一種瑞巴派特水懸浮液的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種瑞巴派特水懸浮液的制備方法，包括如下步驟：(1)、將所有輔料溶于注射用水中，得到輔料水溶液；(2)、將瑞巴派特添加到步驟(1)所得的輔料水溶液中，進行粉碎和分散，得到瑞巴派特水懸浮液初液；(3)、將步驟(2)所得的瑞巴派特水懸浮液初液再進行高壓均質，最后得到含有瑞巴派特的水懸浮液；(4)、將步驟(3)所得的瑞巴派特水懸浮液進行滅菌，再無菌分裝到供臨床使用的容器中。與現有技術相比，本發明的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，制得的瑞巴派特水懸浮液，瑞巴派特平均粒徑＜1μm，高溫滅菌后粒徑變化不大，長期儲存粒徑不會增大。
【專利說明】
-種瑞己派特水懸浮液的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及滴眼液領域，確切地說是一種瑞己派特水懸浮液的制備方法。
【背景技術】
[000引瑞己派特化ebamipide);是一種哇諾麗化合物，是無莫且具有苦味的白色晶體粉 末，極微溶于甲醇和己醇，幾乎不溶于水，CAS登記號；90098-04-7。瑞己派特能夠提高胃動 力，對胃潰瘍、急性胃炎或慢性胃炎急性惡化造成的胃粘膜損傷具有顯著效果。也具有增加 眼內杯狀細胞密度的作用、增加眼睛內黏液的作用和增加淚腺流體的作用。
[0003] 干眼癥為一種常見慢性眼疾，由于缺少自然眼淚和眼黏膜液，可導致角膜和結膜 上皮損傷。如果不進行治療，干眼癥則有引起角膜潰瘍或喪失視力的風險。
[0004] 瑞己派特為一種黏膜保護劑，1999年作為口服抗胃潰瘍藥首次在日本上市，隨后 又獲準用于治療胃炎引起的胃黏膜損傷。它可促進環氧合酶-2(C0X2)的產生而誘導前列 腺素的生成，也為活性氧自由基清除劑。
[0005] 瑞己派特佩36曰1111口1(16)(2-(4-氯苯甲醜氨基）-3-[2(1巧-哇晰-4-基]丙酸）具 有增加眼角膜和結膜中杯狀細胞密度的作用，其增加粘蛋白的產量，粘蛋白是一種粘液成 分并且是粘液和淚液分泌物，并因此能夠保護角膜和結膜或使其穩定。在日本進行的臨床 試驗陽性結果表明，該產品能改善干眼癥所致角膜-結膜損傷和自覺癥狀（包括眼部疼痛、 眼中有沙子感覺和視力模糊）。瑞己派特可能比現在人工淚液的治療效果更好。干眼癥和 其他一些眼部疾患隨著年齡的增長而逐漸出現，每年全球大約有2200萬患者因此而尋求 專業人員的幫助。
[0006] 瑞己派特極微溶于甲醇和己醇，幾乎不溶于水，可溶解于堿性水溶液。但高抑值 的滴眼劑并不適用于患角膜結膜化eratocon化nctiva)損傷如干眼癥的患者。此外，即使 在含瑞己派特的堿性溶液情況下，瑞己派特晶體偶爾也會發生沉積，因此認為開發瑞己派 特含水眼用產品是困難的。
[0007] 瑞己派特在對眼睛和粘膜組織刺激性小和機能障礙缺點少的生理中性PH值范圍 內不具有足夠和長期穩定的可溶性，并因此不可能制備水溶液形式的瑞己派特制劑，因為 瑞己派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性劑例如離子型表面活性劑和非離 子型表面活性劑或增溶劑例如環糊精衍生物來制備瑞己派特水溶液。但是在給藥該制劑 時，送類表面活性劑和送類增溶劑可能具有溶解于該溶液中的粘膜內生物成分并且可能妨 礙瑞己派特的活性，送是一種使粘膜穩定化并保護粘膜的作用。
[000引 目前，通常都是將瑞己派特超細粉碎后加入混懸劑、助懸劑等高分子聚合物的溶 液中制備得到瑞己派特水懸浮液。但送樣制備的瑞己派特水懸浮液平均粒徑都> 10 μ m，經 高溫滅菌后平均粒徑變得更大且分層；另外保存過程中，瑞己派特細粒會聚集成顆粒或晶 粒增大，沉淀的懸浮顆粒不容易再分散為細粒，滴入眼睛中會有沙粒感，有刺激，患者感覺 不舒適。
【發明內容】
[0009] 針對上述缺陷，本發明解決的技術問題在于提供一種瑞己派特水懸浮液的制備方 法，制得的瑞己派特水懸浮液，瑞己派特平均粒徑< 1 μ m，高溫滅菌后粒徑變化不大，長期 儲存粒徑不會增大。
[0010] 為了解決W上的技術問題，本發明的瑞己派特水懸浮液的制備方法，包括如下步 驟：
[0011] (1)、將所有輔料溶于注射用水中，得到輔料水溶液；
[001引 似、將瑞己派特添加到步驟（1)所得的輔料水溶液中，進行粉碎和分散，得到瑞 己派特水懸浮液初液；
[0013] (3)、將步驟（2)所得的瑞己派特水懸浮液初液再進行高壓均質，最后得到含有瑞 己派特的水懸浮液；
[0014] (4)、將步驟（3)所得的瑞己派特水懸浮液進行滅菌，再無菌分裝到供臨床使用的 容器中。
[0015] 優選地，在步驟（1)中，所用的輔料包括助懸劑、滲透壓調節劑、反絮凝劑和抑調 節劑。
[0016] 優選地，在步驟（2)中，所述瑞己派特水懸浮液是按如下比例配成：在100ml水懸 浮液中，瑞己派特2. Og，助懸劑0. 1~1. Og，滲透壓調節劑0. 1-1. Og，反絮凝劑0. 01~0. 5， pH調節劑0. 01-0. 5g，其余為注射用水。
[0017] 優選地，所述助懸劑是聚己帰化咯焼麗、聚己帰醇、駿甲基纖維素鋼、卡波姆、泊洛 沙姆或泰洛沙姆。
[0018] 優選地，所述聚己帰化咯焼麗型號是K30或K90。
[0019] 優選地，所述滲透壓調節劑是氯化鋼或氯化鐘。
[0020] 優選地，所述瑞己派特水懸浮液的滲透壓控制在260-320m0sm/kg。
[0021] 優選地，所述反絮凝劑是糖酢醋、構稼酸、構稼酸鋼、酒石酸鹽、磯酸鹽或甘氨酸 鹽。
[0022] 優選地，所述抑調節劑是氨氧化鋼、鹽酸、測酸、磯酸或硫酸中的一種或多種。
[0023] 優選地，所述瑞己派特水懸浮液的抑控制在5. 0-7. 0。
[0024] 優選地，在步驟（2)中，所述瑞己派特水懸浮液初液制備所用的儀器是高速分散 機、高速剪切機或高速勻乳機。
[0025] 優選地，本發明中瑞己派特水懸浮液初液制備所用的儀器轉數參數是 10000-20000rmp，運轉時間是3-15分鐘。
[0026] 優選地，在步驟（3)中，所述瑞己派特水懸浮液中，瑞己派特能夠W穩定地分散的 狀態保留，其中瑞己派特被分散為細粒，其平均粒徑< 1 μ m。
[0027] 優選地，在步驟（3)中，所述瑞己派特水懸浮液的滅菌方式是濕熱滅菌、干熱滅菌 或福照滅菌。
[0028] 優選地，在本發明中，瑞己派特水懸浮液的滅菌溫度是110-13(TC，滅菌時間是 5-30分鐘。
[0029] 在步驟（2)中，所述瑞己派特水懸浮液初液制備所用的儀器是高速分散機、高 速剪切機或高速勻乳機。本發明中瑞己派特水懸浮液初液制備所用的儀器轉數參數是 10000-20000rmp，運轉時間是3-15分鐘。
[0030] 本發明中高壓均質機低壓設置參數是5-15MPa。
[0031] 本發明中高壓均質機低壓運行次數是1-5次。
[0032] 本發明中高壓均質機高壓設置參數是50-60MPa。
[0033] 本發明中高壓均質機高壓運行次數是8-18次。
[0034] 本發明所用高壓均質機分二級壓力，即低壓和高壓。低壓能使瑞己派特水懸浮液 粒徑變得均勻，一般低壓設置< 20MPa，低壓達到5MPa就能發揮作用，但需要運行的次數 多。高壓產生強烈的剪切、撞擊和空穴作用瑞己派特水懸浮液超微細化，高壓參數范圍一般 為30-150MPa,高壓達到50MPa運行次數合適就能使瑞己派特平均粒徑< 1 μ m。
[0035] 本發明的瑞己派特水懸浮液的制備方法，具有W下幾個關鍵技術細節需要注意：
[003引 1、聚己帰化咯焼麗的使化不僅使瑞己派特的平均粒徑< 1 μ m，而且使水懸浮液 更加均一穩定，經高溫滅菌粒徑也不會變大；
[0037] 2、高速剪切機對瑞己派特的初步粉碎W及對混合液的初步混合，都為制備平均粒 徑< 1 μ m的均一穩定的水懸浮液打下堅實的基礎；
[0038] 3、高壓均質機對混合液的深層粉碎和分散非常重要，特別是高壓均質壓力設定對 粉碎和分散效果起決定性作用，能確保制備的每一批水懸浮液平均粒徑都< 1 μ m，工藝十 分穩定，重現性非常高。
[0039] 與現有技術相比，本發明的瑞己派特水懸浮液的制備方法，制得的瑞己派特水懸 浮液，瑞己派特平均粒徑< 1 μ m，高溫滅菌后粒徑變化不大，長期儲存粒徑不會增大。
【具體實施方式】
[0040] 為了本領域的技術人員能夠更好地理解本發明所提供的技術方案，下面結合具體 實施例進行闡述。
[0041] 本案將可由W下的實施例說明而得到充分了解，使得熟習本技藝之人±可^據W 完成之，然本案之實施例并非可由下列而被限制其實施型態。
[0042] 實施例1
[0043]
[0044] 本實施例提俱i的瑞己派特水懸浮^的制備方法，包括如下:
[0045] (1)按處方要求，用電子天平稱量好所有輔料，通過配液罐，將所有輔料溶于純化 水中，得到輔料水溶液；
[0046] 似將高速剪切機剪切頭插入輔料水溶液中，開啟剪切機，轉數調至 12000-16000rmp，邊剪切邊加入瑞己派特，瑞己派特加完后再剪切5-10分鐘，得到瑞己派 特水懸浮液初液；
[0047] (3)瑞己派特水懸浮液初液定容和調節抑后，加入高壓均質機，低壓8-12MPa均質 2-3次，高壓50-55MPa均質10-15次，得到瑞己派特水懸浮液；
[004引 （4)將瑞己派特水懸浮液進行12rC濕熱滅菌20-30分鐘，再無菌分裝到5-15血 僅供一次使用的塑料容器中。
[004引 實施例2
[0050]
[00引]本實施例提供的瑞己派特水懸浮液的制備方法，包括如下步驟:
[0052] (1)按處方要求，用電子天平稱量好所有輔料，通過配液罐，將所有輔料溶于純化 水中，得到輔料水溶液；
[0053] 似將高速剪切機剪切頭插入輔料水溶液中，開啟剪切機，轉數調至 12000-16000rmp，邊剪切邊加入瑞己派特，瑞己派特加完后再剪切5-10分鐘，得到瑞己派 特水懸浮液初液；
[0054] (3)瑞己派特水懸浮液初液定容和調節抑后，加入高壓均質機，低壓8-12MPa均質 2-3次，高壓56-60MPa均質10-15次，得到瑞己派特水懸浮液；
[00巧](4)將瑞己派特水懸浮液進行12rC濕熱滅菌20-30分鐘，再無菌分裝到5-15血 僅供一次使用的塑料容器中。
[005引 實施例3
[0057]
[0058]
[0059] 參照實施例1方法制備。
[0060] 對比例1
[0061] 參照實施例1處方
[0062] (1)按處方要求，用電子天平稱量好所有輔料，通過配液罐，將所有輔料溶于純化 水中，得到輔料水溶液。
[0063] 似將高速剪切機剪切頭插入輔料水溶液中，開啟剪切機，轉數調至 12000-16000rmp，邊剪切邊加入瑞己派特，瑞己派特加完后再剪切5-10分鐘，得到瑞己派 特水懸浮液。
[0064] (3)將瑞己派特水懸浮液進行12rC濕熱滅菌20-30分鐘，再無菌分裝到5-15血 僅供一次使用的塑料容器中。
[0065] 對比例2
[0066]
[0067]
[0068] 參照實施例1方法制備。
[0069] 將實施例1、2、3和對比例1、2進行比較：
[0070] 高溫滅菌前后平均粒徑對比試驗
[0071]
陽〇7引結論；實施例1-3樣品經12rC濕熱滅菌后平均粒徑未見顯著變化，對比例1-2樣 品經12rC濕熱滅菌后平均粒徑有顯著變化。
[0073] 長期穩定性試驗
[0074]
[00 巧]
[0076] 按中國藥典2010年版附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則，將實施 例1-3 W及對比例1-2成品，置于25°C /60% RH的恒溫恒濕箱中，進行穩定性考察36個月， 于第0、6、9、12、18、24、36個月取樣，進行全檢。結果；實施例1-3成品在251：/60%冊條 件下放置36個月，外觀、含量、粒徑等均未見顯著變化；而對比例1-2成品外觀、粒徑有顯著 變化。
[0077] 對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。 對送些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可W在不脫離本發明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現。因此，本發明 將不會被限制于本文所示的送些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的范圍。
【主權項】
1. 一種瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 、將所有輔料溶于注射用水中，得到輔料水溶液； (2) 、將瑞巴派特添加到步驟（1)所得的輔料水溶液中，進行粉碎和分散，得到瑞巴派 特水懸浮液初液； (3) 、將步驟（2)所得的瑞巴派特水懸浮液初液再進行高壓均質，最后得到含有瑞巴派 特的水懸浮液； (4) 、將步驟（3)所得的瑞巴派特水懸浮液進行滅菌，再無菌分裝到供臨床使用的容器 中。2. 根據權利要求1所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中， 所用的輔料包括助懸劑、滲透壓調節劑、反絮凝劑和PH調節劑。3. 根據權利要求2所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中， 所述瑞巴派特水懸浮液是按如下比例配成：在100mL水懸浮液中，瑞巴派特2. Og,助懸劑 0. 1~I. 0g，滲透壓調節劑0. 1-1. 0g，反絮凝劑0. 01~0. 5, pH調節劑0. 01-0. 5g，其余為 注射用水。4. 根據權利要求2所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述助懸劑是 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、泊洛沙姆或泰洛沙姆。5. 根據權利要求4所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述聚乙烯吡 咯烷酮型號是K30或K90。6. 根據權利要求2所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述滲透壓調 節劑是氯化鈉或氯化鉀，也可以是兩種合用。7. 根據權利要求6所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述瑞巴派特 水懸浮液的滲透壓控制在260-320m0sm/kg。8. 根據權利要求2所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述反絮凝劑 是糖酐酯、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸鹽、磷酸鹽或甘氨酸鹽。9. 根據權利要求2所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述pH調節劑 是氫氧化鈉、鹽酸、硼酸、磷酸或硫酸中的一種或多種。10. 根據權利要求9所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，所述瑞巴派特 水懸浮液的pH控制在5. 0-7. 0。11. 根據權利要求1所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中， 所述瑞巴派特水懸浮液初液制備所用的儀器是高速分散機、高速剪切機或高速勻乳機。12. 根據權利要求1所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中， 所述瑞巴派特水懸浮液中，瑞巴派特能夠以穩定地分散的狀態保留，其中瑞巴派特被分散 為細粒，其平均粒度< Iym。13. 根據權利要求1所述的瑞巴派特水懸浮液的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中， 所述瑞巴派特水懸浮液的滅菌方式是濕熱滅菌、干熱滅菌或輻照滅菌。
【文檔編號】A61K31/4704GK105878245SQ201510013954
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月7日
【發明人】曲偉, 王振恒, 田元, 黃偉靜, 馮汝鵬
【申請人】珠海億勝生物制藥有限公司