白藜蘆醇煙酸酯納米結晶速釋膠囊制劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及白藜蘆醇煙酸酯納米結晶速釋膠囊制劑及其制備工藝。該制劑白藜蘆醇煙酸酯與穩(wěn)定劑組成，制成納米混懸液后加入冷凍干燥劑并進行冷凍干燥，得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶；進行膠囊灌裝后得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶膠囊。制備的納米結晶粒徑均勻，溶解度和溶出速率顯著增加。本發(fā)明顯著的優(yōu)點是該納米結晶可以增加白藜蘆醇煙酸酯的溶解度，增加口服制劑的生物利用度。
【專利說明】
白藜蘆醇煙酸酯納米結晶速釋膠囊制劑及其制備工藝
技術領域
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及白藜蘆醇煙酸酯納米結晶速釋膠囊制劑及其制備工藝。
【背景技術】
[0002]白黎蘆醇(Resverartol)，又稱芪三酚，化學名為3，5，4’_三羥基-1，2_二苯乙烯，是含芩類結構的非黃酮類多酚化合物，廣泛的存在于葡萄、虎杖、黎蘆、決明子和花生等天然植物或果實中。有順式和反式兩種存在形式，還可以和糖形成糖苷，可在腸道中糖苷酶的作用下釋放出白藜蘆醇，天然植物中主要以反式白藜醇存在，其生理活性強于順式異構體。目前為止至少己在21科、31屬的72種植物中發(fā)現(xiàn)了白黎蘆醇，它是植物在受到真菌感染、紫外照射或病理狀況下產生的一種植物抗毒素，對植物本身起著保護作用。研究表明白藜蘆醇具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗過敏、抗菌消炎、抗骨質疏松、護膚增白等多種有益的生理活性。
[0003]但是白藜蘆醇存在易氧化，t1/2時間短，水溶性稍差等缺點，極大地限制了其開發(fā)與使用。
[0004]煙酸又稱維生素B5，俗稱尼古丁酸，是吡啶類衍生物，水溶性強，它具有參與生物體內的氧化還原，促進新陳代謝，降低血漿甘油三酯及升高高密度脂蛋白的作用。由于白藜蘆醇存在易氧化，體內代謝快，生物利用度低等不足，為了進一步提高白藜蘆醇的穩(wěn)定性、改善生物利用度。
[0005]根據(jù)藥物設計拼合原理和其分子結構特點，通過酯鍵將其結構上的酚羥基與3個煙酸相偶聯(lián)，將白藜蘆醇和煙酸進行酯化合成白藜蘆醇煙酸酯，可以有效保護白藜蘆醇中酚羥基被氧化，延長t1/2。根據(jù)前藥的原理，在體內可能通過水解過程而生成白藜蘆醇及煙酸，而發(fā)揮相應的生物活性。
[0006]納米結晶技術是改善難溶性藥物功效的重要途徑，可顯著增加難溶性藥物的溶解度與溶出速率，提高口服生物利用度，減小個體差異，且具備輔料用量少、毒副作用小等優(yōu)點，是當今制藥領域正大力發(fā)展的藥物制劑新技術。本發(fā)明將該技術應用于白藜蘆醇煙酸酯納米結晶速釋膠囊的制備，一方面是改善白藜蘆醇的物理化學穩(wěn)定性;另一方面是增加口服給藥時的吸收速度與程度，通過速釋功能達到快速起效。
【發(fā)明內容】
[0007]本發(fā)明針對白藜蘆醇煙酸酯臨床口服生物利用度差等問題，采用反溶劑法制備白藜蘆醇煙酸酯納米混懸劑，再將納米混懸液冷凍干燥后制成納米結晶，將凍干所得粉末灌裝進膠囊所得。
[0008]白藜蘆醇煙酸酯納米結晶膠囊系以白藜蘆醇煙酸酯為原料藥制成的制劑具有降低血液粘稠度，抑制血小板凝結和血管舒張，預防心肌硬塞、腦栓塞，治療乳腺癌，延緩衰老等功效。
[0009]為為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案如下:
本發(fā)明的白藜蘆醇煙酸酯納米結晶制劑的原輔料組成如下，均為重量份:
白藜蘆醇煙酸酯100份，穩(wěn)定劑10?100份；
優(yōu)先的，原輔料組成比例為:
白藜蘆醇煙酸酯100份，穩(wěn)定劑40?50份；
本發(fā)明的白藜蘆醇煙酸酯納米結晶制備過程如下:
首先，采用反溶劑法制備白藜蘆醇煙酸酯納米混懸劑。具體步驟為:將穩(wěn)定劑按照上述比例加入10ml注射用水中，磁力攪拌并充分溶脹2h，將白藜蘆醇煙酸酯按照上述比例溶解在藥用甲醇中。然后，有機相按1:5的體積比快速注入水相中，進行超聲15min，即得白藜蘆醇煙酸酯納米混懸劑。在所得納米混懸劑中，按照重量:體積比=5:100的比例加入冷凍干燥劑，輕微攪拌促進溶解。隨即以冷凍干燥的方法對所得納米混懸劑進行干燥，以除去水分。冷凍干燥結束，收集粉末，即得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶。
[0010]所獲得的白藜蘆醇煙酸酯納米結晶經物相分析，粒徑分布較窄，納米結晶表面被穩(wěn)定劑覆蓋，外觀基本一致，白藜蘆醇煙酸酯的溶解度和溶出速率有了大幅度提高，且與原料藥相比具有統(tǒng)計學意義。
[0011]將所得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶按照20mg每粒的劑量進行硬膠囊灌裝，即可得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶膠囊。穩(wěn)定劑可以是十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68、PVP K30、卵磷脂、TPGS、吐溫80中的一種或者多種;冷凍干燥劑可以是甘露醇、海藻糖、葡萄糖中的一種或者多種。
[0012]白藜蘆醇煙酸酯納米結晶膠囊用法用量為口服，一次40mg，一日3次。重癥每次2?4粒，每日3次。輕癥每次2粒，每日3次。癥狀減輕后減至每次I片，每日3次。
【附圖說明】
[0013]圖1:白藜蘆醇煙酸酯納米結晶粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0014]下面結合實施例對本發(fā)明作詳細的闡述，但不限于這些具體記載的實施例。
[0015]實施例1:
稱取20mg白藜蘆醇煙酸酯溶于1ml甲醇中，分別稱取40mg的泊洛沙姆407與羥丙基甲基纖維素溶于10ml蒸餾水中，溶脹2h。甲醇相以1:5的體積比快速注入水相中，超聲15min中，即得白藜蘆醇煙酸酯納米混懸液。
[0016]將上述白藜蘆醇煙酸酯納米混懸液按照5%(w/v)比例加入凍干保護劑甘露醇，震蕩溶解后分裝至西林瓶，并迅速放入超低溫冰箱，在-80 °C溫度下冷凍48小時，再取出迅速放入溫度已降至-50°C的凍干機擱板上，蓋上真空罩，開啟真空栗開關，凍干48小時。在凍干結束時將凍干機翻填氮氣，并自動進行壓蓋。凍干結束后即得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶。
[0017]實施例2:
稱取20mg白藜蘆醇煙酸酯溶于1ml甲醇中，稱取30mg的PVPK30與45mg十二燒基硫酸鈉溶于10ml蒸餾水中，溶脹2h。甲醇相以1:5的體積比快速注入水相中，超聲15min中，即得白藜蘆醇煙酸酯納米混懸液。
[0018]將上述白藜蘆醇煙酸酯納米混懸液按照5% (w/v)比例加入凍干保護劑海藻糖、葡萄糖，震蕩溶解后分裝至西林瓶，并迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍48小時，再取出迅速放入溫度已降至_50°C的凍干機擱板上，蓋上真空罩，開啟真空栗開關，凍干48小時。在凍干結束時將凍干機翻填氮氣，并自動進行壓蓋。凍干結束后即得白藜蘆醇煙酸酯納米結晶。
【主權項】
1.白藜蘆醇煙酸酯納米結晶由白藜蘆醇煙酸酯與少量穩(wěn)定劑制成，穩(wěn)定劑選自十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68、PVP K30、卵磷脂、TPGS、吐溫80中的一種或者多種。2.權利要求1所述白藜蘆醇煙酸酯納米結晶，其制備工藝特征在于采用反溶劑法和真空冷凍干燥法制備納米結晶。3.權利要求2所述真空冷凍干燥法所用凍干保護劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖中的一種或多種。4.權利要求3所述的凍干保護劑加入比例以重量比體積計為1%?10%。
【文檔編號】A61K47/10GK105853378SQ201610346682
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】王言才, 王路路
【申請人】齊魯工業(yè)大學