硝酸鹽在預防唾液腺放射損傷方面的新用圖
【專利摘要】本發明公開了硝酸鹽在預防唾液腺放射損傷方面的新用途，屬于醫藥衛生領域。本發明通過臨床研究和動物實驗最終確證了口服硝酸鹽可有效預防唾液腺放射損傷，改善頭頸部腫瘤病人因放療引起的口干癥狀。本發明中的硝酸鹽可制備成預防唾液腺放射損傷的藥物，為臨床應對放射性口干提供了一種新的途徑。
【專利說明】
硝酸鹽在預防唾液腺放射損傷方面的新用途
技術領域
[0001] 本發明設及硝酸鹽在預防唾液腺放射損傷方面的新用途，屬于醫藥衛生領域。
【背景技術】
[0002] 唾液腺放射損傷是頭頸部腫瘤放療的常見并發癥。臨床表現為放療實施過程中和 放療后，病人出現嚴重的口干癥狀，影響正常的語言、味覺、進食等正常生理功能，大大降低 了病人的生活質量。如何應對頭頸部腫瘤放療引起的唾液腺損傷，是亟待解決的臨床難題 之一。近年來，隨著放療技術的日益進步，唾液腺放射損傷的程度有所緩解，臨床醫生也在 尋求一些其他的手段來盡量保護唾液腺的功能，如人工唾液的應用、唾液腺移植手術的開 展等，但運些手段未從根本上改變唾液腺受照射后功能下降的現象。我們課題組在動物實 驗中采用基因轉導的方式治療唾液腺放射損傷，取得一定的療效，但其效用比較短暫，且短 期內難W應用到臨床當中。
[0003] 除了分泌唾液，唾液腺的另一重要功能是重吸收約20%由機體代謝產生的硝酸 鹽。頭頸部腫瘤放療對唾液腺的損傷，會影響唾液腺對硝酸鹽的重吸收過程，進而導致血液 內硝酸鹽含量的下降。
[0004] 硝酸鹽廣泛存在于人類的食物中，目前，已有專利W02008/10573U英國）及 CN101622005A(中國）描述了無機亞硝酸鹽和/或硝酸鹽給藥在調節哺乳動物的能量消耗 和葡萄糖體內穩態方面的新用途，并預測了其在W下癥狀防治中的潛在應用價值：重癥監 護患者；經歷手術、營養不良、伴隨厭食癥的癌癥、燒傷、或創傷的患者；新生兒；早產兒；患 有神經性厭食癥的患者；計劃實體器官移植的患者或經歷了實體器官移植的患者；患有睡 眠呼吸暫停綜合征的患者；I型和II型糖尿病、前驅糖尿病、及其他原因引起的糖尿病和膜 島素抵抗。設及的病理情形包括：慢性阻塞性肺疾病、炎性氣道疾病如哮喘、肺動脈高壓、充 血性屯、臟病、間質性肺病、肺栓塞、缺血性屯、臟病、外周動脈疾病。 陽〇化]然而迄今為止，尚沒有關于硝酸鹽應用于預防生物體唾液腺的放射損傷方面的報 道。本發明W經接受放療的鼻咽癌病人和唾液腺放射損傷的小型豬為模型，證明了硝酸鹽 對唾液腺放射損傷的良好的預防效果，即有效改善唾液腺放射損傷引起的口干癥狀，為臨 床預防唾液腺放射損傷提供了 一種新方法。
【發明內容】
[0006] 本發明提供一種硝酸鹽在制備預防唾液腺放射損傷的藥物中的應用。其中，所述 的硝酸鹽選自硝酸鋼、硝酸鐘、硝酸巧及其組合。所述的放射損傷是放療造成的放射損傷。
[0007] 本發明的預防唾液腺放射損傷的藥物的劑型可W為片劑、膠囊、丸劑、注射劑、糖 漿、口服液、顆粒劑或貼劑。
[0008] 本發明的
【發明人】研究發現，硝酸根離子對于唾液腺的功能恢復具有良好的預防效 果，而與硝酸根離子的反離子可W是鋼離子、鐘離子、巧離子等陽離子，只要該陽離子不對 人體造成傷害即可。
[0009] 本發明的含硝酸根離子的藥物可w對放射損傷的唾液腺產生如下效果：
[0010] 1.提高唾液流率，改善放射性口干癥狀
[0011] 2.增加唾液腺局部血流量，提高唾液腺微血管密度
[0012] 3.促使唾液腺組織形態恢復正常
【具體實施方式】
[0013] 實施例一：富硝酸鹽飲食影響鼻咽癌放療患者唾液流率的隨機對照研究
[0014] 1.臨床資料
[0015] 1. 1 一般資料
[0016] 招募20例因罹患鼻咽癌需接受調強放療的病人，隨機分為硝酸鹽干預組10例和 安慰劑對照組10例。每名病人在參與實驗前，均簽訂知情同意書。
[0017] 1.2納入標準 陽01引所有納入病例均經病理診斷為鼻咽癌，臨床分期為II-IV期。
[0019] 1.3排除標準
[0020] 如果放療前MRI和陽T-CT顯示腫瘤侵犯或轉移累及唾液腺，或病人患有其他設 及唾液腺的疾病，如舍格倫綜合癥等，或病人有過大唾液腺的手術史，及曾接受過放療的病 人，貝巧郎余在本實驗外。
[0021] 2.方法
[0022] 2. 1干預措施
[0023] 硝酸鹽干預組：于放療前一周及放療過程中行富硝酸鹽飲食，每天喝兩瓶70ml富 含硝酸鹽-0. 4g的甜菜根汁飲料（購自英國James White公司）；安慰劑對照組：采用不含 硝酸鹽的飲料作為安慰劑（購自英國James White公司）。
[0024] 2. 2觀察指標 陽0巧]2. 2. 1臨床指標：觀察干預措施前、后病人的唾液流率。 陽0%] 2. 2. 2實驗室指標：測量干預措施前、后病人唾液、血液、尿液內的硝酸鹽含量。
[0027] 2. 3統計方法
[0028] 采用SPSS19. 0軟件進行統計學分析，數據W均數+標準差表示，統計方法采用獨 立樣本t檢驗，P < 0. 05認為差異具有統計學意義。
[0029] 3.結果
[0030] 3. 1唾液流率
[0031] 安慰劑對照組病人的唾液流率逐漸下降，而硝酸鹽干預組病人在服用硝酸鹽后， 唾液流率顯著高于安慰劑對照組病人。
[0032]
[0033] *：p < 0. 05
[0034] 3. 2 口 干評分
[0035] 如圖1所示，服用硝酸鹽組病人的口干癥狀明顯好于對照組。
[0036] 3. 3硝酸鹽含量
[0037] 如圖2所示，服用硝酸鹽后，干預組病人血液硝酸鹽濃度顯著高于服用前（P < 0. 05);而對照組病人血液硝酸鹽含量與服用前沒有顯著差別（P > 0. 05)。
[0038] 4.結論
[0039] 富硝酸鹽飲食可有效預防鼻咽癌病人因放療引起的唾液腺損傷，改善口干癥狀， 并提高病人血液中的硝酸鹽含量。
[0040] 實施例二：口服硝酸鹽預防小型豬腮腺放射損傷的實驗研究
[0041] 1.目的
[0042] 探討硝酸鹽對放療引起的腮腺損傷的防治效果。
[0043] 2.材料與方法 W44] 本研究采用10只小型豬（20-25kg體重），隨機分為硝酸鹽干預組和對照組。在接 受電子加速器照射（一側腮腺20Gy單次放療）前1周至放療后3周，硝酸鹽干預組小型豬 在日常飲食中加入硝酸鋼（濃度：lmM/kg體重），對照組僅給予日常飲食。檢測干預前及干 預后10天、40天、70天、100天及120天的唾液流率、腮腺血流下降率。實驗結束后，處死 動物，用肥染色進行腮腺組織學觀察，用抗水通道蛋白-1抗體標記微血管進行免疫組化染 色，觀察腮腺微循環 W例 3.結果
[0046] 照射前硝酸鹽干預組及對照組小型豬的腮腺液流率分別為10. 04 + 3. 09ml/10min 和10. 85 + 3. 47ml/10min。對小型豬單側腮腺進行劑量為20Gy的照射后，對照組小型豬的 唾液流率放療后迅速下降，且在放療后4個月內均呈逐步下降趨勢，至放療后120天，唾液 流率下降了約78. 8% ;而硝酸鹽干預組小型豬，放療后，唾液流率少量下降（放療后前兩個 月內下降率均在20% W內），至放療后120天，基本能恢復到放療前的初始狀態（圖3)。
[0047] 如圖4所示，硝酸鹽可增加受照射腮腺局部的血流量。
[0048] 組織學檢查發現：給予硝酸鹽小型豬腮腺小葉結構清楚，有少量纖維組織和淋己 細胞浸潤，腺泡結構完整；與正常腮腺組織結構近似。對照組小型豬整個腮腺腺體萎縮，甚 至缺血壞死，幾乎完全被淋己、纖維、脂肪組織取代，僅殘存散在的單個腺泡細胞（圖5)。
[0049] 免疫組化結果顯示：對照組小型豬經放療后，腮腺局部血管多數閉塞；而硝酸鹽 干預組小型豬，腮腺局部的微血管擴張，內可見血細胞，且功能性血管明顯多于對照組（圖 6) 〇 陽化0] 4.結論
[0051] 口服硝酸鹽可有效預防唾液腺放射性損傷，其預防的機制是通過改善腮腺局部組 織的微循環，并促進腮腺組織的再生修復來實現的。
【附圖說明】
[0052] 圖1 :富硝酸鹽飲食對鼻咽癌病人放療后口干癥狀的影響。
[0053] 圖2 :富硝酸鹽飲食可增加鼻咽癌放療病人血液內硝酸鹽含量。
[0054] 圖3 :飲食中加載硝酸鋼的小型豬其照射側腮腺液流率先下降，后恢復至照射前 水平；而飲食中未加載硝酸鋼的小型豬其照射側腮腺液流率逐漸降低，顯著低于照射前水 平。 陽化5] 圖4 :飲食中加載硝酸鹽可有效改善受照射腮腺的血流狀況。
[0056] 圖5 :組織學切片發現，飲食中加載硝酸鹽的小型豬腮腺小葉結構清楚，有少量纖 維組織和淋己細胞浸潤，腺泡結構完整；與正常腮腺組織結構近似。未加載硝酸鹽的小型豬 整個腮腺腺體萎縮，甚至缺血壞死，幾乎完全被淋己、纖維、脂肪組織取代，僅殘存散在的單 個腺泡細胞。
[0057] 圖6 :免疫組化結果顯示，水通道蛋白-1抗體標記的血管，在硝酸鹽加載組血管擴 張，其內可見血細胞。對照組血管閉塞成團。
【主權項】
1. 硝酸鹽在制備預防唾液腺放射損傷的藥物中的應用。2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的硝酸鹽選自硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸 鈣及其組合。3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的放射損傷是放療造成的放射損傷。4. 根據權利要求1-2所述的應用，其特征在于，所述的預防唾液腺放射損傷的藥物的 劑型為片劑、膠囊、丸劑、注射劑、糖衆、□服液、顆粒劑或貼劑。
【文檔編號】A61K33/06GK105878271SQ201510027746
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月20日
【發明人】王松靈, 曲興民, 吳志芳, 秦力錚, 夏登勝, 鄭穎, 張春梅
【申請人】王松靈