟（1)中制備的裡皂石膠狀液，在80 °C反應化，反應結 束后抽濾，洗涂，烘干，收集固體，得到裡皂石/十四烷基Ξ甲基漠化錠納米復合材料，即為 有機裡皂石；
[0064] (3)胺基化:將3.3g步驟2)得到的有機裡皂石、7.7mL的Ν-(β-氨乙基)-丫-氨丙基 甲基二甲氧基硅烷加入llOmL的甲苯溶液中，在11(TC、攬拌條件下回流反應化，冷卻、過 濾、洗涂，80°C下真空干燥20h，得到產物B，即：胺基化有機裡皂石；
[0065] (4)簇基化:將3.2g所述胺基化有機裡皂石、3.6g班巧酸酢，加入25血乙醇中，在25 °C、攬拌條件下反應12h，反應結束后，過濾、收集固體，洗涂，50°C下真空干燥24h;制得產物 C，即：簇基化有機裡皂石；
[0066] (5)β-環糊精修飾:將5.84泌-環糊精溶于25mL的乙醇中，然后向其中加入2.91g簇 基化有機裡皂石，在60°C下反應化，過濾、收集固體洗涂，50°C下真空干燥24h;制得固體產 物D，即β-環糊精接枝有機裡皂石；
[0067] (6)在300mL抑=8的溶液中加入Ig的氨節青霉素，磁力攬拌0.化，充分溶解，將Ig 的β-環糊精接枝有機裡皂石加入上述溶液，25°C下機械攬拌12h，靜置，離屯、，烘干，得到氨 節青霉素/β-環糊精接枝有機裡皂石抗菌劑。通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節 青霉素的含量，從而確定藥物的負載量。
[0068] 由實施例3步驟(6)可得lgi3-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.53g的氨節青霉 素。
[0069] 實施例4
[0070] -種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，包括W下步驟：
[0071] (1)裡皂石的預處理:稱取2g裡皂石，并將其溶于98mL去離子水中，制備%的裡 皂石膠狀液，是裡皂石膠狀液在室溫下充分溶脹24h，備用；
[0072] (2)裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠的制備:稱取Ig十六烷基Ξ甲基漠化錠加入Ξ 口燒瓶中，然后向反應裝置中加入步驟（1)中制備的裡皂石膠狀液，在80 °C反應化，反應結 束后抽濾，洗涂，烘干，收集固體，得到裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠納米復合材料，即為 有機裡皂石；
[0073] (3)胺基化:將3.3g步驟2)得到的有機裡皂石、7.7mL的丫-氨基丙基Ξ乙氧基硅烷 加入llOmL的甲苯溶液中，在110°C、攬拌條件下回流反應化，冷卻、過濾、洗涂，80°C下真空 干燥20h，得到產物B，即：胺基化有機裡皂石；
[0074] (4)簇基化:將3.2g所述胺基化有機裡皂石、3.6g班巧酸酢，加入25血乙醇中，在25 °C、攬拌條件下反應12h，反應結束后，過濾、收集固體，洗涂，50°C下真空干燥24h;制得產物 C，即：簇基化有機裡皂石；
[0075] (5)β-環糊精修飾:將5.84泌-環糊精溶于25mL的N，N-二甲基甲酯胺中，然后向其 中加入2.91g簇基化有機裡皂石，在60°C下反應化，過濾、收集固體洗涂，50°C下真空干燥 24h;制得固體產物D，即β-環糊精接枝有機裡皂石；
[0076] (6)在300mL抑=8的溶液中加入1 g的氨節青霉素，磁力攬拌0.化，充分溶解，將1 g 的β-環糊精接枝有機裡皂石加入上述溶液，25°C下機械攬拌12h，靜置，離屯、，烘干，得到氨 節青霉素/β-環糊精接枝有機裡皂石抗菌劑。通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節 青霉素的含量，從而確定藥物的負載量。
[0077] 由實施例4步驟(6)可得lgi3-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.38g的氨節青霉 素。
[007引實施例5
[0079] -種β-環糊精修飾的有機裡皂石基抗菌劑的制備方法，包括W下步驟：
[0080] (1)裡皂石的預處理:稱取4g裡皂石，并將其溶于96mL去離子水中，制備4wt%的裡 皂石膠狀液，是裡皂石膠狀液在室溫下充分溶脹24h，備用；
[0081] (2)裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠的制備:稱取Ig十六烷基Ξ甲基漠化錠加入Ξ 口燒瓶中，然后向反應裝置中加入步驟（1)中制備的裡皂石膠狀液，在80 °C反應化，反應結 束后抽濾，洗涂，烘干，收集固體，得到裡皂石/十六烷基Ξ甲基漠化錠納米復合材料，即為 有機裡皂石；
[0082] (3)胺基化:將3.3g步驟2)得到的有機裡皂石、7.7mL的丫-氨基丙基Ξ乙氧基硅烷 加入llOmL的甲苯溶液中，在110°C、攬拌條件下回流反應化，冷卻、過濾、洗涂，80°C下真空 干燥20h，得到產物B，即：胺基化有機裡皂石；
[0083] (4)簇基化:將3.2g所述胺基化有機裡皂石、3.6g班巧酸酢，加入25mL N，N-二甲基 甲酯胺中，在25°C、攬拌條件下反應12h，反應結束后，過濾、收集固體，洗涂，50°C下真空干 燥24h;制得產物C，即：簇基化有機裡皂石；
[0084] (5)β-環糊精修飾:將5.84泌-環糊精溶于25mL的乙醇中，然后向其中加入2.91g簇 基化有機裡皂石，在60°C下反應化，過濾、收集固體洗涂，50°C下真空干燥24h;制得固體產 物D，即β-環糊精接枝有機裡皂石；
[0085] (6)在300mL抑=8的溶液中加入Ig的氨節青霉素，磁力攬拌0.化，充分溶解，將Ig 的β-環糊精接枝有機裡皂石加入上述溶液，25°C下機械攬拌12h，靜置，離屯、，烘干，得到氨 節青霉素/β-環糊精接枝有機裡皂石抗菌劑。通過紫外分光光度計測量反應后溶液中氨節 青霉素的含量，從而確定藥物的負載量。
[0086] 由實施例5步驟(6)可得lgi3-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.4?的氨節青霉 素。
[0087] 實施例6
[0088] 與實施例1的區別在于把十四烷基Ξ甲基漠化錠換成對二甲氨基化晚，其他步驟 相同，最終得到氨節青霉素/0-環糊精接枝有機裡皂石。
[0089] 由本實施例得到的產品，1泌-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.2?的氨節青霉 素。
[0090] 實施例7
[0091] 與實施例1的區別在于把氨節青霉素換成四環素，其他步驟相同，最終得到四環 素/β-環糊精接枝有機裡皂石。
[0092] 由本實施例得到的產品，1泌-環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.39g的四環素。
[0093] 實施例8
[0094] 與實施例1的區別在于把β-環糊精換成丫 -環糊精，其他步驟相同，最終得到氨節 青霉素/ 丫 -環糊精接枝有機裡皂石。
[00Μ]由本實施例得到產品，Ig 丫 -環糊精接枝有機裡皂石可負載量0.37g的氨節青霉 素。
【主權項】
1. 一種β-環糊精修飾的有機鋰皂石基抗菌劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 改性:將鋰皂石用水溶脹，然后將溶脹后的鋰皂石與季銨鹽一并加入反應裝置，在70 ~80°C、攪拌條件下反應，待反應結束后，將產物進行抽濾、用水洗滌、烘干，得到有機鋰皂 石； 2) 胺基化:將所述有機鋰皂石、硅烷偶聯劑和甲苯加入反應容器，其中，所述有機鋰皂 石與硅烷偶聯劑的摩爾比為1:1~3,所述甲苯的體積為硅烷偶聯劑體積的8~10倍;在100 ~120°C條件下回流攪拌6~7h，得到產物I，將所述產物I用甲苯洗滌，除去殘留的硅烷偶聯 劑，而后收集固體產物，干燥去除溶劑，得到產物B; 3) 羧基化:將產物B、琥珀酸酐和溶劑I在20~50°C條件下反應，待反應結束，經過濾、無 水乙醇或者N，N-二甲基甲酰胺洗滌、干燥，得到固體產物C;其中所述產物B與琥珀酸酐的摩 爾比為1:1~5; 4) β-環糊精修飾:將所述固體產物C、i3-環糊精和溶劑II在50~80°C條件下反應，待反 應結束，經靜置、離心、無水乙醇或者N，N-二甲基甲酰胺洗滌、干燥，得到固體產物D;其中所 述固體產物C與β-環糊精的摩爾比為1:1~5; 5) 負載抗菌劑:將所述固體產物D加入抗生素溶液中，在20~40°C條件下攪拌10~14h， 過濾、40~50°C水洗滌、干燥，即得所述β-環糊精修飾的有機鋰皂石基抗菌劑。2. 如權利要求1所述制備方法，其特征在于：步驟5)將固體產物D加入不同抗生素溶液 前需先選擇抗生素負載在固體產物D中量最佳時的pH值，然后再在該環境下進行步驟5)。3. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟1)所述季銨鹽和鋰皂石的摩爾比 為1:1~4〇4. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟1)所述鋰皂石用水溶脹的方法為： 將鋰皂石溶于去離子水中，配制濃度為2~5wt%的鋰皂石膠狀液，靜置溶脹20~24h，待用。5. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟1)所述季銨鹽為十四烷基三甲基 溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、對二甲氨基吡啶或十二烷基二甲基芐基溴化銨。6. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟2)中的硅烷偶聯劑為:3-氨基丙基 三乙氧基硅烷、γ-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷或N-環己基-γ-氨丙基甲基二甲氧基 硅烷。7. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述抗生素溶液的濃度為1 ~3ymol/mL〇8. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟5)所述抗生素溶液為氨芐青霉素 溶液、四環素溶液、甲硝唑溶液、紅霉素溶液或鏈霉素溶液。9. 如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于:步驟3)中的溶劑I，步驟4)中的溶劑II 分別為無水乙醇或者N，N-二甲基甲酰胺。
【文檔編號】A61K47/48GK105879046SQ201610242006
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月18日
【發明人】張雯, 付海麗, 張華 , 宋少波, 高燕, 李翔鵬
【申請人】天津工業大學