一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由梔子苷的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調節劑調節藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發明能夠使該注射液pH值更加穩定，梔子苷降解物質較現有技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，提高梔子苷注射液的澄明度，特別是解決了梔子苷注射液采用現有技術產品在貯存時間較長的情況下出現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】
-種提高扼子昔藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地，設及一種提高檐子巧藥物注射制劑穩定性的 注射用藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 檐子巧是從茜草科植物檐子的干燥成熟果實中運用高科技生產工藝提取精制而 成的產品。檐子巧為環締酸祗巧類化合物，異名京尼平巧，都梅子素葡萄糖巧去徑檐子巧。 檐子巧有多種用途，不同條件的發酵，可W制成天然食用著色劑檐子藍和檐子紅，也是用于 治療屯、腦血管、肝膽等疾病及糖尿病的原料藥物。由于檐子巧在水溶液中溶解性極差，因此 將其制成檐子巧鹽酸鹽或檐子巧憐酸鹽W增加其水溶性。目前市售的檐子巧注射液主要有 檐子巧鹽酸鹽、檐子巧憐酸鹽的小容量注射液，W及在檐子巧鹽酸鹽、檐子巧憐酸鹽溶液中 加入葡萄糖或氯化鋼作為滲透壓調節劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必 需將藥液的pH值調節到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調節劑均 為氨氧化鋼溶液或使用鹽酸溶液、憐酸溶液，但采用上述抑值調節劑制備的檐子巧注射液 在長期膽存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產品的可 見異物檢查項不合格。現有技術是在溶液中加入聚山梨醋80作為助溶劑，W解決產品出現 小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨醋80由于具有溶血和降壓的作用，且在 膽存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致含有聚山梨醋80的注射液臨床應用風險較高，給臨 床用藥和推廣帶來不便。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題是提供一種提高檐子巧藥物注射制劑穩定性的注射 用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用構祿酸、構祿酸鋼作為pH調節劑，并通過創造性勞 動發現采用構祿酸、構祿酸鋼作為pH調節劑時，藥液抑值更加穩定，檐子巧降解物質較現有 技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 檐子巧注射液在長期膽存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
[0004] 本發明解決上述問題所采用的技術方案是:一種提高檐子巧藥物注射制劑穩定性 的注射用藥物組合物，主要由檐子巧的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調節劑，并加入構祿酸 和/或構祿酸鋼作為抑調節劑調節藥液抑值制成的注射用藥物組合物，所述構祿酸和/或構 祿酸鋼的用量為0.1 mg~200.0 mg/lOOml。所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鋼、木糖醇、甘 露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調節劑的用量是現有技術，氯化鋼用量為〇.9g/ 100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml~lOg/lOOml。
[0005] 所述檐子巧的鹽包括檐子巧鹽酸鹽、檐子巧憐酸鹽。
[0006] 所述檐子巧的鹽的濃度W檐子巧計算為1 Omg~1 Og/100ml。
[0007] 所述藥液抑值為3.0~6.0。
[000引所述檐子巧藥物注射制劑劑型為注射液。
[0009] 上述提高檐子巧藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：
[0010] (1)稱取檐子巧的鹽W檐子巧計算量O.lg~lOOg、構祿酸和/或構祿酸鋼2mg~ 4.0g;
[0011] (2)構祿酸、構祿酸鋼分別配制成lOg/lOOml~20g/100ml的溶液，備用；
[0012] (3)檐子巧的鹽、氯化鋼加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后， 加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攬拌15分鐘，過濾脫碳；
[0013] (4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的構祿酸和/或構祿酸鋼溶液調節pH值為3.0 ~7.0，加入40°(：^下(30°(：~40°(：)的注射用水至10001111;
[0014] (5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[001引所述步驟（1)中構祿酸用量化mg~2. Og、構祿酸鋼用量化mg~2. Og。
[0016] 所述步驟(1)中還包括滲透壓調節劑9. Og。
[0017] 所述滲透壓調節劑為氯化鋼。
[001引上述方案中，加入構祿酸和/或構祿酸鋼是指加入的可W是構祿酸、構祿酸鋼中的 任一種，或者是構祿酸、構祿酸鋼W任意比例配比；在步驟(2)中，加入的構祿酸、構祿酸鋼 中的一種，則制成一種溶液，如包括構祿酸、構祿酸鋼兩種，則分別配制成溶液備用;檐子巧 的鹽、滲透壓調節劑的用量可采用現有技術的用量，根據現有技術的用量調整。
[0019] 綜上所述，本發明的有益效果是:本發明通過實驗研究發現，在檐子巧藥物注射制 劑中，采用構祿酸、構祿酸鋼作為抑調節劑時，藥液抑值更加穩定，檐子巧降解物質較現有 技術大大降低，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 檐子巧注射液采用現有技術產品在膽存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題， 可W保證檐子巧注射液在膽存過程中能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質 量標準的規定，便于臨床用藥和推廣。
[0020] 本發明通過創造性勞動，對檐子巧注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原 因進行分析和研究，確定沉淀物質主要是原料游離堿析晶和少量降解產物，出現上述原因 可能與溶液的抑值W及抑調節劑所用酸、堿的種類有關。因此使用構祿酸鋼作為抑調節劑， 并使用構祿酸作為抑值反調節劑，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下， W解決本品在長期膽存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
[0022] 實施例1
[0023] -種提高檐子巧藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：（1)稱取原料藥W檐子巧計算量0.1 g~lOOg、氯化鋼9.0g、構祿酸Img~2.0g、構祿酸 鋼Img~2.Og; (2)構祿酸、構祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入40°C W下 的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攬拌15分鐘，過濾脫 碳。（4)濾液用構祿酸或構祿酸鋼溶液調節pH值為3.0~7.0,加入40°CW下的注射用水至 1000ml;(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0024] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下： 鹽酸振子昔 0 8g 氯化銷 9.0宮
[0025] 掏機酸 l.Og 構緣酸鋼 2 Og
[00%]構祿酸、構祿酸鋼分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。鹽酸檐子巧、氯化鋼加入 40°CW下的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為 0.02g/100ml)，攬拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用構祿酸或構祿酸鋼溶液調節pH值為3.8~ 4.2,加入40°CW下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0027] 實施例2
[0028] 或者，上述提高檐子巧藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物按下述步驟制 備：
[0029] (1)稱取原料藥W檐子巧計算量0 . Ig~lOOg、構祿酸Img~2 .Og、構祿酸鋼Img~ 2. Og;(2)構祿酸、構祿酸鋼分別配制成10 %~20 %的溶液，備用。（3)加入40°C W下的注射 用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攬拌15分鐘，過濾脫碳。（4) 濾液用構祿酸或構祿酸鋼溶液調節pH值為3.0~7.0，加入40°C W下的注射用水至1000ml; (5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0030] 本實施例具體各組分的成分及其含量如下：
[0031] 鹽酸檐子巧20g
[0032] 構祿酸 l.Og
[0033] 構祿酸鋼 2.0g
[0034] 構祿酸、構祿酸鋼分別配制成10%~20%的溶液，備用。鹽酸檐子巧加入40°C W下 的注射用水500ml中，攬拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量為0.02g/ 100ml)，攬拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用構祿酸或構祿酸鋼溶液調節抑值為3.8~4.2,加入 40°CW下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0035] 實施例3
[0036] 檐子巧氯化鋼注射液穩定性比較試驗
[0037] 利用本發明所制得檐子巧氯化鋼注射液的可見異物檢測符合藥品質量標準的規 定，且溶液穩定性很好，在避免使用其他增加臨床應用風險的助溶劑的情況下，解決了檐子 巧氯化鋼注射液在膽存過程中易出現小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發明所制得的 檐子巧氯化鋼注射液按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩定性試驗指導原則 的相關要求，分別考察了在25°C放置24個月、40°C放置6個月、60°C放置10天、0~5°C低溫放 置20天藥物穩定性，結果在上述試驗條件下產品質量穩定，各項檢測指標均符合本品質量 標準的規定。
[0038] 藥理實驗結果表明：利用本發明所制得的穩定的檐子巧氯化鋼注射液無溶血性、 無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。
[0039] 表1 25°C穩定性考察結果
[0040]
[0043]表3 40°C穩定性考察結果
[0044]
[004引根據上述結果可知，本發明的檐子巧藥物注射制劑能夠提高檐子巧注射液的澄明 度，特別是在檐子巧注射膽存時間較長的情況下，能夠穩定的保持注射液的可見異物檢測 符合藥品質量標準的規定，解決了檐子巧藥物采用現技術產品在膽存時間較長的情況下出 現小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可W保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規 定，便于臨床用藥和推廣。
[0049]如上所述，便可較好的實現本發明。
【主權項】
1. 一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物，其特征在于，主要由梔 子苷的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為PH調節劑調節藥液pH值制成的注 射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為〇. Img~200.0mg/100ml。2. 根據權利要求1所述的一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，還包括滲透壓調節劑，所述滲透壓調節劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、 果糖中的任意一種或幾種。3. 根據權利要求1所述的一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述梔子苷的鹽的濃度以梔子苷計算為IOmg~10g/l 00ml。4. 根據權利要求1所述的一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述藥液pH值為3.0~6.0。5. 根據權利要求1所述的一種提高梔子苷藥物注射制劑穩定性的注射用藥物組合物， 其特征在于，所述梔子苷藥物注射制劑劑型為注射液。
【文檔編號】A61K31/7048GK105878180SQ201610293564
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月5日
【發明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司