一種提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公布了一種提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由黃精提取物、白術提取物、桔梗提取物和甘油聚氧乙烯醚羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含15?45g黃精藥材的黃精提取物、10?10g白術藥材的白術提取物、5?15g桔梗藥材的桔梗提取物，黃精、白術、桔梗藥材的用量比例為3：2：1。本發明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復方黃精注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨酯80，甘油聚氧乙烯醚羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
【專利說明】
-種提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地，設及一種提高復方黃精注射液安全性的藥物 組合物。
【背景技術】
[0002] 復方黃精注射液標準收載于衛生部頒藥品標準（中藥成方制劑），原料藥為黃精、 白術、枯梗，屬于中藥注射液。具有活血通經，桂疲止痛的功效。臨床用于治療痛經，經閉，跌 撲損傷，風濕搏痛等。
[0003] 復方黃精注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫患雙方的好 評。但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫藥特色的 中藥注射液的發展。國內專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其 不良反應的發生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的關系。由于中藥注射液成分復雜，在膽存和高溫滅菌過程中易出現溶質析出而影響澄 明度、溶液抑值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 膽存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致雜質含量高，難W達到注射用標準，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有較強的溶血性和過敏性，應用在注射液中增加了發生不良反應的幾率和 風險。另外，中藥注射液在滅菌和膽存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的抑值的下降。目前國內生產的復方黃精注射液 中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問題。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復方 黃精注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是:一種提高復方黃精注射液安全性 的藥物組合物，主要由黃精提取物、白術提取物、枯梗提取物和甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸 醋制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含15-45g黃精藥材的黃精提取物、10-30g白術 藥材的白術提取物、5-15g枯梗藥材的枯梗提取物，黃精、白術、枯梗藥材的用量比例為3:2: 1〇
[0007] 為更好地實現本發明，進一步地，所述甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋的用量為 0·005g~5·Og/lOOmlD
[0008] 為更好地實現本發明，進一步地，所述甘油聚氧乙締離鞋基硬脂酸醋的用量為 0.05g~1.Og/lOOml。
[0009] 為更好地實現本發明，進一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨醋80,甘油聚氧 乙締酸徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80按不同比例聯合作助溶劑，甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸 醋與聚山梨醋80的用量比例為0.005g~5. Og/lOOml:0.0 Olg~2. Og/lOOml。
[0010] 為更好地實現本發明，進一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0011] 上述提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1)復 方黃精注射液原料藥材黃精lOOg、白術lOOg、枯梗lOOg，助溶劑2.0g;所述助溶劑由甘油聚 氧乙締酸徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其中甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋的含量為 0.005g~2. Og，余量為聚山梨醋80; (2)黃精、白術加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾 過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷 藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15 (80°C )，藥液備用;枯梗加水煎煮二次， 每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含 乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇 量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏 48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌， 冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攬勻。（3)用20%氨氧化 鋼溶液調節溶液pH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經微孔濾膜濾過。（5)灌裝，滅菌，即得。
[0012] 本發明通過大量的實驗研究，發現一種甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)是聚山梨醋80理想的替代產品。甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋(Soluto巧S-15? )已收載于歐洲藥典巧P5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻報道的 藥理毒理實驗數據表明其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我們通過大量的實驗研 究發現，達到相同的助溶效果時甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15'κ)的用量 比聚山梨醋80 (吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0013] 文獻報道的藥理毒理實驗數據表明甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（Solutol HS_15'K)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)(見下 表1-3)。在復方黃精注射液中分別使用等量的(0.5g/100ml)甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋 (SolutolHS-15'κ )和聚山梨醋8〇(吐溫80)，安全性實驗對比研究結果表明，使用等量的 (0.5g/100ml)甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（Solutol掃S-15?)組在溶血性、刺激性、過敏 性和降低血壓等毒副反應方面均明顯比使用聚山梨醋80(吐溫80)組低，通過本發明明顯減 少了復方黃精注射液在臨床應用中發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
[0014] 綜上，本發明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復方黃精注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80);甘油聚氧 乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高而且用量更 低，減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
【具體實施方式】 [001引實施例1 黃精 lOOg 白術 10曠
[0016] 枯梗 IQOg Solutol HS-15' 2.0g
[0017]制備方法:黃精、白術加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用；枯梗加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（Solutol掃S-15?)作助溶劑和注射用水配制成 1000ml溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調節溶液抑值至6.5-8.5。將上述溶液經微孔濾膜 濾過。灌裝，滅菌，即得。
[001引實施例2 黃精 lOQg
[0019] ??術 lOOg 軒池 lOOg
[0020] Sol山ol HS-15'κ 1 Og 化溫-彿 1.0
[0021 ]制備方法:黃精、白術加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用；枯梗加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15")與吐溫-80作助溶劑和注射用水 配制成1000ml溶液。攬勻。用20%氨氧化鋼溶液調節溶液抑值至6.5-8.5。將上述溶液經微 孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
[0022]實施例3 黃精 IWg
[0023] 白術 lOOg 巧帖' lOOg
[0024] Solutol HS-15 " 2.0g
[0025] 制備方法:黃精、白術加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用；枯梗加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolllS-15'）作助溶劑和注射用水配制成溶液。 攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調節溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0026] 實施例4:
[0027] 本發明的黃精提取物、白術提取物、枯梗提取物和甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋 (SolutolHS-15?)制成的供注射用藥物組合物可通過W下技術方案實現的：
[00%] (1)復方黃精注射液原料藥材黃精lOOg、白術lOOg、枯梗lOOg，甘油聚氧乙締酸徑 基硬脂酸醋（Solutol HS-15'10)2. Og;
[0029] (2)黃精、白術加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密 度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙 醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃 縮至相對密度約為1.15 (80°C )，藥液備用;枯梗加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾 過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾 液濃縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入 甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶 液。攬勻。
[0030] (3)用20 %氨氧化鋼溶液調節溶液抑值至6.5-8.5。
[0031 ] (4)將上述溶液經微孔濾膜濾過。
[0032] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0033] 本發明中，助溶劑可W是甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋，其用量為0.005g~5. Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.0 lg/lOOml、0.05g/100ml、1. Og/lOOml、5. Og/lOOml 等；助溶劑也可W由甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其用量比例為 ο.005g~5.Og/lOOml:ο.OOlg~2.Og/lOOml。
[0034] 本發明采用甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋作為助溶劑后，其安全
[0035] 性更好、助溶效果更明顯的優于聚山梨醋80,具體數據參見下表：
[0036] 表1 SolutolHS-15"'與聚山梨醋8〇(吐溫80)LD5q毒性實驗數據比較
[0037]
[0042]另外，本發明通過實驗研究發現，在復方黃精注射液中，達到相同的助溶效果時甘 油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)的用量明顯比聚山梨醋8〇(吐溫80)低，更 加提高了藥物的安全性。藥物組合物中甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-lS'ii) 的用量為0. 〇〇5g-5. Og/lOOml，優選用量為0.05g-l. Og/lOOml。藥物組合物中還可使用甘油 聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15'"')與聚山梨醋8〇(吐溫80)按不同比例聯合作助 溶劑W降低聚山梨醋80(吐溫80)用量，甘油聚氧乙締酸徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?) 與聚山梨醋80(吐溫80)的用量比例為0.005g-5. Og/lOOml:0.0 Olg-2. Og/lOOml。
【主權項】
1. 一種提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由黃精提取物、白 術提取物、桔梗提取物和甘油聚氧乙烯醚羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每 100mL溶液含15-45g黃精藥材的黃精提取物、10-30g白術藥材的白術提取物、5-15g桔梗藥 材的桔梗提取物，黃精、白術、桔梗藥材的用量比例為3:2:1。2. 根據權利要求1所述的提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 甘油聚氧乙稀醚羥基硬脂酸酯的用量為〇. 〇〇5g~5.0g/100ml。3. 根據權利要求1所述的提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 甘油聚氧乙稀醚羥基硬脂酸酯的用量為〇. 〇5g~1.0g/100ml。4. 根據權利要求1所述的提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 藥物組合物中還包括聚山梨酯80,甘油聚氧乙烯醚羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例 聯合作助溶劑，甘油聚氧乙烯醚羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5.Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根據權利要求1至5任意一項所述的提高復方黃精注射液安全性的藥物組合物，其特 征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號】A61P29/00GK105878731SQ201610293916
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月5日
【發明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司