血管擴張劑制劑及使用方法
【專利摘要】本發明提供了一種可局部施用的血管擴張劑制劑，其包含精氨酸和/或一種或多種其衍生物、黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物及薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。所述制劑可還包含迷迭香油、滲透增強劑、蛻皮類固醇和/或一種或多種增強該制劑的血管擴張活性的其它藥劑。所述血管擴張劑制劑可適于通過向受試者局部施用來治療或預防與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況。
【專利說明】
血管擴張劑制劑及使用方法
技術領域
[0001] 本發明涉及局部血管擴張劑制劑及治療和/或使用的方法。所述制劑可用于廣泛 的美容和/或治療應用如增強肌肉線條(definition)和幫助糖尿病的治療處理。
【背景技術】
[0002] 改善到達皮膚的血流的途徑有很多并包括全身和局部方法。通過局部血流的改 善，受試者可體會到許多有益效果，因為局部血流的損害導致多種負面結果，其中有手腳冰 冷、脫發、腿部潰瘍、某些形式的性無能以及多種其它病痛。
[0003] 精氨酸是天然存在的氨基酸，其參與對受試者的正常生理機能必不可少的許多重 要生化反應。此氨基酸存在于人類日常飲食中消耗的大多數蛋白質中，并可被代謝以支持 葡萄糖合成或被分解代謝以產生能量。
[0004] 雖然許多目前可得的局部血管擴張劑制劑在一定程度上增加或增強血流，但仍然 存在對找出提供更持久的血管擴張效應而沒有不希望的副作用的新制劑的持續興趣。
[0005] 相應地，存在對開發新的局部血管擴張劑制劑的持續興趣。
【發明內容】
[0006] 本發明涉及增加或增強受試者中的血流的制劑和方法。
[0007] 在廣泛的形式上，本發明涉及血管擴張劑制劑，用于增加、增強和/或刺激血流以 幫助疾病和/或狀況如糖尿病的治療處理及美容應用如在健美運動員、形體模特、模特和/ 或有審美意識的個人中增強肌肉和靜脈線條。
[0008] 在第一個方面，本發明提供了可局部施用的血管擴張劑制劑，其包含：
[0009] (i)精氨酸和/或一種或多種其衍生物；
[0010] (ii)黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物;和
[0011] (iii)薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。
[0012] 在一個實施方案中，精氨酸和/或一種或多種其衍生物選自：2-氨基-5-胍基戊酸、 胍基丁胺、精氨酸鹽酸鹽、Ark 1、脫羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精 氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-單甲基-L-精氨酸、精氨酸a酮戊二酸鹽、精氨酸-乙酯、正纈氨 酸、精氨酸鹽、精氨酸酯、阿及寧（Argivene)、Detoxargin、Levargin、Minophagen Argamine、聚精氨酸、Arginina、（ S)-2-氨基-5-胍基戊酸、2-氨基-5-胍基繳草酸、 八以:111；[1111111[1順-拉丁語名]、4以;[11；[1^[1順-西班牙語名]、]^-(1-氨基-5-胍基戊酸、1-Arginin、聚（L-精氨酸）、L-鳥氨酸、N5-(氨基亞氨基甲基)-，（L+)_精氨酸、1-氨基-4-胍基 戊酸、H-Arg-〇H、L-a-氨基-d-胍基戊酸、L-精氨酸，均聚物、（S)-2-氨基_5_[(氨基亞氨基甲 基)氨基]戊酸、L-精氨酸鹽酸鹽、L-正繳氨酸、5_((氨基亞氨基甲基)氨基)-，（S)_2_氨基- 5-胍基戊酸、（2S)-2-氨基_5_(二氨基亞甲基氨基)戊酸、（S)-2-氨基_5_((氨基亞氨基甲 基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基_5_((氨基亞氨基甲基)氨基，L-正纈氨酸、5-[(氨基亞氨基甲 基）氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、Argininum戊酸、2-氨基-5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]-， Tocri s-0663、L-精氨酸(JP16)、Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸鹽、精氨酸鹽酸 鹽(USAN)、L-a_氨基-d-胍基戊酸鹽、N5_(氨基亞氨基甲基)-L-鳥氨酸、L-a-氨基-S-胍基戊 酸鹽、（2S)_2_氨基_5_狐基戊酸、5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-L-正繳氨酸、（2S)_2_氨基-5_(甲脒酰胺基（〇31^3111；[1111(131111(10))戊酸、1-精氨酸-1-谷氨酸2-氨基-戊二酸 (pentanedoic acid)、（S)-2_氨基-5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]-戊酸鹽、（S)-2_氨基-5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]_戊酸、（2S)-2_氮烷基-5-[雙（氮烷基）亞甲基氨基]戊酸、a-酮 基_ Y _胍基戊酸、鳥氨酸、瓜氨酸、胍基乙酸和鳥氨酸。
[0013]優選地，血管擴張劑制劑包含鹽酸精氨酸。
[0014]在一個實施方案中，血管擴張劑制劑包含約0.1%至75%的精氨酸和/或一種或多 種其衍生物。優選地，血管擴張劑制劑包含約2.5%的精氨酸和/或一種或多種其衍生物。更 優選地，血管擴張劑制劑包含約2.5 %的鹽酸精氨酸。
[0015] 合適地，所述制劑以約0.01至25%的濃度包含黑胡椒提取物和/或一種或多種其 組分或衍生物。優選地，所述制劑以約0.25%的濃度包含黑胡椒提取物和/或一種或多種其 組分或衍生物。
[0016] 在一個實施方案中，黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物為黑胡椒油。
[0017] 合適地，所述制劑以約0.01至25%的濃度包含薄荷提取物和/或一種或多種其組 分或衍生物。優選地，所述制劑以約0.25%的濃度包含薄荷提取物和/或一種或多種其組分 或衍生物。
[0018] 在一個實施方案中，薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物為薄荷油。
[0019] 在一個實施方案中，局部制劑還包含迷迭香油和/或一種或多種其組分或衍生物。 優選地，所述制劑以約0.01至50%的濃度或優選以約5-10%的濃度包含迷迭香油和/或一 種或多種其組分或衍生物。
[0020] 在一個實施方案中，血管擴張劑制劑還包含一種或多種滲透增強劑。
[0021] 在一個實施方案中，滲透增強劑為蘆薈提取物或一種或多種其組分或衍生物和/ 或脂肪酸滲透增強劑。優選地，脂肪酸滲透增強劑為硬脂酸。
[0022]在一個實施方案中，所述制劑以約1至75%的濃度包含硬脂酸。優選地，所述制劑 以約5%的濃度包含硬脂酸。
[0023]合適地，所述制劑以約0.01至20%的濃度包含蘆薈提取物或一種或多種其組分或 衍生物。優選地，所述制劑包含庫拉索蘆薈(Aloe Barbadensis)葉汁或一種或多種其組分 或衍生物。合適地，庫拉索蘆薈葉汁以約2 %的濃度存在于制劑中。
[0024] 在一個實施方案中，庫拉索蘆薈葉汁或一種或多種其組分或衍生物為薄荷油。
[0025] 在一個實施方案中，所述制劑可還包含至少一種砲稀。優選地，所述砲稀來自黑胡 椒(Piper nigrum)提取物或一種或多種其組分或衍生物和/或薄荷提取物或一種或多種其 組分或衍生物。更優選地，所述萜烯來自黑胡椒和/或薄荷油。
[0026] 在一個實施方案中，局部制劑還包含一種或多種蛻皮類固醇。
[0027] 在一個實施方案中，局部制劑還包含一種或多種抗微生物劑。
[0028]局部血管擴張劑制劑可還包含一種或多種a-2_拮抗劑。
[0029] 在一個實施方案中，局部制劑還包含一種或多種磷酸二酯酶-5a抑制劑。
[0030] 在一個實施方案中，局部制劑還包含賴氨酸。
[0031 ]局部血管擴張劑制劑可還包含一種或多種a還原酶抑制劑。
[0032] 在一個實施方案中，局部制劑還包含一種或多種毛發生長促進劑。
[0033] 在一個實施方案中，局部制劑還包含一種或多種免疫和/或細胞因子調節劑。局部 血管擴張劑制劑可還包含一種或多種另外的血管擴張劑。
[0034] 在一個實施方案中，所述另外的血管擴張劑包括基于一氧化氮的血管擴張劑。合 適地，基于一氧化氮的血管擴張劑包括例如硝基甘油、亞硝酸戊酯、亞硝酸異丁酯、硝普鈉、 S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺、二硝酸異山梨醇酯、西地那非、四氫生物蝶呤、螺內酯、亞硝酸 鹽和硝酸鹽。
[0035] 在一個實施方案中，局部制劑還包含沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物或一種 或多種其組分或衍生物。
[0036] 在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑還包含至少一種藥學上可接受的載體、 稀釋劑和/或賦形劑。優選地，如本領域技術人員應理解的，至少一種其它藥學上可接受的 載體、稀釋劑和/或賦形劑可包括增溶劑、潤膚劑、保濕劑、增稠劑、皮膚調理劑、防腐劑和/ 或穩定劑中的一者或多者。
[0037] 在一個實施方案中，藥學上可接受的載體為水包油乳液。合適地，所述水包油乳液 為低油、高水乳液。
[0038] 在一個實施方案中，藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑還包含乳化蠟。優 選地，所述乳化蠟為鯨蠟硬脂醇和/或鯨蠟硬質醇聚醚(Cetea reth)-20。
[0039] 在一個實施方案中，局部制劑作為油、摩絲、凝膠、乳膏、洗液、泡沫、香膏、軟膏、擦 劑、液體、氣溶膠、美黑洗液、油劑、噴劑或脂粉等提供。
[0040] 優選地，局部制劑為乳膏或洗液。
[0041] 在一個實施方案中，本發明提供了用于局部施用的血管擴張增強劑乳膏形式的制 劑。所述制劑包含精氨酸、黑胡椒提取物、薄荷提取物、皮膚滲透增強劑、水、天然乳化蠟、乙 醇、蛻皮留酮、山梨醇、庫拉索蘆薈葉汁、硬脂酸、環戊硅氧烷、生育酚、苯氧基乙醇和辛乙二 醇。
[0042]在第二個方面，本發明提供了一種制備第一個方面的可局部施用的血管擴張劑制 劑的方法，其包括步驟:合并精氨酸和/或一種或多種其衍生物;黑胡椒提取物和/或一種或 多種其組分或衍生物;和薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物，以由此制備可局部 施用的血管擴張劑制劑。
[0043] 此方面的方法可還包括合并第一個方面中給出的制劑的一種或多種其它成分或 組分。
[0044] 在一個實施方案中，制劑的一種或多種組分或成分是微粉化的。
[0045] 在一個實施方案中，干燥成分為至少一種精氨酸或其衍生物。在一個實施方案中， 干燥成分為一種或多種蛻皮類固醇。
[0046] 在第三個方面，本發明提供了治療或預防與受試者中血流的減小和/或損害相關 的疾病、紊亂或狀況的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的根據第一個方 面的或根據第二個方面的方法制備的局部血管擴張劑制劑的步驟，以增加、增強和/或刺激 受試者中的血流和/或血管擴張。
[0047] 在第四個方面，本發明提供了根據第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的 可局部施用的血管擴張劑制劑，其用于與受試者中血流的減小和/或損害和/或血管收縮相 關的疾病、紊亂或狀況的治療和/或預防性處理。
[0048] 在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑在鄰近所述血流的減小和/或損害的位 置處局部施用給受試者。
[0049] 在一個實施方案中，與減小或損害的血流和/或血管收縮相關的疾病、紊亂或狀況 選自以下非限制性實例，包括:勃起功能障礙、老化、脫發、周圍神經病變、微血管病、女性性 功能障礙、男性性功能障礙、糖尿病、衰老、下肢不寧綜合征、雷諾氏現象、伯格氏病、凍瘡、 四肢麻木和刺痛、靜脈曲張、痔瘡、甲狀腺機能減退、不活動性、橘皮組織、皮下脂肪組織累 積、美容應用如質量差的毛發、指甲和皮膚、淋巴水腫、手腳腫脹、水腫、深靜脈血栓形成、缺 血、慢性靜脈功能不全、壞疽、血管收縮、血栓癥、栓塞、感覺異常、變溫血癥 (pokilothermia)、蜂窩性組織炎、組織壞死、缺血性神經病變、特發性或者與妊娠、腎透析 或周圍血管疾病(靜脈和動脈二者)有關的腿抽筋、或為了肌肉復能、或為了改善肌肉強度 及激烈鍛煉和劇烈運動之后的恢復、或為了改善激烈鍛煉和劇烈運動過程中的肌肉強度和 表現。
[0050] 在一個實施方案中，受試者為哺乳動物。優選地，受試者為人。
[0051]或者，受試者為非人類哺乳動物，其非限制性實例包括馬、狗、貓、兔等。
[0052] 在第五個方面，本發明提供了增強受試者中肌肉和/或血管線條的方法，所述方法 包括向所述受試者局部施用有效量的根據第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的 局部血管擴張劑制劑的步驟，以增強受試者中的肌肉和/或血管線條。
[0053] 在一個實施方案中，受試者為健美運動員、形體模特、模特和/或有審美意識的個 人。
[0054] 在第六個方面，本發明提供了一種試劑盒，其包含根據第一個方面的或根據第二 個方面的方法制備的可局部施用的血管擴張劑制劑、施藥器裝置和使用所述制劑來增加、 增強和/或刺激受試者中的血流和/或血管擴張的說明。
[0055] 在一個實施方案中，施藥器裝置為栗裝置。
[0056] 在整個本說明書中，除非另有指出，"包含"、"包括"和"含有"包括性地而非排他性 地使用，從而敘述的整數或整數組可包括一個或多個其它未敘述的整數或整數組。
[0057]如本說明書中所用，不定冠詞"一個"和"一種"可指一個實體或多個實體而不應閱 讀或理解為限制于單個實體。
【具體實施方式】
[0058]本發明人已創造了一種改進的制劑，其在施用于皮膚時，可在遞送到目標皮膚部 位時有效地增強血流和/或血管擴張。
[0059] 有效濃度的氨基酸精氨酸和/或其衍生物、黑胡椒提取物或一種或多種其組分或 衍生物和薄荷提取物或一種或多種其組分或衍生物可配制為局部施用。
[0060] 本發明提供了用于預防性或治療性地處理與受試者中血流損害和/或血管收縮相 關的疾病、紊亂或狀況或者增強受試者中的肌肉和/或血管線條的制劑和方法。
[0061] 血管擴張劑局部制劑
[0062] 在第一個方面，本發明提供了可局部施用的血管擴張劑制劑，其包含：
[0063] (i)精氨酸和/或一種或多種其衍生物；
[0064] (i i)黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物;和
[0065] (iii)薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。
[0066] 如本文所用，術語"提取物"指從特定的來源獲得、分離或提取的包含一種或多種 活性組分、化合物或物質的組合物或制備物(preparation)。與所述來源相比，提取物中的 活性組分、化合物或物質可為更濃縮或富集的形式。特別地，提取物可自植物或其任何部分 獲得，包括例如薄荷。
[0067] 術語"衍生物"指特定化合物或物質的改性形式。衍生物可以是作為氨基酸如精氨 酸的組分的化合物或物質的改性形式。通常，衍生物為特定化合物或物質的化學改性或相 關形式。
[0068] 如本文所用，"％濃度"如適用時可指制劑內特定成分的重量/體積(w/v)百分比、 重量/重量(w/w)百分比或體積/體積( v/v)百分比。
[0069]在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑包含約0.1%至75%的精氨酸和/或一種 或多種其衍生物。
[0070]合適地，所述制劑以約〇? 1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、 1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、 6.5、 6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.5、11、11.5、12、 12.5、 13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、 22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、 31.5、 32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、 41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、 50.5、 51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、 60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、 69.5、 70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5 至75% 的濃度包含至少一種精氨酸或 一種或多種其衍生物。
[0071]優選地，血管擴張劑制劑包含約2.5%的精氨酸和/或一種或多種其衍生物。
[0072]在一個實施方案中，精氨酸選自：2_氨基-5-胍基戊酸、胍基丁胺、鹽酸精氨酸、Ark 1、脫羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-單甲基-L-精氨酸、精氨酸a酮戊二酸鹽、精氨酸-乙酯、正纈氨酸、精氨酸鹽、精氨酸酯、阿及 NDetoxargiriNLevargiriNMinophagen ArgamineN^ff MSS'ArgininaN (S)-2-MS_5-JjlllI 基戊酸、2-氨基-5-胍基繳草酸、Argininum[ INN-拉丁語名]、Arginina[ INN-西班牙語名]、 L-a-氨基-S-胍基戊酸、L-Arginin、聚（L-精氨酸）、L-鳥氨酸、N5-(氨基亞氨基甲基)-，（L +)_精氨酸、1 _氨基-4-胍基戊酸、H-Arg-OH、L-a-氨基-d-胍基戊酸、L-精氨酸，均聚物、（S)-2-氨基-5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]戊酸、鹽酸L-精氨酸、L-正纈氨酸、5-((氨基亞氨基甲 基)氨基) _，（S)_2_氨基-5-胍基戊酸、（2S)_2_氨基_5_(二氨基亞甲基氨基)戊酸、（S)_2_氨 基_5_((氨基亞氨基甲基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基_5_((氨基亞氨基甲基)氨基，L-正纈氨 酸、5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、Argininum戊酸、2-氨基_5_[(氨基亞 氨基甲基)氨基]-，T 〇cris-0663、L-精氨酸(JP16)、Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基 戊酸鹽、鹽酸精氨酸(USAN)、L-a-氨基-d-胍基戊酸鹽、N5-(氨基亞氨基甲基)-L-鳥氨酸、L a_氨基_3_狐基戊酸鹽、（2S)_2_氨基-5-狐基戊酸、5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-L-正繳氨 酸、（2S)-2-氨基_5_(甲脒酰胺基)戊酸、L-精氨酸-L-谷氨酸2-氨基-戊二酸、（S)-2-氨基-[(氨基亞氨基甲基）氨基] -戊酸鹽、（S)_2_氨基-5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]-戊酸、 (2S)-2_氮烷基-5-[雙(氮烷基)亞甲基氨基]戊酸、a-酮基-y-胍基戊酸、鳥氨酸、瓜氨酸、 胍基乙酸和鳥氨酸。
[0073] 在一個實施方案中，所述制劑包含精氨酸和一種或多種其衍生物的組合。或者，所 述制劑包含精氨酸或一種或多種其衍生物。
[0074] 優選地，所述制劑包含鹽酸精氨酸。
[0075]合適地，所述制劑以約0.01至25%的濃度包含黑胡椒提取物和/或一種或多種其 組分或衍生物。
[0076]在一個實施方案中，所述制劑以約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、 0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、 0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、 11.5、 12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、 21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5至25%的濃度包含黑胡椒提取物和/或一種或多種其 組分或衍生物。
[0077]優選地，所述制劑以約0.25%的濃度包含黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分 或衍生物。
[0078] 在一個實施方案中，黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物為黑胡椒油。
[0079] 在一個實施方案中，所述制劑包含黑胡椒提取物和一種或多種其組分或衍生物的 組合。或者，所述制劑包含黑胡椒提取物或一種或多種其組分或衍生物。
[0080] 合適地，所述制劑以約0.01至25%的濃度包含薄荷提取物和/或一種或多種其組 分或衍生物。
[0081] 在一個實施方案中，所述制劑以約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、 0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、 0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、 11.5、 12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、 21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5至25%的濃度包含薄荷提取物和/或一種或多種其組 分或衍生物。
[0082]優選地，所述制劑以約0.25%的濃度包含薄荷提取物和/或一種或多種其組分或 衍生物。
[0083]在一個實施方案中，薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物為薄荷油。
[0084] 在一個實施方案中，所述制劑包含薄荷提取物和一種或多種其組分或衍生物的組 合。或者，所述制劑包含薄荷提取物或一種或多種其組分或衍生物。
[0085] 在一個實施方案中，局部制劑還包含迷迭香油。如本文所用，"迷迭香"可包括如迷 迭香（Rosmarinus officinalis)和Rosmarinus coronarium的物種，但不限于此。所述油可 為精油、油浸劑或任何其它含脂質的提取物、包含迷迭香的一種或多種治療有效組分的餾 分或浸液。
[0086] 合適地，迷迭香油的濃度為約0.01 %至50%、優選約0.05%至25%、更優選約1 % 至20%、甚至更優選約2%至15%、或有利地約5-10% (包括6%、7%、8%和9% )。
[0087] 迷迭香油可改善本文公開的制劑的循環刺激劑活性。
[0088] 血管擴張劑制劑可還包含一種或多種滲透增強劑來幫助活性成分的滲透。
[0089] 合適地，滲透增強劑包括而不限于：油酸、2N-壬基-1，3_二氧戊環類、N-乙酰基脯 氨酸酯類(如戊基-和辛基-N-乙酰基脯氨酸酯）、烷基二硅氧烷類(alkyldil〇Xanes)(例如， 卜烷基-3-0-D吡喃葡糖基-1，1，3,3-四甲基二硅氧烷）、transcarbam(如5-(十二烷氧基羰 基)戊基銨_5_(十二烷氧基羰基)戊基氨基甲酸酯）、亞氨基硫烷(sulf urane)(像N-己基，N-苯甲酰-S，S-二甲基亞氨基-硫烷類）、辣椒素衍生物(例如，諾香草胺）、肉桂烯化合物(如肉 桂酸、肉桂醛等）、砲稀、脂肪醇、吡略燒酮、亞砜類、月桂氮酮（laurocapram)、表面活性劑、 酰胺類、胺類、卵磷脂、多元醇、季銨化合物、硅氧烷、鏈烷酸酯和豆蔻籽。
[0090] 在一個實施方案中，滲透增強劑為蘆薈提取物或一種或多種其組分或衍生物和/ 或脂肪酸滲透增強劑。優選地，脂肪酸滲透增強劑為硬脂酸。
[0091] 合適地，所述制劑以約0.01至20%的濃度包含蘆薈提取物或一種或多種其組分或 衍生物。優選地，所述制劑包含庫拉索蘆薈葉汁或一種或多種其組分或衍生物。合適地，庫 拉索蘆薈葉汁以約2 %的濃度存在于所述制劑中。
[0092] 在一個實施方案中，庫拉索蘆薈葉汁或一種或多種其組分或衍生物為薄荷油。 [0093]在一個實施方案中，所述制劑以約1至75%的濃度包含硬脂酸。優選地，所述制劑 以約5%的濃度包含硬脂酸。
[0094]替代的脂肪酸滲透增強劑包括例如：異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、癸酸、油酸、亞 油酸、亞麻酸、1-香芹酯、羊油酸/己酸、鏈烷酸、二酸、乙基十八烷酸、乳酸、反亞油酸 (linolaidic acid)、新癸酸、棕櫚酸、壬酸、丙酸和十八碳稀酸。
[0095] 在一個實施方案中，所述制劑可還包含至少一種砲稀。優選地，所述砲稀來自黑胡 椒提取物或一種或多種其組分或衍生物和/或薄荷衍生物或一種或多種其組分或衍生物。 更優選地，所述砲稀來自黑胡椒和/或薄荷精油。
[0096] 在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑還包含選自以下的成分:植物蛻皮甾酮 和蛻皮素(例如，蛻皮類固醇）、抗微生物劑、a_2拮抗劑、磷酸二酯酶_5a抑制劑、賴氨酸、5-a 還原酶抑制劑、毛發生長促進劑、免疫和細胞因子調節劑、另外的血管擴張劑和沙棘提取物 或一種或多種其組分或衍生物。
[0097] 包括在所述制劑中的蛻皮類固醇可選自和/或源自以下非限制性實例：藍耳草 (cyanatis vagas)、麻花頭屬、繩子草屬的種、奎奴亞藜、栗和Leuzea、蘇馬提取物、法菲亞 提取物、巴西人參提取物、蛻皮留酮、土克留酮、蛻皮留酮、羊齒天門冬、菠菜、山藥、白蘑 燕、筋骨草、鹿根（Rhaponticum carthamoides)、Silene Praemixta、Vitex Scarab以及其 它牡荊屬的種如cymosa和灰毛牡荊。蛻皮素、蛻皮留酮、蛻皮留酮、20-羥基蛻皮素、土克 甾酮、全緣漏蘆留酮A(Integristerone A)、24(28)_脫氫羅漢松甾酮 (dehydramakisterone)A、Viticosterone E、Sileneoside A和C、尖葉土杉留酮A、杯莧留 酮、11-<1-羥基后留酮、9，11-二脫氫后留酮、〇3(^7113；[113118七61'0116、25-Hydroxydacryhainansterone、14_Epi -20E、24 (28)-脫氫羅漢松留酮A、2-脫氧-20E、2-脫氧 蛻皮素、2-脫氧蛻皮素-22-乙酸酯、筋骨草留酮和水龍骨素。
[0098] 在一個實施方案中，所述制劑以約5%的濃度包含蛻皮類固醇。合適地，所述制劑 可以約1 %至50 %的濃度包含蛻皮類固醇20-羥基蛻皮素。優選地，所述制劑可以約5 %的濃 度包含20-羥基蛻皮素。
[0099] 植物蛻皮留酮是昆蟲變態激素蛻皮素的植物基結構類似物。植物蛻皮類固醇和蛻 皮素通常被稱為蛻皮類固醇。蛻皮類固醇可充當有效的合成代謝劑、保肝劑、免疫保護劑、 抗氧化劑和降血糖劑。銳皮類固醇是通用強壯藥(general tonic)和廣譜刺激劑。
[0100] 包括在所述制劑中的抗微生物成分可選自以下非限制性實例：白昆士亞(Kunzea ambigua)提取物或一種或多種其組分或衍生物、桉屬植物提取物或一種或多種其組分或衍 生物、茶樹提取物或一種或多種其組分或衍生物、百里香提取物或一種或多種其組分或衍 生物、薰衣草提取物或一種或多種其組分或衍生物、檸檬提取物或一種或多種其組分或衍 生物、檸檬草提取物或一種或多種其組分或衍生物、樟屬植物提取物或一種或多種其組分 或衍生物、葡萄柚提取物或一種或多種其組分或衍生物、丁香花苞提取物或一種或多種其 組分或衍生物、檀香木提取物或一種或多種其組分或衍生物和薄荷提取物或一種或多種其 組分或衍生物。
[0101 ]在一個實施方案中，向制劑中加入賴氨酸。優選地，所述制劑還包含約0.5 %至約 20 %濃度的賴氨酸。
[0102] 包括在所述制劑中的a-2拮抗劑可選自以下非限制性實例：育亨賓/蘿芙素 (rauwaoliscine)、白堅木(Aspidosperma quebracho-blanco)提取物或一種或多種其組分 或衍生物、鹽酸育亨賓、育亨賓以及藥物阿替美唑、依法克生和咪唑克生。
[0103] 包括在所述制劑中的磷酸二酯酶-5a抑制劑可選自以下非限制性實例:槲皮素或 其類似物、淫羊藿中所含的淫羊藿苷、4-甲基哌嗪和吡唑嘧啶-7-1、地衣Xanthoparmelia scabrosa的組分、紅洋蔥皮提取物或一種或多種其組分或衍生物、寬纓酮和其它苦木苦味 素(通常見于東革阿里中）或藥物枸櫞酸西地那非、他達那非和伐地那非。
[0104] 包括在所述制劑中的5-a還原酶抑制劑可選自以下非限制性實例：鋸棕櫚(鋸齒 棕)提取物或一種或多種其組分或衍生物、含3，4_二香草基四氫呋喃的蕁麻(大蕁麻)根提 取物或一種或多種其組分或衍生物、沙棘、柳葉菜屬、非那雄胺、度他雄胺和阿法雌二醇 (alfatradiol)〇
[0105]在一個實施方案中，所述制劑以約0.5%至25%的濃度包含5-a還原酶抑制劑。優 選地，所述制劑以約2.5%的濃度包含5-a還原酶抑制劑。
[0106] 包括在所述制劑中的毛發生長促進劑可選自以下非限制性實例：旱蓮草、文殊蘭 和L-抗壞血酸-2-磷酸酯。
[0107] 包括在所述制劑中的另外的血管擴張劑可選自以下非限制性實例:維生素B3煙酰 胺、煙酸、煙酸甲酯、沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物或一種或多種其組分或衍生物及 基于一氧化氮的血管擴張劑。
[0108]合適地，基于一氧化氮的血管擴張劑包括例如硝基甘油、亞硝酸戊酯、亞硝酸異丁 酯、硝普鈉、S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺、二硝酸異山梨醇酯、西地那非、四氫生物蝶呤、螺內 酯、亞硝酸鹽和硝酸鹽。
[0109] 包括在所述制劑中的免疫和/或細胞因子調節劑可選自以下非限制性實例：維生 素D、水龍骨(polypodium leucotomas)、生育酸及 〇 3、6、7和/或9油。
[0110] 包括在所述制劑中的沙棘可選自以下非限制性實例:沙棘提取物或一種或多種其 組分或衍生物，特別是沙棘油。
[0111] 本發明的局部制劑可進一步包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這些包 括而不限于有效量的保濕、增溶和/或實質性成分。描述藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦 形劑的可用參考文獻為Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.NJ USA,1991)〇
[0112] 在一個實施方案中，載體為水包油型乳液。合適地，所述水包油型乳液為低油、高 水乳液。更合適地，油:水比率為約0.01-1份油：1份水。優選地，所述制劑不含尼泊金。
[0113] 除上面的載體外，所述制劑可還包含砲稀類(Aqil，M等，2007，Drug Discovery Today，Vol 12，Issue 23-24,1061-1067頁；及Williams,A.C?和Barry,B.W.,1991， Pharmaceutical Research,Vol .8, Issue 1,17_24頁）。
[0114] 在一個實施方案中，萜烯類包括但不限于以下實例：半萜、單萜、倍半萜、二萜、二 倍半萜、三萜、四萜、多萜。替代物可包括香葉醇、香茅醇、樟腦、蒎烯(a和0)-松屬。冰片，蕓 香科;桃金娘科;傘形科;唇形科;菊科;松科油。香檸檬、香茅、月桂、香根草、生姜、檀香木、 樟屬植物、肉豆蔻、大麻、歐薄荷、加拿大薄荷、留蘭香(M. viridis Linn.)和蘇格蘭薄荷 (menthe cardiac)、野薄荷，源自多荀尤加利、史密斯尤加利、澳洲尤加利和藍膠尤加利的 油。
[0115] 優選地，所述制劑中的萜烯包括黑胡椒提取物或一種或多種其組分或衍生物及薄 荷醇。更優選地，黑胡椒提取物為黑胡椒油。合適地，黑胡椒提取物為黑胡椒精油。
[0116] 合適地，黑胡椒精油包含檸檬烯、蒎烯、月桂烯、水芹烯、石竹烯、紅沒藥烯、檜 砲、里哪醇、松香序醇、a-砲品醇、莰稀和a-砲品稀。
[0117] 在一個實施方案中，所述制劑以約0.01至約25 %的濃度包含黑胡椒油。優選地，黑 胡椒油的濃度為約0.25 %。
[0118] 萜烯包括在公認安全(GRAS)物質名單中且潛在刺激性低。其經皮滲透增強的機制 涉及提高藥物在皮膚脂質中的溶解性、破壞脂質/蛋白組織和/或對負責屏障狀態維持的皮 膚微成分的提取。
[0119]萜烯是許多精油(包括來自黑胡椒的那些）中天然存在的化合物。萜烯可增強親水 藥物和親脂藥物二者的滲透。當施用到皮膚時，黑胡椒精油因對于達到皮膚的微循環的局 部擴張而引起溫熱感覺，這能夠增強活性成分的經皮吸收。
[0120]在一些實施方案中，血管擴張制劑具有摩絲、凝膠、乳膏、洗液、美黑洗液、油、噴劑 或脂粉的半固體稠度以易于貯存和施用。
[0121 ]血管擴張制劑優選具有乳膏的稠度。
[0122] 在一個實施方案中，可在所述制劑內引入有效量的增稠劑以獲得例如用作乳膏、 洗液或軟膏的產品的所需粘度和稠度。
[0123] 合適的增稠劑包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺 及它們的交聯衍生物類別的丙烯酸酯聚合物和共聚物，纖維素衍生物如甲基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素、山梨醇(葡萄糖醇）、天然來源的樹膠如黃原 膠、阿拉伯膠、角豆膠;藻酸鹽衍生物、果膠、卡波姆、三乙醇胺、甘油和聚山梨醇酯。
[0124] 增稠劑以適于獲得所需增稠效果的量引入。
[0125] 另外，可在所述制劑內包括其它成分如但不限于抗氧化劑、pH調節劑、香精、防腐 劑和著色劑。
[0126] 在一個實施方案中，血管擴張劑制劑可使用以下非限制性實例遞送:卡波姆凝膠、 乳漿、噴霧劑、沐浴油、按摩油、貼片、納米貼片、納米遞送系統、敷布、藥糊、膠帶、繃帶、捆扎 帶、劑量遞送裝置、緩釋裝置、表皮注射、皮下注射、點滴器、衣物(clothing)、敷料、紗布和/ 或注射。
[0127] 制備方法
[0128] 在一個方面，本發明提供了制備本文公開的局部制劑的方法。在一個實施方案中， 所述方法包括微粉化干燥成分中的至少之一的步驟。優選地，將微粉化的成分與潤濕劑或 可溶性載體合并，然后與剩余的成分混合來制備局部血管擴張劑制劑。
[0129] 在一個實施方案中，干燥成分的微粉化通過磨碎、撞擊、浸解和/或研磨實現。
[0130] 在一個實施方案中，干燥成分為至少一種精氨酸或其衍生物。干燥成分可為一種 或多種蛻皮甾酮。
[0131] 在一個實施方案中，干燥成分的微粉化通過以下非限制性實例實現:磨碎、撞擊、 浸解和/或研磨、機械沖擊式磨機(例如，錘式磨機和針磨機）、流能磨(例如，螺旋噴射磨機、 盤式磨機(pancake mi 11 )、循環噴射磨機或流化床噴射磨機）、RESS (超臨界溶液快速膨脹） 工藝、SAS (超臨界反溶劑)方法和PGSS方法(氣體飽和溶液顆粒)和納米粒子化。
[0132] 可將微粉化的干燥成分與剩余的成分以任何順序合并以形成血管擴張劑制劑。優 選地，將微粉化的干燥成分與潤濕劑或可溶性載體合并，然后與剩余的成分合并。任選地， 可最后向制劑中加入黑胡椒和/或薄荷提取物或一種或多種其組分或衍生物。
[0133] 在一個特別的實施方案中，所述方法包括加熱硬脂酸以形成其中加入維生素E液 體的液體。混合的硬脂酸和維生素E液體可與液相（即，水溶性)成分合并。然后這可以在乳 化混合器中混合。可加入乳化軟膏并繼續混合直至無團塊。此實施方案可還包括溶解蛻皮 類固醇(例如，微粉化的藍耳草(cyanotis)提取物)于乙醇中的步驟。然后可將藍耳草提取 物和乙醇添加到乳化混合鼓中并共混直至均勻且具有一致的顏色。合并剩余的精油和防腐 劑成分，然后添加到乳化混合鼓中并繼續共混直至均勻且一致。此特定實施方案保持了精 油的效力。精油效力的保持通過僅加熱硬脂酸使其變為液體來避免精油暴露于熱而得到幫 助。在室溫下合并其它成分將改善此制劑的功效。
[0134] 治療方法和局部制劑的使用
[0135] 本發明的局部制劑可用于增加、增強和/或刺激受試者中的血流和/或血管擴張以 幫助疾病和/或狀況如糖尿病的治療性處理及美容性應用如在健美運動員、形體模特、模特 和/或有審美意識的個人中增強肌肉和靜脈線條。
[0136] 在第三個方面，本發明提供了治療或預防與受試者中血流和/或血管擴張的減小 和/或損傷相關的疾病、紊亂或狀況的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的 根據第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的局部血管擴張劑制劑的步驟以增加、增 強和/或刺激受試者中的血流和/或血管擴張。
[0137] 在第四個方面，本發明提供了根據第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的 可局部施用的血管擴張劑制劑用于與受試者中血流和/或血管擴張的減小和/或損害相關 的疾病、紊亂或狀況的治療性和/或預防性處理的用途。
[0138] 在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑在所述血流和/或血管擴張的減小和/或 損害的部位或在鄰近所述血流和/或血管擴張的減小和/或損傷的位置處局部施用于受試 者。
[0139] 術語"施用"或"給藥"描述局部血管擴張劑制劑向受試者皮膚的引入。
[0140] 術語"治療有效量"描述在用根據第一個方面的制劑或根據第二個方面的方法制 備的制劑治療的受試者中獲得所需效果的所述制劑的量。例如，這可為增加、增強和/或刺 激受試者中的血流或血管擴張所必要的制劑的量。在一些實施方案中，"治療有效量"足以 徹底地治療血管收縮或者血流的減小或損害。在其它實施方案中，"治療有效量"為足以獲 得受試者中血流和/或血管擴張的增強或增大刺激的量。
[0141] 理想地，血管擴張劑制劑的治療有效量為足以引起所需結果而在受試者中不導致 實質性的細胞毒性效應的量。用于增加、增強和/或刺激受試者中血流的第一個方面的或根 據第二個方面的方法制備的制劑的有效量將取決于被治療的受試者、任何相關疾病、紊亂 和/或狀況的類型和嚴重程度、以及血管擴張劑制劑的施用方式。
[0142] 如在增加、增強或刺激受試者中的血管擴張和血流中使用的"增加"、"增強"或"刺 激"意為受試者血管的增寬和流經血管的血液量的增大。這樣的增加不必使受試者恢復到 其完全健康狀況以對受試者是有利的。受試者中的血流和血管擴張可使用本領域普通技術 人員已知的任何方法或標準測定，包括定性和定量的方法及標準。
[0143] "預防性"治療是為減小血管收縮發生風險的目的施用給未呈現出血管收縮或血 流障礙跡象而是僅呈現出早期跡象的受試者的治療。
[0144] 在本發明的方法的實施中，局部制劑可施用到受試者的任何局部部位。目標局部 部位包括但不限于:手臂、腿、腳、手、軀干、頭等。施用后被局部制劑所覆蓋的表面積必須足 以提供所需的制劑量以提供血管擴張性能。
[0145] 在一個實施方案中，局部血管擴張劑制劑保持在施用部位處的時間段為約48小 時。在進一步的實施方案中，局部血管擴張劑制劑保持在施用部位處的時間為約24小時。
[0146] 合適地，其間制劑保持在施用部位處的時間段為至少約1、2、3、4、5、10、15、20、30、 45、50 分鐘、1、1.5、2、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、24、48或72小時。合適地，制劑保持 在所述部位處根據受試者增加、增強和/或刺激血管擴張和血流所需要的時長。
[0147] 在一個實施方案中，可在給定的時間段內以單次施用或多次施用施用給定劑量的 局部血管擴張劑制劑，例如只要受試者需要治療，其中給藥時間表在給定的時間段內施用， 其實例包括每小時、每天、每周、每兩周或每月給藥時間表。
[0148] 在一個實施方案中，制劑施用部位可為受試者上的多個位置。施用局部制劑的施 用部位應充分鄰近受試者上需要增加或增強的血流的身體區域，以便施加所述制劑后，制 劑的組分可易于到達受影響部位并積極地起作用而增強血管的血管擴張并增加、增強和/ 或刺激血流。
[0149] 合適地，血管擴張劑制劑通常被受試者施用足以獲得所需血管擴張量的時間段。
[0150] 如果在移除或停用局部血管擴張劑制劑后發生血流和/或血管擴張的減小，則可 再施加局部制劑。可根據需要及在受試者希望取得有效的血管擴張時重復此過程。
[0151] 在一些實施方案中，病人可在施用后立即或不久后體驗到血管擴張和/或增強的 血流。合適地，病人將在局部制劑的施用后約1至60秒；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、 40、50、60 分鐘；或1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25小時或數天經歷至少一些血 管擴張效應。
[0152] 施用的局部血管擴張劑制劑的量通常應足以覆蓋下面是血流減小部位的皮膚區 域使得受試者體驗到血管擴張和血流的增加或增強。對于溶液、液體、凝膠、洗液、乳膏、軟 膏等，局部制劑可施用到受試者所需的皮膚部位并任選地向其施加覆蓋物。例如，此類覆蓋 物可包括貼片、繃帶、膏藥和敷料。可在所施用局部血管擴張劑制劑的上方布置適宜尺寸的 覆蓋物。便利地，局部制劑可在單位劑量分配器中提供，如栗瓶、噴霧器、點滴器或滾抹 (roll-on)裝置，其實例是本領域熟知的。
[0153] 在施用局部制劑后，制劑的組分滲透皮膚的表面并且受試者經歷血管擴張和增大 的血流。合適地，受試者經歷血流的至少部分增大或增強。優選地，受試者經歷血流的恢復 并且在一些情況下可經歷血流的完全恢復。相應地，根據本發明的方法的局部制劑的施用 使得遭受血管收縮和/或血流損害的受試者得到治療。
[0154] 本發明的局部制劑可用于多種受試者。術語"受試者"在其最廣泛的意義上使用。 在一個優選的實施方案中，受試者為哺乳動物。更優選地，受試者為人。哺乳動物的非限制 性實例包括人、狗、貓、馬、奶牛、綿羊、山羊和豬。優選地，受試者包括任何人類或非人類哺 乳動物，包括例如靈長動物、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒動物。
[0155] "治療"指至少改善受試者所經歷的血管收縮或血流減小，其中改善在廣義上使用 來至少指與被治療的狀況、紊亂或疾病相關的參數如血管收縮的幅度的減小。因此，治療也 包括其中血管擴張和/或血流完全恢復例如使得主體不再遭受血管收縮或血流減小的情 況。血管擴張劑制劑的有益效果可使用本領域技術人員已知的任何方法或標準測定。
[0156] 通過如前面提到的實施方案中所述的向受影響部位局部施加本發明的局部血管 擴張劑制劑，所述制劑可用來治療與許多狀況相關的血管收縮和/或血流減小。具體而言， 所述局部制劑可用來治療血管收縮和/或血流減小，包括但不限于:勃起功能障礙、老化、脫 發、周圍神經病變、微血管病、女性性功能障礙、男性性功能障礙、糖尿病、衰老、下肢不寧綜 合征、雷諾氏現象、伯格氏病、凍瘡、四肢麻木和刺痛、靜脈曲張、痔瘡、甲狀腺機能減退、不 活動性、橘皮組織、皮下脂肪組織累積、美容應用如質量差的毛發、指甲和皮膚、淋巴水腫、 手腳腫脹、水腫、深靜脈血栓形成、缺血、慢性靜脈功能不全、壞疽、血管收縮、血栓癥、栓塞、 感覺異常、變溫血癥、蜂窩性組織炎、組織壞死、缺血性神經病變、特發性或者與妊娠、腎透 析或周圍血管疾病(靜脈和動脈二者)有關的腿抽筋、或為了肌肉復能、或為了改善肌肉強 度及激烈鍛煉和劇烈運動之后的恢復、或為了改善激烈鍛煉和劇烈運動過程中的肌肉強度 和表現。
[0157] 增強肌肉和/或血管線條的方法
[0158] 在第五個方面，本發明提供了增強受試者中肌肉和/或血管線條的方法，所述方法 包括向所述受試者局部施用有效量的根據第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的 局部血管擴張劑制劑的步驟以增強受試者中的肌肉和/或血管線條。
[0159] 在一個實施方案中，受試者為健美運動員、形體模特、模特和/或有審美意識的個 人。
[0160] 在一個實施方案中，血管擴張劑制劑可施用到受試者的一個或多個目標部位一定 的時間段以獲得肌肉和/或血管線條的所需增強。合適地，血管擴張劑制劑可在鍛煉之前至 多60分鐘、鍛煉過程中或鍛煉后至多60分鐘施用至受試者的一個或多個目標部位。
[0161] 在一個實施方案中，例如，血管擴張劑制劑可在走秀、形體和/或健美比賽或展示 之前施用到受試者的一個或多個目標部位。
[0162] 在一個實施方案中，血管擴張劑制劑可施用到希望改善和/或增強肌肉和/或血管 線條的受試者的一個或多個目標部位。
[0163] 試劑盒
[0164] 在第六個方面，本發明提供了一種試劑盒，其包含根據第一個方面的或根據第二 個方面的方法制備的可局部施用的血管擴張劑制劑、施藥器裝置和使用所述制劑來增加、 增強和/或刺激受試者中血流和/或血管擴張的說明。
[0165] 施藥器裝置可以是確保第一個方面的或根據第二個方面的方法制備的血管擴張 劑制劑的適當和靶向遞送的任何裝置。適宜的裝置的實例包括連接到制劑的單-或多-劑量 容器的施藥器、管、滾抹裝置、刷、海綿、噴霧器、氣溶膠、注射器或點滴器。
[0166] 優選地，施藥器裝置為栗裝置。
[0167] 試劑盒可還包括如何使用制劑的說明，其中所述說明通常包括關于如何施用制 劑、給藥時間表等的信息。說明通常記錄在合適的記錄介質上。例如，說明可印刷在基質如 紙或塑料等上。這樣，說明可以作為包裝插頁存在于試劑盒中、存在于試劑盒的容器或其部 件的標簽中（即，與包裝或子包裝相關聯)等。在其它實施方案中，說明以電子存儲數據文件 存在。
[0168] 在整個本說明書中，目標在于描述本發明的優選實施方案而不限制本發明于任何 一個實施方案或特定的特征集合。可對本文描述和示意的實施方案作各種改變和修改而不 偏離本發明的廣義精神和范圍。
[0169] 實施例
[0170] 所述局部血管擴張劑制劑可作為油、摩絲、凝膠、乳膏、洗液、香膏、泡沫、液體、氣 溶膠、美黑洗液、噴劑或脂粉等提供。
[0171] 以下實施例和隨附的表格提供了本發明的血管擴張劑制劑、其制備方法和向受試 者施用的方法的實施方案。
[0172] 實施例1
[0173] 按照下面的配方(表1)制備包含2.5 %鹽酸精氨酸、0.25 %黑胡椒精油和0.25 %薄 荷精油的局部血管擴張劑制劑來提供適于用在例如栗裝置中的制劑。
[0174] 本制劑可用來增強受試者、特別是練健美的受試者的肌肉和/或血管線條。
[0175] 將大約5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸 微粉化以形成粉末并與潤濕劑乙醇合并。在單獨的容器中，通過加熱容器中的油相至60度 并然后加熱在單獨的容器中的水相至60度來形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。 使用幾何稀釋向基料中加入微粉化的粉末:5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮 甾酮)和2.5%的鹽酸精氨酸。再在軟膏磨中將黑胡椒和薄荷精油與制劑合并來形成活性物 質共混物。
[0176] 任選地，本制劑可包含替代的蛻皮甾酮。
[0177] 然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許受試者簡單無雜亂地施用的栗裝 置。
[0178] 實施例2
[0179] 按照下面的配方(表2)制備包含2.5 %鹽酸精氨酸、0.25 %黑胡椒精油和0.25 %薄 荷精油的局部血管擴張劑制劑來提供適于用在例如栗裝置中的制劑。
[0180] 本制劑可用在與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況的治療 中，特別是針對外周血流，合適地，糖尿病。
[0181] 將大約5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸 微粉化以形成粉末并與潤濕劑乙醇合并。通過在容器中加熱油相至60度并然后在單獨的容 器中加熱水相至60度來形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用幾何稀釋將微粉 化的粉末5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸與基料 合并。在軟膏磨中將黑胡椒和薄荷精油與上述混合物合并來形成活性物質共混物。
[0182] 任選地，本制劑可還包含抗微生物防腐劑，例如白昆士亞提取物或其組分或衍生 物和茶樹油提取物或其組分或衍生物，或者可向血管擴張劑制劑中加入替代的蛻皮類固 醇。
[0183] 然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許簡單無雜亂地施用的栗裝置。
[0184] 實施例3
[0185] 按照下面的配方(表3)制備包含2.5 %鹽酸精氨酸、0.25 %黑胡椒精油和0.25 %薄 荷精油的局部血管擴張劑制劑來提供適于用在例如栗裝置中的制劑。
[0186] 本制劑可用在與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況的治療 中，特別是治療勃起功能障礙和女性性功能障礙。
[0187] 將大約5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸 微粉化以形成粉末并與潤濕劑乙醇合并。通過在容器中加熱油相至60度并然后在單獨的容 器中加熱水相至60度來形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用幾何稀釋將5%的 藍耳草提取物(提供50%的20-羥基蛻皮留酮)和2.5%的鹽酸精氨酸的微粉化粉末與基料 合并。在軟膏磨中將黑胡椒和薄荷精油與所述混合物合并來形成活性物質共混物。
[0188] 任選地，本制劑可還包含PDE抑制劑、槲皮素或其衍生物、a-2腎上腺素受體拮抗劑 鹽酸育亨賓或其衍生物、賴氨酸或潤滑劑或如可添加到血管擴張劑制劑中在黑暗中發光的 化合物的成分。
[0189] 然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許簡單無雜亂地施用的栗裝置。
[0190] 實施例4
[0191] 按照下面的配方(表4)制備包含2.5 %鹽酸精氨酸、0.25 %黑胡椒精油和0.25 %薄 荷精油的局部血管擴張劑制劑來提供適于用在例如栗裝置中的制劑。
[0192] 本制劑可用在與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況的治療 中，特別是治療脫發和/或毛發再生。
[0193] 將大約5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸 微粉化以形成粉末并與潤濕劑乙醇合并。通過在容器中加熱油相至60度并然后在單獨的容 器中加熱水相至60度來形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用幾何稀釋將5%的 藍耳草提取物(提供50%的20-羥基蛻皮留酮)和2.5%的鹽酸精氨酸的微粉化粉末與基料 合并。在軟膏磨中將黑胡椒和薄荷精油與所述混合物合并來形成活性物質共混物。
[0194] 任選地，本制劑可還包含鋸棕櫚提取物-5-a還原酶抑制劑2.5%、旱蓮草2.5%、文 殊蘭2.5%、水龍骨2.5%、L-抗壞血酸-2-磷酸酯-5% (或1-抗壞血酸酯、抗壞血酸、抗壞血 酸-2-磷酸酯或任何其它形式的抗壞血酸鹽）、煙酰胺5%煙酸、煙酸甲酯、沙棘油或c〇 7油， 可添加到血管擴張劑制劑中。
[0195] 然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許簡單無雜亂地施用的栗裝置。
[0196] 實施例5
[0197] 按照下面的配方(表5)制備包含2.5 %鹽酸精氨酸、0.25 %黑胡椒精油和0.25 %薄 荷精油的局部血管擴張劑制劑來提供適于用在例如栗裝置中的制劑。
[0198] 本制劑可用在與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況的治療 中，特別是治療衰老。
[0199] 將大約5 %的藍耳草提取物(提供50 %的20-羥基蛻皮留酮)和2.5 %的鹽酸精氨酸 微粉化以形成粉末并與潤濕劑乙醇合并。通過在容器中加熱油相至60度并然后在單獨的容 器中加熱水相至60度來形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用幾何稀釋將5%的 藍耳草提取物(提供50%的20-羥基蛻皮留酮)和2.5%的鹽酸精氨酸的微粉化粉末與基料 合并。在軟膏磨中將黑胡椒和薄荷精油與所述混合物合并來形成活性物質共混物。
[0200 ] 任選地，本制劑可還包含生物同質性(b i 〇 i dent i ca 1)激素，包括例如：睪酮、孕酮、 雌二醇、雌酮、雌三醇、孕烯醇酮(pregnenelone)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、脫氫表雄甾 酮(DHEA)和肽 GHRP-6、CJC1295、A0D9604或其衍生物。
[0201]然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許簡單無雜亂地施用的栗裝置。
[0202] 實施例6
[0203] 本實施例中提供配制方法的替代實施方案。設想了根據本實施方案的方法可以更 低的成本提供特別穩定且更有效的制劑。舉例來說，本方法可總體上參照表6中給出的組分 來執行。
[0204] 本方法包括以下步驟：
[0205] 1.向乳化混合鼓中加入水相成分并混合直至溶解
[0206] 2.在單獨的容器中溶解藍耳草提取物于乙醇中
[0207] 3.在單獨的容器中加熱硬脂酸使之變為液體并向液體硬脂酸中加入維生素E
[0208] 4.在乳化混合器中將步驟3加到步驟1中
[0209] 5.向混合器中加入乳化劑并共混直至均勾無團塊
[0210] 6.將步驟2加到步驟5中并共混直至顏色一致且質地均勻
[0211] 7.在單獨的容器中合并防腐劑和精油
[0212] 7.在乳化混合器中加入步驟7和步驟6
[0213] 8 ?繼續混合直至共混
[0214] 如前所述，將藍耳草提取物和鹽酸精氨酸在加入之前微粉化。將水相成分與去礦 物質水、鹽酸精氨酸、庫拉索蘆薈葉汁、EDTA、山梨醇溶液、甘油液體BP/USP和丙二醇合并到 鼓中并共混直至溶解。在單獨的容器中溶解藍耳草提取物于乙醇中。在單獨的容器中加熱 硬脂酸使其變為液體并然后加入維生素E液體。在乳化混合器中，在混合的同時向水相成分 中合并液體硬脂酸和維生素E。加入乳化軟膏并繼續混合直至無團塊。向乳化混合鼓中加入 溶解的藍耳草提取物和乙醇并繼續共混直至均勻且顏色一致。在單獨的容器中合并剩余的 精油和防腐劑成分。向乳化混合鼓中加入精油和防腐劑并繼續共混直至均勻且一致。
[0215] 然后可將本制劑轉移到合適的施用裝置如允許簡單無雜亂地施用的栗裝置。
[0216] 表7提供了可根據本實施例中描述的方法制備的含迷迭香油的制劑的特定實施方 案。本方法保持了精油的效力，如含迷迭香的制劑，并且對于本文中公開的其它制劑也是如 此。精油效力的保持通過僅加熱硬脂酸使其變為液體來避免精油暴露于熱而得到幫助，并 且在室溫下合并所有其它成分將改善制劑的功效。
[0217] 在整個本說明書中，目標在于描述本發明的優選實施方案而不限制本發明于任何 一個實施方案或特定的特征集合。因此本領域技術人員應理解，根據本公開，可在所示例的 特定實施方案中作各種修改和改變而不偏離本發明的范圍。
[0218] 表1
【主權項】
1. 可局部施用的血管擴張劑制劑，所述制劑包含： (i)精氨酸和/或一種或多種其衍生物； (i i)黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物;和 (i i i)薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。2. 根據權利要求1所述的局部藥物制劑，其中精氨酸選自：2_氨基-5-胍基戊酸、胍基丁 胺、鹽酸精氨酸、Ark 1、脫羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-單甲基-L-精氨酸、精氨酸α酮戊二酸鹽、精氨酸乙酯、正纈氨酸、精氨 酸鹽、精氨酸酯、阿及寧、〇61：(^3以；[11、1^￥3以；[11、]\1；[11(^11386114以3111；[116、聚精氨酸、 Arginina、（S)-2-氨基-5-胍基戊酸、2-氨基-5-胍基繳草酸、ArgininumliINN-拉丁語名]、 Arginina[INN-西班牙語名]、L-α-氨基-δ-胍基戊酸、L-Arginin、聚(L-精氨酸）、L-鳥氨酸、 N5-(氨基亞氨基甲基)-，（L+)_精氨酸、1-氨基-4-胍基戊酸、H-Arg-〇H、L-a-氨基-d-胍基戊 酸、L-精氨酸，均聚物、（S)-2-氨基-5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]戊酸、鹽酸L-精氨酸、L-正 結頁氨酸、5_((氨基亞氨基甲基)氨基)-，（S)_2_氨基-5-胍基戊酸、（2S)_2_氨基_5_(二氨基 亞甲基氨基)戊酸、（S)-2-氨基-5-((氨基亞氨基甲基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基-5-((氨基 亞氨基甲基）氨基，L-正纈氨酸、5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、 Argininum戊酸、2-氨基-5-[(氨基亞氨基甲基）氨基]-，Tocris-0663、L-精氨酸（JP16)、 Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸鹽、鹽酸精氨酸(USAN)、L-a-氨基-d-胍基戊酸 鹽、N5-(氨基亞氨基甲基)-L-鳥氨酸、L-α-氨基-δ-胍基戊酸鹽、（2S) -2-氨基-5-胍基戊酸、 5_[(氨基亞氨基甲基)氨基]-L-正纈氨酸、（2S)-2-氨基-5-(甲脒酰胺基)戊酸、L-精氨酸-L-谷氨酸2-氨基-戊二酸、（S)-2-氨基-5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-戊酸鹽、（S)-2-氨基-5_[(氨基亞氨基甲基)氨基]-戊酸、（2S)-2_氮烷基-5-[雙(氮烷基)亞甲基氨基]戊酸、a-酮 基-γ -胍基戊酸、鳥氨酸、瓜氨酸、胍基乙酸和鳥氨酸。3. 根據權利要求1或權利要求2所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約0.1%至 約75 %的精氨酸和/或一種或多種其衍生物。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約2.5%的 精氨酸和/或一種或多種其衍生物。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約0.01%至 約25 %的黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。6. 根據權利要求1至5中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約0.25 %的 黑胡椒提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。7. 根據權利要求1至6中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約0.01 %至 約25 %的薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。8. 根據權利要求1至7中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑包含約0.25 %的 薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物。9. 根據權利要求1至7中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑還包含迷迭香油 和/或一種或多種其組分或衍生物。10. 根據權利要求1至9中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑還包含一種或 多種滲透增強劑。11. 根據權利要求10所述的血管擴張劑制劑，其中所述滲透增強劑為蘆薈提取物和/或 硬脂酸。12. 根據權利要求1至11中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含至少一種藥 學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。13. 根據權利要求12所述的血管擴張劑制劑，其中所述藥學上可接受的載體為水包油 型乳液。14. 根據權利要求1至11中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含至少一種萜 稀。15. 根據權利要求14所述的血管擴張劑制劑，其中所述萜烯為黑胡椒提取物或一種或 多種其組分或衍生物。16. 根據權利要求1至15中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含蛻皮類固 醇。17. 根據權利要求1至16中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含抗微生物 劑。18. 根據權利要求1至17中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含α-2拮抗劑。19. 根據權利要求1至18中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含磷酸二酯 酶-5a抑制劑。20. 根據權利要求1至19中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含賴氨酸。21. 根據權利要求1至20中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含5-α還原酶 抑制劑。22. 根據權利要求1至21中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含毛發生長促 進劑。23. 根據權利要求1至22中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含至少一種免 疫和/或細胞因子調節劑。24. 根據權利要求1至23中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含局部血管擴 張劑。25. 根據權利要求1至24中任一項所述的血管擴張劑制劑，所述制劑還包含沙棘提取物 或一種或多種其組分或衍生物。26. 根據權利要求1至25中任一項所述的血管擴張劑制劑，其中所述制劑為油、摩絲、凝 膠、乳膏、洗液、香膏、潤滑劑、泡沫、液體或氣溶膠、美黑洗液、油劑、噴劑或脂粉。27. -種制備根據權利要求1至26中任一項所述的可局部施用的血管擴張劑制劑的方 法，所述方法包括步驟:合并精氨酸和/或一種或多種其衍生物;黑胡椒提取物和/或一種或 多種其組分或衍生物;和薄荷提取物和/或一種或多種其組分或衍生物，以由此制備所述可 局部施用的血管擴張劑制劑。28. -種治療或預防與受試者中血流的減小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況的方 法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的根據權利要求1至26中任一項所述的或 根據權利要求27所述的方法制備的局部血管擴張劑制劑的步驟，以增加、增強和/或刺激所 述受試者中的血流和/或血管擴張。29. 根據權利要求1至26中任一項所述的、或根據權利要求27所述的方法制備的可局部 施用的血管擴張劑制劑，其用于與受試者中血流和/或血管舒張的減小和/或損害相關的疾 病、紊亂或狀況的治療性和/或預防性治療中的用途。30. 根據權利要求28所述的方法或根據權利要求29所述的用途，其中所述與血流的減 小和/或損害相關的疾病、紊亂或狀況選自：勃起功能障礙、老化、脫發、周圍神經病變、微血 管病、女性性功能障礙、男性性功能障礙、糖尿病、衰老、下肢不寧綜合征、雷諾氏現象、伯格 氏病、凍瘡、四肢麻木和刺痛、靜脈曲張、痔瘡、甲狀腺機能減退、不活動性、橘皮組織、皮下 脂肪組織累積、美容應用如質量差的毛發、指甲和皮膚、淋巴水腫、手腳腫脹、水腫、深靜脈 血栓形成、缺血、慢性靜脈功能不全、壞疽、血管收縮、血栓癥、栓塞、感覺異常、變溫血癥、蜂 窩性組織炎、組織壞死、缺血性神經病變、特發性或者與妊娠、腎透析或周圍血管疾病(靜脈 和動脈二者)有關的腿抽筋、或為了肌肉復能、或為了改善肌肉強度及激烈鍛煉和劇烈運動 之后的恢復、或為了改善激烈鍛煉和劇烈運動過程中的肌肉強度和表現。31. 根據權利要求28至30中任一項所述的方法或用途，其中所述受試者為人類。32. -種增強受試者中肌肉和/或血管線條的方法，所述方法包括向所述受試者局部施 用有效量的根據權利要求1至26中任一項所述的、或根據權利要求27所述的方法制備的局 部血管擴張劑制劑的步驟，以增強所述受試者中的肌肉和/或血管線條。33. 根據權利要求32所述的方法，其中所述受試者為健美運動員、形體模特、模特和/或 有審美意識的個人。34. -種試劑盒，所述試劑盒包含根據權利要求1至26中任一項所述的或根據權利要求 27所述的方法制備的血管擴張劑制劑、施藥器裝置和使用所述制劑來增加、增強和/或刺激 受試者中血流和/或血管擴張的說明。
【文檔編號】A61K36/534GK105873581SQ201480071615
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年11月4日
【發明人】M·萊格
【申請人】Atp研究有限公司