抗感染的方法、組合物和裝置的制造方法
【專利摘要】本發明提供用于治療甲真菌病的方法。在某些實施方案中，所述方法包括：將含有10％艾氟康唑的藥學可接受的制劑一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，(a)最初或在治療期期間不清創指甲或指甲相關組織，和/或(b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去。在某些實施方案中，所述制劑還包含水、環甲硅油、己二酸二異丙酯、醇、C12?15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。
【專利說明】抗感染的方法、組合物和裝置
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年11月22日提交的美國臨時專利申請第61 /907，401號的優先 權，為所有目的將該申請通過引用整體并入本文。 發明領域
[0003] 本文所描述的發明涉及用于治療甲真菌病、和/或抑制和/或根除微生物的方法、 組合物和裝置。
[0004] 發明背景
[0005] 甲真菌病是腳趾甲或手指甲（頻率較低）中常見的慢性且復發的真菌感染。甲真菌 病是成年人中最常見的指甲病癥，占所有的指甲病癥的大約一半，預計在美國有近14%的 患病率。雖然不威脅生命，但是所述疾病不應當被純粹地認為是美容問題。可發生重大的身 體和心理影響，如疼痛和自尊心降低。
[0006] 當前甲真菌病的治療策略包括口服和局部的抗菌劑(如伊曲康挫(itraconazole) (8卩0瓜110又@)和特比萘芬(^113；[1^;[116)(1^111〖8丨1 @>)，但是疾病的成功管理可能具有挑 戰性。當前，口服的抗真菌劑是優選的第一線療法，因為其優良的療效和較短的治療持續時 間。環吡酮胺(Ciclopirox)擦劑(在1999年被美國食品藥品管理局批準為p enlae?指甲擦 劑，并且目前以各種非專利藥物的形式可獲得），在治療不涉及甲半月(Gupta 2005)的輕度 至中度甲真菌病中展示出適度的療效，報道的完全治愈率為5.5%至8.5% (Gupta 2000b)。 當使用該產品時需要頻繁的清創術。
[0007] 發明概述
[0008] 本發明提供通過施用艾氟康唑制劑來治療甲真菌病和/或殺死或抑制微生物的新 方法。所述方法缺少現有的甲真菌病療法為了有效所需的許多步驟，并且包括改善的艾氟 康唑制劑的施用步驟，所述步驟導致出人意料的療效率。
[0009] 在一個方面，本發明提供治療甲真菌病的方法，其包括:將包含約10 %w/w艾氟康 唑(如，8-12 %艾氟康唑、9-11 % w/w艾氟康唑、或大約10 % w/w艾氟康唑）的藥學可接受的制 劑一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療期期間不清 創指甲或指甲相關組織，和/或(b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去。在一個優選 的方面，（a)最初或在治療期期間不清創指甲或指甲相關組織的情況下，和(b)在治療期期 間不將所述制劑從治療區除去的情況下，進行所述方法。在另一優選的方面，（a)最初或在 治療期期間不清創指甲或指甲相關組織的情況下，和(b)在治療期期間不將所述制劑從治 療區除去的情況下，以及（c)在不封閉治療區的情況下，進行所述方法。艾氟康唑可以是在 一個方面的所述方法中使用的唯一活性藥物成分(API)或唯一的抗甲真菌病API。在多個方 面，所述方法還或可選地進行48周。
[0010] 在另一方面，如果治療區之前與水接觸，則所述方法還或可選地包括在施用制劑 之前需要患者等待至少10分鐘的步驟。在另一方面，所述方法可能需要在施用艾氟康唑制 劑之前清潔治療區的步驟。如果需要清潔步驟，如果所述清潔包括用水潤濕治療區，則所述 方法可能需要患者等待至少10分鐘，然后施用制劑。
[0011] 在一個方面，用艾氟康唑制劑進行所述方法，所述制劑包含揮發性的和/或迅速滲 入指甲的介質以及潤濕劑。在一個實施方案中，所述介質是醇，以及所述潤濕劑是揮發性的 硅酮。在其它實施方案中，所述制劑還或可選地包含一定量的丁基化羥基甲苯(BHT)和一定 量的乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，BHT和EDTA的量足以確保：（i)在最初制備組合物時所述組 合物是無色的，以及（ii)在約40°C溫度下儲存至少三周后所述組合物是無色的或淺黃色 的。
[0012] 所述方法可以包括這樣的要求:艾氟康唑制劑不以封閉或半封閉方式施用。所述 方法還或可選地可以包括以下的步驟:使用者用涂藥器在整個治療區均勻地涂抹艾氟康唑 制劑。在某些實施方案中，所述方法包括從合適的與涂藥器流體連通的容器施用艾氟康唑 制劑，裝載所述涂藥器，并用所述涂藥器施加艾氟康唑。可以以逐滴的形式，或通過以連續 的形式涂抹一部分制劑來施加艾氟康唑。
[0013] 在另一示例性方面，本發明提供用于治療甲真菌病的方法，該方法包括：（a)提供 適合于儲存用于醫藥用途的艾氟康唑制劑的容器，所述容器包含涂藥器，所述涂藥器能夠 分配藥學有效劑量的艾氟康唑溶液，并且在裝載之后通過手動操作向靶區域或在靶區域上 涂抹大致均勻量的艾氟康唑制劑，（b)使涂藥器裝載艾氟康唑制劑的所述劑量，以及(c)通 過均勻的手動涂抹將艾氟康唑制劑的所述劑量施用至各治療腳趾的治療區。在具體的示例 性實施方案中，所述容器是擠壓敏感型容器，以及涂藥器是流入式的涂藥器，當使用者對所 述容器施加足夠的壓力時，所述涂藥器將艾氟康唑制劑遞送至靶區域。
[0014] 在另一示例性方面，本發明提供用于治療甲真菌病的方法，其包括以使指甲上的 艾氟康唑濃度是每克被分析的樣本腳趾甲組織5000yg至9000yg的方式，將藥學可接受的8-15%艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，持續至少36周。
[0015] 本發明的另一方面是用于治療真菌感染的裝置，所述裝置包含：（a)容器部分，所 述容器部分安全地保存可流動的艾氟康唑的藥物制劑，并且可以將所述制劑以藥學可接受 的狀態在室溫下維持很長的時間，（b)裝載部分，當使用者想要施加治療時，所述裝載部分 能夠裝載期望劑量的艾氟康唑制劑，以及(c)工具，用于通過手動施加將艾氟康唑制劑的所 述劑量均勾地遞送橫跨腳趾的治療區。
[0016] 在本發明的另一方面，提供治療甲真菌病的方法，所述方法包括:將藥學可接受的 艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療 期期間不清創治療區的指甲或指甲相關組織，（b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除 去，以及(c)不封閉治療區；其中所述艾氟康唑制劑包含8-12 % w/w艾氟康唑、水、環甲硅油、 己二酸二異丙酯、醇、C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。
[0017] 在本發明的另一方面，提供治療甲真菌病的方法，所述方法包括:將藥學可接受的 艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療 期期間不清創治療區的指甲或指甲相關組織，（b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除 去，以及(c)不封閉治療區；其中所述艾氟康唑制劑包含10 % w/w艾氟康唑、水、環甲硅油、己 二酸二異丙酯、醇、C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。
[0018]前述示例性方面僅僅是本發明的實施方案中的一些。根據這里所提供的本發明說 明書的剩余部分，這些實施方案的其他特征以及本發明的進一步方面將是清楚的。進一步 的方面包括：
[0019] 1.治療甲真菌病的方法，其包括:將包含10%w/w艾氟康唑的藥學可接受的制劑一 天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療期期間不清創指 甲或指甲相關組織，和/或(b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去。
[0020] 2.如方面1所述的方法，其中（a)最初或在治療期期間不清創指甲或指甲相關組織 的情況下，以及(b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去的情況下，進行所述方法。
[0021] 3.如方面1或方面2所述的方法，其中如果治療區之前與水接觸，則在施用制劑之 前，患者等待至少10分鐘。
[0022] 4.如方面1或方面2所述的方法，其中所述方法包括在施用艾氟康唑制劑之前清潔 治療區的步驟。
[0023] 5.如方面1或方面2所述的方法，其中在治療之前患者清潔治療區，并且如果所述 清潔包括用水潤濕治療區，則在施用所述制劑之前患者等待至少10分鐘。
[0024] 6.如方面1-5中任一項所述的方法，其中艾氟康唑是所述制劑中唯一的活性藥物 成分。
[0025] 7.如方面1-6中任一項所述的方法，其中所述制劑包含揮發性的和/或迅速滲入指 甲的介質以及潤濕劑。
[0026] 8.如方面7所述的方法，其中介質是醇，以及潤濕劑是揮發性硅酮。
[0027] 9.如方面8所述的方法，其中所述制劑包含一定量的丁基化羥基甲苯(BHT)和一定 量的乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，BHT和EDTA的量足以確保：（i)在最初制備組合物時所述組 合物是無色的，以及（ii)在至少約40°C的溫度下儲存至少三周后所述組合物是無色的或淺 黃色的。
[0028] 10.如方面1-9中任一項所述的方法，其中所述治療期是48周。
[0029] 11.如方面1-10中任一項所述的方法，其中所述方法包括相比平常更頻繁地剪指 甲。
[0030] 12.如方面1-10中任一項所述的方法，其中所述方法包括每兩周一次或更頻繁地 剪指甲。
[0031] 13.如方面1-10中任一項所述的方法，其中所述方法不包括相比每兩周一次更頻 繁地剪指甲。
[0032] 14.如方面1-13中任一項所述的方法，其中艾氟康唑制劑不以封閉或半封閉的方 式施用。
[0033] 15.如方面1-14中任一項所述的方法，其中所述方法包括用涂藥器在整個治療區 均勻地涂抹艾氟康唑制劑。
[0034] 16.如方面15所述的方法，其中被遞送至每cm2治療區的艾氟康唑的平均量是約 0 · 15mg/cm2至約0 · 45mg/cm2。
[0035] 17.如方面1-16中任一項所述的方法，其中所述方法包括從容器施用艾氟康唑制 劑，所述容器與涂藥器流體連通，裝載涂藥器，并用涂藥器施加艾氟康唑。
[0036] 18.如方面1-17中任一項所述的方法，其中所述方法在患者群體中的實施導致至 少約40 %的真菌治愈率、至少約20 %的臨床療效率、至少約10 %的完全治愈率、或者以上任 意或所有的組合。
[0037] 19.治療甲真菌病的方法，其包括施加藥學可接受的制劑，所述施加包括將0.5mg 至4mg艾氟康唑施用至第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和第五個腳趾的治療區，以及 將lmg至8mg艾氟康唑施用至大拇趾(大腳趾)的治療區，所述施用包括以施加裝置手動地涂 抹艾氟康唑，使患者不會發生大量的艾氟康唑與皮膚的非治療區接觸，并且通過一天一次 使用施加裝置將整個治療區的艾氟康唑均勻地涂抹至各治療腳趾的區域，持續至少36周。
[0038] 20.如方面1-19中任一項所述的方法，其中在靶區域均勻地涂抹艾氟康唑制劑，使 被遞送至各cm 2治療區的艾氟康唑的平均量是約0.15mg/cm2至約0.45mg/cm2。
[0039] 21.如方面20所述的方法，其中在約14天的治療之后，患者群體的指甲中的艾氟康 唑的平均濃度是約5500-6000yg/g。
[0040] 22.如方面1-20中任一項所述的方法，其中接受所述方法的至少15名成年甲真菌 病患者的群體，在28天的治療之后平均血漿C max小于1.9ng/mL。
[0041] 23.治療甲真菌病的方法，其包括：（a)提供適合于儲存用于藥學用途的艾氟康唑 制劑的容器，所述容器包含涂藥器，所述涂藥器能夠分配藥學有效劑量的艾氟康唑溶液，并 且在裝載之后通過手動操作將大致均勻量的艾氟康唑制劑涂抹至靶區域，（b)使涂藥器裝 載艾氟康唑制劑的所述劑量，以及(c)通過均勻的手動涂抹，將艾氟康唑制劑的所述劑量施 用至各治療腳趾的治療區。
[0042] 24.如方面23所述的方法，其中所述容器是多種用途的容器，并且所述方法包括對 治療區的各腳趾區域一天一次重復所述方法的步驟(a)-(c)，持續至少4周。
[0043] 25.如方面23或24所述的方法，其中所述方法包括手動地使涂藥器裝載艾氟康唑 制劑的劑量。
[0044] 26.如方面25所述的方法，其中所述容器是擠壓敏感型容器，以及所述涂藥器是流 入式的涂藥器，當使用者對容器施加足夠的壓力時，所述涂藥器將艾氟康唑制劑遞送至靶 區域。
[0045] 27.如方面23-26中任一項所述的方法，其中將所述方法進行至少36周。
[0046] 28.如方面27所述的方法，其中將所述方法進行48周。
[0047] 29.如方面23-28中任一項所述的方法，其中所述涂藥器選自：刷子、襯墊、拭子、海 綿或滾筒。
[0048] 30.如方面23-29中任一項所述的方法，其中涂藥器中含有的制劑的體積是約75微 升至約150微升。
[0049] 31.如方面23-30中任一項所述的方法，其中施用制劑的患者或醫護人員在實施所 述方法時不使他的或她的手與大量的艾氟康唑制劑接觸。
[0050] 32.治療甲真菌病的方法，其包括將包含0.5mg至4mg艾氟康唑的藥學可接受的制 劑一天一次持續至少36周施加至甲真菌病患者治療區的任意第二個腳趾、第三個腳趾、第 四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將lmg至8mg艾氟康唑施用至治療區的任意大拇趾（大腳 趾) 。
[0051 ] 33.如方面32所述的方法，其中所述方法包括將0.8mg至3.7mg艾氟康唑施用至治 療區的任意第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將1.6mg至7.4mg 艾氟康唑施用至治療區的任意大拇趾。
[0052] 34.如方面33所述的方法，其中所述方法包括將1.25mg至3.25mg艾氟康唑施用至 治療區的任意第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將2.5mg至 6.5mg艾氟康唑施用至治療區的任意大拇趾。
[0053] 35.如方面34所述的方法，其中所述方法包括將1.4mg至2.6mg艾氟康唑施用至治 療區的任意第二個腳趾，第三個腳趾，第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將2.8mg至5.2mg 艾氟康唑施用至治療區的任意大拇指。
[0054] 36.如方面32-35中任一項所述的方法，其中所述治療期是48周。
[0055] 37.如方面32-36中任一項所述的方法，其中艾氟康唑制劑不以封閉或半封閉的形 式施用。
[0056] 38.如方面32-36中任一項所述的方法，其中所述方法不包括在治療之前或治療期 間清創指甲或指甲相關組織。
[0057] 39.如方面32-36中任一項所述的方法，其中所述方法不包括在治療進程期間從治 療區除去制劑的步驟。
[0058] 40.如方面32-39中任一項所述的方法，其中所述方法包括用涂藥器通過手動施加 將艾氟康唑制劑大致均勻地施用至治療區。
[0059] 41.如方面40所述的方法，其中涂藥器是流入式的刷子涂藥器。
[0060] 42.治療甲真菌病的方法，其包括施加藥學可接受的制劑，所述施加包括將藥學可 接受的8-15%艾氟康唑制劑，以使指甲中艾氟康唑的濃度是每克被分析樣本的腳趾甲組織 5000yg至9000yg的方式，一天一次施用至甲真菌病患者的治療區，持續至少36周。
[0061] 43.如方面42所述的方法，其中在約14天的治療之后，患者群體的指甲中艾氟康唑 的平均濃度是約5500-6000yg/g。
[0062] 44.治療甲真菌病的方法，其包括將包含10%艾氟康唑的藥學可接受的制劑以這 樣的治療方案一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周:所述治療方案導 致至少15名甲真菌病患者的群體在28天治療之后平均C max小于1.9ng/mL。
[0063] 45.如方面44所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群體在28天治療之后平 均血衆Cmax小于1.5ng/mL。
[0064] 46.如方面45所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群體在28天治療之后平 均血衆Cmax小于1 ng/mL。
[0065] 47.如方面46所述的方法，其中至少15名甲真菌病患者的群體在28天治療之后平 均血衆Cmax小于0.8ng/mL。
[0066] 48.如方面47所述的方法，其中接受所述治療的甲真菌病患者群體的平均(^\是 0·55ng/mL_0·725ng/mL〇
[0067] 49.如方面48所述的方法，其中患者群體中的平均血漿Cmax是0.67ng/mL。
[0068] 50.治療甲真菌病的方法，其包括將包含10%艾氟康唑的藥學可接受的制劑以這 樣的治療方案一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周:所述治療方案在 健康非患者群體中導致艾氟康唑血漿半衰期是25-35小時。
[0069] 51.如方面50所述的方法，其中艾氟康唑在用艾氟康唑制劑治療的患者群體中血 漿半衰期是約29.9小時。
[0070] 52.治療甲真菌病的方法，其包括將包含10%艾氟康唑的藥學可接受的制劑一天 一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周，使28天治療之后的Cmax小于8ng/mL。
[0071] 53.治療甲真菌病的方法，其包括將包含10%艾氟康唑的藥學可接受的制劑以這 樣的治療方案一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，治療期至少36周:所述治療方案導 致至少15名甲真菌病患者的群體在28天治療之后的曲線下平均面積(AUC)是約5ng*h/mL至 約20ng*h/mL。
[0072] 54.用于治療真菌感染的裝置，其包含：（a)容器部分，所述容器部分安全地保存可 流動的艾氟康唑的藥物制劑，并且可以將所述制劑以藥學可接受的狀態在室溫下維持很長 的時間，和(b)裝載部分，當使用者想要施加治療時，所述裝載部分能夠裝載期望劑量的艾 氟康唑制劑，以及(c)工具，用于通過手動施加將艾氟康唑制劑的所述劑量均勻地遞送橫跨 腳趾的治療區。
[0073] 55.如方面54所述的裝置，其中所述制劑是液體。
[0074] 56.如方面54所述的裝置，其中所述制劑是膠體或洗劑。
[0075] 57.如方面54-56中任一項所述的裝置，其中所述遞送工具包括刷子。
[0076] 58.如方面57所述的裝置，其中所述裝置是流入式的刷子帽，而不是密封或選擇性 地密封容器的刷子。
[0077] 59.如方面54-57中任一項所述的裝置，其中所述遞送工具是流入式的涂藥器。
[0078] 60.如方面59所述的裝置，其中所述容器部分是可壓縮的，以及通過向所述容器手 動施加壓力裝載涂藥器。
[0079] 61.如方面54-60中任一項所述的裝置，其中所述裝置包含用于封裝遞送工具的工 具。
[0080] 62.如方面54-61中任一項所述的裝置，其中所述封裝工具適合使用至少4周。
[0081] 63.如方面63所述的裝置，其中所述封裝工具適合于48周的治療。
[0082] 64.如方面54-63中任一項所述的裝置，其中艾氟康唑具有足夠低的表面張力，以 至于可以將所述制劑很快地且用最小的人力均勻地涂抹至腳趾甲或手指甲治療區的所有 部分。
[0083] 65 .藥物制劑，其包含10%w/w艾氟康唑、13%環甲硅油、12%己二酸二異丙酯、 C12-15烷醇乳酸酯、1%水、超過50%醇、以及足夠量的BHT、檸檬酸和EDTA的鹽以維持所述 制劑的顏色穩定性。
【附圖說明】
[0084]圖1示出臨床前研究期間顯示的滲過指甲進入受體相的艾氟康唑的量（用鹽水潤 濕棉球）。在3天、5天、7天、9天、11天、13天和15天時取樣。
[0085]圖2示出在臨床前研究中顯示的15天內透過指甲的艾氟康唑的累積滲入，用mg Eq 表述。
[0086]圖3示出在第15天時指甲的不同層中的艾氟康唑的量。
[0087]圖4A示出15天內本發明的艾氟康唑制劑(DPSI 2313-02)和環吡酮胺8%擦劑的療 效系數（flux/MIC)比較。Flux=yg eq/cm2/天;MIC = y/mL〇
[0088] 圖4B示出基于15天內滲入的累積量本發明的艾氟康唑制劑(DPSI 2313-02)和環 啦酮胺8%擦劑的療效系數(;^1?/]\0〇比較<^11?=以8 69/〇112/天;110 = 4/1]1匕
[0089] 圖5示出用艾氟康唑制劑治療甲真菌病患者導致的有效治療水平一真菌治愈以及 清亮指甲（〇%的受影響區域)或2 3mm健康的未受影響的指甲生長。
[0090] 圖6A和圖6B示出根據本發明的方法，用10 %艾氟康唑制劑治療之后表現出完全治 愈的甲真菌病患者的比例。
[0091] 發明詳述
[0092] 在一個方面，本發明提供治療甲真菌病的方法，其包括:將包含7.5-15%w/w艾氟 康唑（（（21?，31〇-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基） 丁-2-醇））（如7.5-12.5 % w/w艾氟康唑、8-13 % w/w艾氟康唑、8.5 % -11.5 % w/w艾氟康唑、 9-ll%w/w艾氟康唑和通常約10%w/w艾氟康唑（如，10.0%艾氟康唑））的藥學可接受的制 劑一天一次施加至甲真囷病患者的治療區，治療期至少36周（如，38周、39周、40周、42周、44 周、46周或48周），（a)最初或在治療期期間不清創指甲或指甲相關組織，和/或(b)在治療期 期間不從治療區去除所述制劑。在許多專利文獻和出版物中已描述了艾氟康唑(參見，如美 國專利申請第5,620,994號和第7,214,506號）。為了方便起見，下面顯示艾氟康唑的化學結 構：
[0094] 分子式：C18H22F2N4O 分子量：348.39.
[0095] 在一些實施方案中，治療48周或更長是特別有益的。治療期之后可以是2周、3周或 4周，或更長的觀察期。在一些實施方案中，本發明包含48周的治療方案和4周的觀察期。在 一些實施方案中，選擇治療和觀察的時期，使得用艾氟康唑制劑一天一次進行治療持續所 述治療時期的甲真菌病患者群體中完全治愈率是至少10%或更高（如至少12%、至少14% 或更高）。
[0096] 個體指甲的治療區通常包括：指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板下面的大概對 應的區域。通常，在所述方法的實施中，這些區域中的全部被所述制劑完全地覆蓋，通常，所 述制劑以大約均勻的方式，通常以薄層的方式涂抹。通常，所述治療區或靶區域包括患者的 少于全部的指甲。例如，所述靶區域可能包括2個、3個、4個、5個或6個指甲（如，1個或2個大 指甲，以及1-4個小（其它)指甲）。在一些情況下，然而，所有腳趾甲和/或所有手指甲可受到 甲真菌病的影響。而且，在一些實施方案中，治療存在明顯受影響指甲的手或腳的所有指 甲。在一些實施方案中，當單只腳上僅存在一個或多個明顯受影響的指甲時，治療雙腳上的 所有指甲。在類似但不同的實施方案中，當在另一只手上存在一個或多個明顯受影響的指 甲時，可治療不存在明顯受影響的指甲的手上的所有指甲，和/或可治療手上的所有指甲， 即使在該手上僅有一個指甲或少于所有指甲受甲真菌病明顯影響。
[0097]甲真菌病是相對很好理解的病癥，因此在這里沒有非常詳細地描述。通常，在這里 所描述的方法的背景中，甲真菌病的治療包括油灰指甲（tinea unguium)的治療。已表明艾 氟康唑對與甲真菌病相關的大量致病原是有效的。
[0098] 在某些實施方案中，本發明提供這樣的方法，其中指甲和/或指甲相關組織的清創 不作為方法的一部分。在特別是與之前已知的局部抗甲真菌病藥物相關的甲真菌病治療中 通常需要清創術。本文所提供的方法不需要此類操作。還應理解，本文所提供的許多方法不 需要撕裂(移除)所有或實質上整個受影響的指甲，所述撕裂(移除)是在治療甲真菌病中采 用的其它實踐。
[0099] 在甲真菌病的背景中清創術可采取許多形式，并且所述術語通常以本領域普通技 術人員使用的方式在本文使用，沒有任何其它限制。通常，將甲真菌病治療背景中的清創考 慮為移除被感染組織或關聯(緊靠)被感染組織的組織，或者待通過施用艾氟康唑制劑來治 療的組織的過程。
[0100]本領域技術人員將理解由本發明的方法所提供的重大優點，包括沒有繁重技術的 要求，如封閉和清創術。大體上，可以避免通過機械地降低或在其它方面降低指甲厚度以移 除甲真菌病的或可能被感染的材料的清創術(通常通過反復的施加）。因此，例如，本發明的 特征在于不需要刮削、侵襲性地剪除和/或銼下指甲的步驟，其全部是可能的機械清創術策 略的實例，不連同本文所提供的治療方法實行。
[0101]通常，通過使用本發明的方法，還可以避免經以大于平常剪除的頻率(如，約每兩 周或更頻繁地、每10天或更頻繁地、約每周或更頻繁地、每5天或更頻繁地、每3天或更頻繁 地剪除，或者約每天或每天剪除)來剪除被感染指甲的清創術。通過剪除進行清創術還或可 選地可意指，與無感染的指甲相比更頻繁地剪除被感染的和/或治療的指甲和/或指甲相關 組織，和/或與正被治療的個體或群體中普通人正常進行的剪除相比以更嚴格的方式(如， 依據被剪除的面積等)進行剪除。清創術還可包括以下、由以下組成或限于以下:在施用和/ 或反復施用艾氟康唑組合物之前通過銼削和/或通過剪除來移除指甲組織。應當理解，本發 明提供其中將這些步驟中的一些或所有（如，通過銼削和/或剪除進行單次清創或反復清 倉|J)從艾氟康唑制劑的治療方案排除的甲真菌病的治療方法。
[0102] 盡管本發明的方法通常不包括侵襲性剪除這一事實，但是還應理解，本發明的方 法可包括以通常的速率、稍微提高的速率(如，時常的125 %、時常的150 %或時常的200 % )、 或提高的速率和/或諸如至少約每3周一次或至少約每4周一次剪除的方式、或者甚至更頻 繁地(如，約每2周一次或更頻繁地、約每周一次或更頻繁地、約每5天一次或更頻繁地、約每 3天一次或更頻繁地、或約一天或每日一次)剪除指甲的步驟。通常，將指導患者在剪除受影 響的指甲之前剪除未受影響的指甲、每次使用之后清潔指甲刀、以及不與此類病例的任何 其它人共用指甲刀。
[0103] 針對之前描述的對所述病況的局部療法，還定期地除去抗甲真菌病制劑(或藥品 或藥物）。可以通過對與治療制劑接觸的表面/面積進行簡單的機械擦拭或任何其它清潔， 和/或使治療區域與除去所述藥物的化學試劑接觸進行除去。本發明提供這樣的方法:其中 不需要將除去的形式作為治療方案的一部分。允許所述制劑留在治療區，對患者或其他個 體的部分不進行任何種類的主動除去。因此，通常在大部分的治療期，包括多至整個治療 期，指甲組織或周圍的組織中將保留艾氟康唑。
[0104] 在一些實施方案中，本發明提供其中既不需要清創術也不需要除去用來治療甲真 菌病的制劑的治療方法。
[0105] 通常，由患者或健康護理的專業人員將艾氟康唑制劑施加至治療區。治療區可包 括一只或兩只腳上的一個或多個"小"腳趾(第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第 五個腳趾)和/或一只或兩只腳上的大拇趾（"大腳趾"）。因此，如果患者右腳上的大拇趾(第 一個腳趾)和第二個腳趾正顯示甲真菌病，以及左腳的第四個和第五個腳趾正顯示甲真菌 病，則這些五個腳趾組成治療區。各腳趾的更具體的治療區通常由被感染的腳趾甲和周圍 組織組成。在一些情況下，所述方法被用來還或可選地治療手指甲的甲真菌病，在該情況 下，手指的具體治療區將包括被感染的手指甲和相關的周圍組織。在此類情況下，治療區將 通常被理解為包括被感染的手指和腳趾;然而，在一些情況下，可能在這些不同的受治療身 體部分之間進行區分（如，通過指定手的治療區和腳的治療區）。同樣可適用于不同的被感 染的雙腳(如，其可用于限定左腳治療區和右腳治療區），盡管除非被指定，所述治療區應被 認為是可通過檢測顯示該疾病的甲真菌病患者的整個區域。
[0106] 通常，本發明的方法將包括先清潔治療區，然后施加艾氟康唑制劑。清潔可以是任 何適合的手段，并且不要求清潔的具體類型。通常，清潔意指除去基于目視檢查的污垢和碎 片。清潔可以與為了實施治療方案提供給患者的指令和/或訓練相關。
[0107] 由于上述清潔步驟或其他方面的清潔步驟，如果在治療之前治療區與水接觸，則 在使治療區與艾氟康唑制劑接觸之前，應該提供一段短的時間(通常至少10分鐘）。因此，本 發明提供這樣的方法，其中所述方法包括以下的步驟：向未被潤濕的患者皮膚施用艾氟康 唑制劑或被潤濕的患者皮膚在與制劑接觸之前等待至少10分鐘。在一些實施方案中，清潔 步驟包括在治療之前用水洗滌治療區，并且等待至少10分鐘，然后施加艾氟康唑制劑。
[0108] 在一些實施方案中，所述方法包括施用一種或多種其他療法作為治療的一部分。 其他療法可包括機械療法的應用或其他治療劑（如，其他的局部藥劑和/或其他的口服藥 劑)的施用。在一些實施方案中，艾氟康唑是在治療期期間被施用至患者的唯一的抗甲真菌 病藥劑。在一些實施方案中，艾氟康唑是在治療期期間被施用的唯一的抗真菌藥劑。在一些 實施方案中，艾氟康唑是在治療期期間被施用至患者的唯一的活性藥物成分或一起作為治 療的一部分。
[0109] 艾氟康唑制劑可以是任何合適的制劑，用于將艾氟康唑遞送至治療區并治療甲真 菌病。在某些實施方案中，選擇和/或調整制劑以提供將特定量的艾氟康唑遞送至患者、治 療區或治療區的子部分(subset)(如，至治療區的一個或多個指甲）。
[0110] 在某些實施方案中，所述制劑包含：（a)揮發性的和/或迅速滲入指甲的介質，和/ 或(b)潤濕劑。通常，所述制劑將包含揮發性的和/或迅速滲入的介質和潤濕劑。所述介質可 以是任何合適的介質。在一些實施方案中，所述介質是醇。在一些實施方案中，所述潤濕劑 是揮發性的硅酮。所述制劑通常還包含非揮發性的溶劑，艾氟康唑在所述溶劑中溶解、懸 浮、分散或乳化(艾氟康唑還可以在揮發性溶劑和非揮發性溶劑或其混合物中溶解、懸浮、 分散或乳化）。所述潤濕劑和介質可以是相同的成分。這樣的藥物組合物通常具有40達因/ cm或更少的表面張力。在一個優選的實施方案中，35達因/cm或更少、30達因/cm或更少、或 25達因/cm或更少。通常，所述組合物不含成膜化合物，如聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基丙烯酸、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮乙醛和纖維素衍生物（如鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、硫酸纖維素、乙基纖維素和乙酸纖維 素）的聚合物和共聚物。如果聚合的成膜劑以低于將所述組合物施加至指甲的表面后會導 致形成固態膜或擦劑的類型和/或量存在時，則其通常僅存在于所述組合物中。
[0111] 所述制劑通常能夠迅速地滲入指甲。在該背景下的滲入意指在將所述介質薄層施 加在指甲表面上約10分鐘之后，不超過約85%，如不超過約60%、更具體地不超過約55%、 或不超過約50%的施加量留在指甲表面上。
[0112] 所述制劑通常是溶液。所述制劑一般不是擦劑。所述制劑通常也不是指甲油、清漆 (varni sh)或擦亮劑。所述制劑通常是透明的和/或無色的。所述制劑一般不形成膜，其中其 在明顯的時期內，如約4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時、30小時、36小時或48小 時后，不產生可檢測的固態膜層。方法還或可選地可以具有以下特點:所述方法的實行不會 導致需要通過手動操作被剝落或刮掉的層，或者甚至能夠進行剝落或刮掉的層。美國專利 8,039,494("'494號專利"）中提供了用于實行本文所提供的方法的制劑的實例，將其整體 并入本文。
[0113] 在一些實施方案中，所述組合物包含艾氟康唑、揮發性醇、揮發性硅酮、抗氧化劑 以及式RC0-0R'的一種或多種酯，其中R和R'可以完全相同或不同，以及R和R'各自代表具有 1至25個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基自由基， 并且其中R'的鏈為至少5個碳，其中揮發性娃酮以小于25%w/w的濃度在組合物中存在，其 中當被局部地施加至指甲的表面時，所述組合物不形成固態膜，并且其中所述組合物的表 面張力是40達因/cm或更少。
[0114]在一些實施方案中，所述組合物包含艾氟康唑、揮發性醇、揮發性硅酮、抗氧化劑 以及式RC0-0R'的一種或多種酯，其中R和R'可以完全相同或不同，并且R和R'各代表具有1 至25個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基自由基，并 且其中R'的鏈為至少5個碳，其中所述組合物中醇與揮發性硅酮的比例是至少2:3,其 中當被局部地施加至指甲的表面時，所述組合物不形成固態膜，并且其中所述組合物的表 面張力是40達因/cm或更少。
[0115]如本文所用，術語"揮發性的"，當提及介質時，意指所述介質是當被施加時從指甲 的表面蒸發的化合物。揮發性介質是具有可測量的蒸氣壓的化合物，以及優選地為在室溫 下具有大于約lOOPa蒸氣壓的化合物。揮發性介質的實例包括:丙酮、2-氨基-2-甲基-1-丙 醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、2-丁醇、環甲硅油-4、環甲硅油-5、環甲硅油-6、乙醇、乙酸乙 酯、正庚烷、異丁醇、異丙醇、1-丙醇、2-丙醇和水。
[0116]如本文所用，術語"滲入"，當提及介質時，意指所述介質是這樣的化合物：當其被 施加至指甲表面時迅速滲入指甲，以致在將介質薄層施加至指甲的表面上10分鐘之后，不 超過10%的施加量留在指甲表面上。因此，術語滲入可包括揮發性的和非揮發性的介質。
[0117] 揮發性的硅酮包括式[RiSiORdJ^直鏈或環狀的聚有機硅氧烷化合物，其中n = 6 或更小，并且R4PR2是可以相同或不同的烷基基團，并且該化合物在環境條件下具有可測量 的蒸氣壓。優選地，n = 3至6,并且最優選地，n = 4或5。優選地，RjPR2=甲基。環狀揮發性硅 酮的實例包括聚二甲基環硅氧烷，通常被稱作環甲硅油。環狀揮發性硅酮的具體實例包括： 環戊硅氧烷、環四硅氧烷、癸基甲基環戊硅氧烷以及辛基甲基環四硅氧烷。直鏈揮發性硅酮 的實例包括直鏈聚硅氧烷。直鏈揮發性硅酮的具體實例包括:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅 氧烷以及二甲聚硅氧烷。
[0118] 在一些實施方案中，所述酯是己二酸二異丙酯和C12-15烷醇乳酸酯的組合。在一 些實施方案中，所述酯是己二酸二異丙酯和十四烷醇乳酸酯的組合。
[0119] 在一些實施方案中，所述醇是乙醇。在一些實施方案中，所述揮發性硅酮是環狀硅 酮。在一些實施方案中，所述環狀硅酮是環甲硅油。在一些實施方案中，揮發性硅酮的濃度 小于20%。在一些實施方案中，揮發性硅酮的濃度小于15%。
[0120] 在一些實施方案中，醇與揮發性硅酮的比例是至少1:1。在一些實施方案中，醇與 揮發性硅酮的比例是至少2:1。在一些實施方案中，醇與揮發性硅酮的比例是至少3:1。
[0121] 在一些實施方案中，所述組合物包含：艾氟康唑、醇、環甲硅油、己二酸二異丙酯、 C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸異丙酯中的任一者或兩者，以及抗氧化劑。
[0122] 在一些實施方案中，所述組合物包含下述濃度范圍的下述成分：
[0123] a.醇-10% 至 80%;
[0124] b.環甲硅油-0.01%至小于25% ;
[0125] c.己二酸二異丙酯加上C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸異丙酯中的任一者或兩者_ 5%至 90%;
[0126] d.抗氧化劑-0.001 % 至0.50 %;
[0127] e.艾氟康唑-0.0001% 至 30%。
[0128] 在一些實施方案中，所述組合物包含：
[0129] a.醇-50 % 至 70 %;
[0130] b.環甲硅油-10%至 15% ;
[0131 ] c ·己二酸二異丙酯-8%至15% ;
[0132] d.C12-15烷醇乳酸酯和豆蔻酸異丙酯中的任一者或兩者-8%至15%;
[0133] e.抗氧化劑-0.001 % 至0.50 %;
[0134] f.艾氟康唑-2%至15%。
[0135] 如本文所用，術語"表面張力"指在兩種液體之間或液體和氣體之間，增加單位面 積的液體表面或界面表面所需的力，通常用達因/cm的單位規定。利用由KriissUSA， Matthews，NC售出的EasyDyne表面張力計K20型，通過白金環法(DuNoiiyring method)測 量本文所描述的表面張力。
[0136] 所述組合物具有足夠低的表面張力，以致于當所述組合物被施加至人類對象的腳 趾甲表面時，所述組合物蔓延進甲褶，并且還可依靠毛細作用進入指甲和甲床之間的間隙， 如果這樣的間隙存在的話。間隙通常存在于患有諸如甲真菌病的病癥的指甲中。優選地，所 述組合物的表面張力是40達因/cm或更少，更優選地為35達因/cm或更少，甚至更優選地為 30達因/cm或更少，以及最優選地，所述表面張力是25達因/cm或更少。
[0137] 優選的是，當所述組合物被施加至指甲的表面時，不形成固態膜或擦劑，以及最優 選的是，所述組合物不含聚合的成膜化合物。聚合的成膜化合物的實例包括：聚乙烯乙酸 酯、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇縮乙醛以及纖維素衍生物(如 鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、硫酸纖維素、乙基 纖維素和乙酸纖維素）的聚合物和共聚物。如果聚合的成膜劑以低于將組合物施加至指甲 表面后會導致形成膜或擦劑的量存在時，則其可以存在于本申請的組合物中。
[0138] 可通過諸如單滑片鋪展性試驗的試驗來確定組合物的鋪展性，其可以如下所述進 行。將一百微升的試驗制劑施加至干凈干燥的單一載玻片表面上的單個點。在施加之后的 不同時間，如在1分鐘、2分鐘、4分鐘、6分鐘和10分鐘時，測定載玻片上的制劑蔓延的面積。 最適合于本方法的制劑，在整個前6分鐘，以及優選在整個前10分鐘，繼續在滑片表面上蔓 延。優選地，但不一定，10分鐘之后滑片上制劑的覆蓋面積高于11.〇cm2。
[0139] 在一些實施方案中，所述組合物不包含聚合的成膜化合物。
[0140] 在一些實施方案中，所述組合物增加在將組合物施加至滑片的表面后隨即的整個 六分鐘內在干凈的干燥載玻片的表面上的蔓延。在一些實施方案中，所述組合物在滑片表 面上的蔓延包括在將100微升組合物施加至滑片表面后10分鐘內大于11.〇cm的區域。
[0141 ]在一些實施方案中，所述組合物的表面張力是35達因 /cm或更少。在一些實施方案 中，所述組合物的表面張力是30達因/cm或更少。在一些實施方案中，所述組合物的表面張 力是25達因 /cm或更少。
[0142] 所述制劑可包含賦形劑的任何合適的數目、類型和組合，其實例描述于'494專利 中。在某些實施方案中，所述制劑包含一定量的丁基化羥基甲苯(BHT)和一定量的乙二胺四 乙酸(EDTA)的鹽，BHT和EDTA的鹽的量足以確保所述組合物：（i)在最初的制劑時是無色的， 以及（ii)在至少約40°C溫度下儲存至少三周后是無色的或淺黃色的。通常，所述制劑還將 包含檸檬酸，所述檸檬酸可進一步有助于制劑的顏色穩定性。用于顏色穩定性所需的這些 賦形劑的量可以相對較小，例如，所述制劑可包含約0.2%檸檬酸或更少，如0.1 %w/w無水 檸檬酸;〇. 0005 % 或0.0003 % EDTA鹽（如0.00025 % 依地酸二鈉）；以及0.2 % 或0.1 % BHT。此 類制劑的實例描述于美國臨時專利申請號第61/886，569號（569臨時申請"），為所有目的 將其整體并入本文。
[0143] 本發明的組合物可以含有這樣量的丁基化羥基甲苯(BHT):所述丁基化羥基甲苯 (BHT)的量與組合物中的EDTA的量的組合，能夠維持艾氟康唑組合物的顏色穩定性，使得甚 至在相對高的溫度下（如，約40°C、約50 °C、約60 °C、約65°C或更高)三周、一個月或更長的時 期后，所述組合物維持無色或淺黃色的顏色，如通過目視檢查、UV-可見光譜數據或其它合 適的顏色測量方法所測定。BHT的量可隨著存在的EDTA的量、艾氟康唑的量，以及組合物和 組合物的其它組分的性質而變化。所述組合物可含有，例如，約0.01 %至約2 % Β Η T、約 0.01%至約1%8!11'、約1%至約2%8!11'、約0.5%至約1.5%8!11'、或約0.75%至約1.25%8!11'。 在一些實施方案中，所述組合物含有以重量計約0.01%、0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、 0.25%、0.30%、0.35%、0.40%、0.45%、0.50%、0.55%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、 0·80%、0·85%、0·90%、0·95%、1·00%、1·05%、1·10%、1·15%、1·20%、1·25%、1·30%、 1·35%、1·40%、1·45%、1·50%、1·55%、1·60%、1·65%、1·70%、1·75%、1·80%、1·85%、 1.90%、1.95%、或約2.00%的冊1'。
[0144] 所述組合物可含有乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽。乙二胺四乙酸的鹽可以是任何合適 的鹽。通常，所述鹽將是用于藥物制劑可接受的且與艾氟康唑兼容的鹽。經常使用的鹽是乙 二胺四乙酸的二鈉鹽和四鈉鹽。EDTA的量可以是這樣的任意量:其與BHT的量的組合為最初 的制劑提供無色的組合物，并在相對高的溫度（如，至少約40°C、至少約50°C、或至少約60 °C)下維持無色至淺黃色的制劑至少約3周（如，至少約4周、至少約6周、至少約8周、至少約 10周、至少約12周、至少約4個月、至少約6個月或更長）。通常，組合物將含有約0.0001%至 約1%的EDTA。使用的EDTA的量將根據包括以下的因素而變化:艾氟康唑的量、BHT的量以及 所述制劑的性質。例如，在膠體制劑中，使用的EDTA的量通常將高于在溶液中使用的量。同 樣，在無水的制劑或含水量低的制劑中使用的EDTA的量，可以低于在具有較高含水量的制 劑中使用的EDTA的量。因此，在一個實例中，本發明的組合物中EDTA的量以重量計是約 0· 1 %至約1 % (如，約0.2%-1 %，約0.25-0.75%，約0.3-0.8%、或約0.4-0.7%，如0.15%、 0.35%、0.45%、0.5%、0.6%、0.7%或0.9%)。這樣的量可用于如膠體組合物中。在其它組 合物中，EDTA的量的范圍是約0.004%或約0.005%至約0.2%，如約0.175%、約0.15%、約 0.125%、或約0.1%。發明人還意外地發現，在某些制劑中，EDTA的量的范圍可以僅約 0.0001 %EDTA至約0.0005 %EDTA，如約0.0001 % 至約0.00025 %EDTA、約0.00025 % 至約 0.00050%EDTA、或約0.0002%至約0.0004%EDTA。在具體的實施方案中，所述組合物含有 以重量計約0.00010 %、〇· 00012 %、0· 00014%、0· 00016 %、0· 00018%、0· 00020 %、 0.00022%、0· 00024%、0· 00026 %、0· 00028 %、0· 00030 %、0· 00032 %、0· 00034%、 0.00036%、0· 00038%、0· 00040%、0· 00042%、0· 00044%、0· 00046%、0· 00048%、或約 0.00050%的EDTA。在具體的實施方案中，組合物中包含的EDTA的量的范圍是約0.0001 % (w/w)至約0.0005% (w/w)(如，0.0002%或0.0004% )，以及BHT的量的范圍是約0.01 % (w/ w)至約 2%(w/w)(如，0·02%、0·04%、0·05%、0·07%、0·08%、1·0%、1·2%、1·4%、1·5%、 1.7% 或 1·9%)〇
[0145] 在一些示例性實施方案中，EDTA的量的范圍是約0.0001 % (w/w)至約0.0005% (w/ w)，以及BHT的量的范圍是約0.01 % (w/w)至約2% (w/w)。在一些示例性實施方案中，EDTA的 量的范圍是約0.0001%(￥/￥)至約0.0003%(￥/￥)，8!11'的量的范圍是約0.05%(￥/￥)至約 0.15%。在其它示例性實施方案中，以重量計，EDTA的量的范圍是約0.1 %至約1.0 % (如，約 0· 15%w/w至約0.75%w/w)，BHT的量的范圍是約0.01%(￥/\￥)至約2%(￥/\〇(如，約0.02% 或0.025%至約1.0%或1.5%￥/\￥)，以及艾氟康唑的量的范圍是約0.5%(*/\￥)至約5%(￥/ w)(如，約1 %、約2%或約3% )。在其它示例性實施方案中，EDTA的量是約0.00025% (w/w)， 以及BHT的量是約0.1 % (w/w)。
[0146] 檸檬酸的量可以是這樣的任意量：當其與EDTA和BHT組合時能導致可接受的顏色 穩定性，同時通常還提供可檢測的抗氧化劑作用，或者基于BHT和EDTA單獨的顏色穩定作 用，其優選地提高所述組合物的顏色穩定性。所述組合物可含有，例如，以重量計約0.01 % 的檸檬酸至約1 %的檸檬酸。所述組合物可含有約〇. 02 %至約0.5 %的檸檬酸，約0.05 %至 約1.5%的檸檬酸，約0.08%至約0.8%的檸檬酸，或者約0.085%至約0.5%、0·4%、0· 3% 或0.1 %的檸檬酸。在一些實施方案中，所述組合物含有以重量計約0.05 %、0.06 %、 0·07%、0·08%、0·09%、0·10%、0·12%、0·15%、0·17%、0·20%、0·25%、0·30%、0·35%、 0.40%、0.45%、0.50%、0.55%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、 0.95%或約1.00%的檸檬酸。至于BHT和EDTA，考慮到本文所提供的關于顏色穩定性的指 導，普通技術制劑科學家將能夠確定合適的檸檬酸的量，以包含在任意具體的艾氟康唑組 合物中。
[0147] 在一些實施方案中，所述組合物含有以重量計約0.5%至約15%的艾氟康唑，如以 重量計約0.75%至約12%的艾氟康唑（如，以重量計約1-5%或約5-10%的艾氟康唑）、以重 量計約0.01 %至約2 %的BHT (如，以重量計約0.2 %至約1 . 5 % BHT)、以及以重量計約 0.0001 %至約1.5 %的EDTA(如，以重量計約0.0001 %至約0.0005%的EDTA，或者以重量計 約0.1 %至約1.25 %的EDTA)、以及以重量計約0.1 %至約1 %的檸檬酸。
[0148] 在一些示例性實施方案中，所述組合物含有：以重量計約0.5%至約15%的艾氟康 唑、以重量計約0.01 %至約2%的BHT、以重量計約0.0001 %至約0.0005%的EDTA、以及以重 量計約0.1 %至約1 %的檸檬酸。
[0149] 在一些示例性實施方案中，所述組合物含有：以重量計約0.5%至約15%的艾氟康 唑、以重量計約0.1 %的BHT、以及以重量計約0.00025 %的EDTA。在一些實施方案中，所述組 合物還含有以重量計約0.1 %的檸檬酸。在一些示例性實施方案中，所述組合物含有：以重 量計約0.5 %至約15 %的艾氟康唑、以重量計約0.1 %的BHT、以重量計約0.00025 %的EDTA、 以及以重量計約0.1 %的檸檬酸。
[0150] 上述的賦形劑可以是任意合適的量和/或組合，以提供期望的組合物特征（如，滲 入、鋪展性、顏色穩定性、PK(藥代動力學)特性和/或指甲的吸收等）。' 894專利和' 569臨時 申請中示例了，本文所描述的大多數賦形劑和其它賦形劑可以在組合物中存在的合適數 量。艾氟康唑制劑中的典型賦形劑包括:水、環甲硅油、己二酸二異丙酯、醇、C12-15烷醇乳 酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸以及依地酸二鈉。
[0151] 在一些實施方案中，本發明還或可選地提供治療甲真菌病的方法，其包括將包含 0 · 35mg或更多（如，0 · 5mg、0 · 45mg或 0 · 4mg)至 5mg或更少（如，4mg、4 · 25mg、4 · 5mg或 4 · 75mg) 艾氟康唑的藥學可接受的制劑施加至甲真菌病患者的治療區中待治療的任意第二個腳趾、 第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾中的每個，以及將包含〇.7mg或更多（如，lmg、 0 · 9mg或0 · 8mg)至10mg (如，8mg、8 · 5mg、9mg或9 · 5mg)艾氟康唑的藥學可接受的制劑，施用至 治療區中待治療的任意大拇趾(大腳趾）中的每個，一天一次，持續至少36周。在具體的實施 方案中，本發明包括將〇. 5mg至4mg艾氟康唑施用至治療中的患者。
[0152] 在一些實施方案中，本發明包括將0.8mg至3.7mg艾氟康唑施用至治療區的任意第 二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將1.6mg至7.4mg艾氟康唑施用 至治療區的任意大拇指。
[0153] 在一些實施方案中，本發明提供甲真菌病治療方法，其包括將1.25mg至3.25mg艾 氟康唑施用至治療區的任意第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及 將2.5mg至6.5mg艾氟康唑施用至治療區的任意大拇指。
[0154] 在一些實施方案中，本發明提供治療方法，其包括將1.4mg至2.6mg艾氟康唑施用 至治療區中的任意第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和/或第五個腳趾，以及將2.8mg至 5.2mg艾氟康唑施用至治療區中的任意大拇指。
[0155] 本領域技術人員將理解，本文所描述的方面和實施方案可以以各種方式彼此組 合。因此，例如，本發明提供通過以下治療甲真菌病的方法:將這樣總劑量的艾氟康唑（如， 向小腳趾施用約1.5mg，如1.3-1.7mg或約2mg，如1.7-2.3mg，以及向大腳趾施用約雙倍的 量)一天一次施用至甲真菌病，治療期38周、40周、42周、44周、46周、48周或更長，其中所述 方法不包括清創指甲和/或周期性地從治療區除去殘留的艾氟康唑制劑的任何步驟。在某 些實施方案中，本發明的方法不包括部分封閉或完全封閉施用艾氟康唑的治療區。所述方 法可以包括在治療之前清潔所述區域的步驟，和/或確保治療區被水潤濕的時間與施用開 始的時間之間經過至少10分鐘的步驟。根據本發明使用艾氟康唑涉及的清潔，通常由與正 常的個人衛生相關的清潔實踐組成。
[0156] 在一些實施方案中，所述方法包括一天一次持續48周施用艾氟康唑制劑，通常，所 述艾氟康唑制劑具有約10% (如，8-12%、9-11 %、9.5-10.5%或10%)，通常10%的艾氟康 唑(w/w)的濃度。已發現，48周的治療期，特別是與10%的艾氟康唑制劑的施用結合時，可提 供超過其它治療期(如，36周治療期）的優點。
[0157] 通常，被遞送至各腳趾的艾氟康唑的劑量是通過遞送約75微升至約150微升(如約 90微升-140微升或約100微升-130微升）的艾氟康唑制劑的體積進行遞送的。通常，設置艾 氟康唑的濃度以遞送期望的劑量(通常的濃度是約10%w/V)。通常，將相對設置的量(如來 自滴管的一滴)遞送至被治療的各小指甲，以及將兩倍的劑量(如，兩滴)遞送至被治療的各 大拇趾。在一些情況下，可以將額外的劑量遞送至小腳趾或大腳趾(或者小的手指甲或拇指 指甲，在治療手部感染的情況下)使所述劑量比預期劑量稍高。因此，在理解通常向患者遞 送的API(和制劑)的量比預期的量較大的情況下，可以將本文所描述的用量考慮為近似值。 例如，特別是當方法被用于治療年齡在65歲內、年齡在70歲內、年齡在75歲內、年齡在80歲 內等的患者時，所述方法可包含被遞送至患者的一滴、兩滴或三滴額外的液滴，以解釋施用 的此類誤差，所述患者是用于甲真菌病治療的普通患者群體。
[0158] 在一些實施方案中，本發明提供用于治療甲真菌病的方法，其包括施加藥學可接 受的制劑，所述施加包括:在至少36周的時期內，將約2g至10g艾氟康唑制劑以大約相等的 每日劑量施用至甲真菌病患者的腳趾甲的治療區。在一些實施方案中，被施用至患者的艾 氟康唑的量小于l〇g。被施用至患者的艾氟康唑的量通常將大于2.5g。經常，被施用至患者 的艾氟康唑的量小于9g。因此，在某些實施方案中，所施用的艾氟康唑的總量是約2.5g至約 9.5g，如2.6g或2.7g至9g或9.25g。在一些實施方案中，所述方法涉及在治療期內將3g至9g 艾氟康唑施用至治療區（靶區域）。在一些實施方案中，所述范圍的上端是小于9g，如約8g或 更小，例如約7g(如，7.5g或7.2g)，或者甚至更小（例如，約4g，如4.5g、4.2g、4g、3.8g、3.75g 或3.5g)。在一些實施方案中，所述范圍的下端在2g以下，如1.5g、1.75g、1.8g、1.85gS 1.9g。在某些實施方案中，所述方法包括:在48周的治療期內，施用約3g至約9g(如，3.3g至 8.8g) 10 %的艾氟康唑制劑。
[0159] 在某些實施方案中，對以前接受過艾氟康唑治療的患者進行本發明的方法。在一 些實施方案中，本發明包括以下的步驟:在開始治療之前確定患者以前是否用艾氟康唑治 療過，以確定所述患者對艾氟康唑的治療是否顯示任何敏感性或消極應答（如，局部的炎 癥）。通常，指導患者僅將所述制劑施加至指甲和緊鄰的皮膚(指甲相關組織）。可以勸告患 者，例如，所述制劑不是用于眼科、口服或陰道內使用的。通常，患者被告知由施用所述制劑 引起治療區中的刺激的可能性，并且監測（自我監測和/或通過健康護理提供者如醫生、護 士等進行監測)患者在治療期期間的炎癥，以確保所述刺激不會變得過度。
[0160] 通常，患者是成年人(如，18歲或更大）。在治療期期間，將時常建議患者避免美容 的指甲產品、指甲油和修趾甲。在一些實施方案中，患者是65歲或更老。在一些實施方案中， 患者是這樣的患者:其具有一個或多個使甲真菌病的局部治療比口服的抗甲真菌病療法在 醫學上更令人滿意的風險因素(如，肝臟毒性或肝臟敏感性/損傷的風險和/或歷史，和/或 藥物-藥物相互作用(DDI)的風險(如，由于經歷全身的復方用藥）。在一些實施方案中，患者 是男性。在一些實施方案中，與通常的健康成年人相比，患者還受糖尿病的影響和/或具有 受損的免疫系統。在某些實施方案中，患者被鑒定為正處于細胞色素抑制的風險中，如細胞 色素 P(CYP)的抑制，例如CYP 450 3A4的抑制，其中口服的抗甲真菌病藥劑的使用可能是有 問題的或不可取的。
[0161] 在某些實施方案中，本發明還或可選地提供用于治療甲真菌病的方法，其包括將 包含8-15%艾氟康唑的藥學可接受的制劑，以使指甲中艾氟康唑的濃度為每克被分析的樣 本腳趾甲組織約5000yg至約9000yg的方式，一天一次施加至甲真菌病患者的治療區，持續 至少36周（如，至少40周、44周或更通常至少48周）。在一些實施方案中，實行本發明的方法 以使腳趾甲組織樣本中艾氟康唑的濃度為每克被分析的樣本腳趾甲組織約5500yg至約 8500yg。在一些實施方案中，施用導致以每克被分析的樣本腳趾甲組織約5750yg至約8000μ g 的濃度（如，約5800yg、約 6000yg、約 6200yg、約 6500yg、約 6800yg、約7000yg、約 7200yg、或 約7500yg)反映指甲中艾氟康唑的濃度。這些實施方案可以與本文所提供的各種其它實施 方案組合(除非另有規定或與背景明顯矛盾）。
[0162] 在一些實施方案中，通過實施本發明的方法所實現的艾氟康唑滲入指甲的速率可 以是這樣的：每日施用艾氟康唑制劑經2周之后，在指甲中測出每克約0.02毫克當量(mg Eq)至約0.7mg Eq。在某些實施方案中，每日施用艾氟康唑制劑經2周之后，mg Eq范圍的上 端小于約〇.7mg Eq/g，如約0.6mg Eq/g、0.55mg Eq/g、0.5mg Eq/g或約0.45mg Eq/g(如， 0.425mg Eq/g)。
[0163] 在一些實施方案中，本發明提供用于治療甲真菌病的方法，其包括將艾氟康唑的 量(如約0.5mg至約4mg)施加至第二個腳趾、第三個腳趾、第四個腳趾和第五個腳趾的治療 區，以及將大約兩倍的該艾氟康唑的量(如，約lmg至約8mg)施用至大拇趾(大的或"大"腳 趾)的治療區。施加通常包括使用施加裝置手動地涂抹艾氟康唑，使患者不會發生大量的艾 氟康唑與非治療區（手)接觸。施加通常包括通過使用施加裝置在整個治療區均勻地涂抹艾 氟康挫，使一天一次被遞送至每cm 2治療區的艾氟康唑的平均量是約0.15mg/cm2至約 0.45mg/cm2。在一些實施方案中，所述方法包括施用艾氟康唑至平均濃度是約0.175mg/cm 2 (如，約0 · 185mg/cm2)至0 · 425mg/cm2 (如，0 · 41 Omg/cm2、0 · 412mg/cm2、0 · 413mg/cm2、0 · 416mg/ cm2、0 · 418mg/cm2、0 · 42mg/cm2或0 · 422mg/cm2)。在一些實施方案中，一經裝載在指甲上存在 的艾氟康唑的平均量是約0 · 25mg/cm2(如，0 · 246mg/cm2或0 · 248mg/cm2)、0 · 3mg/cm2或約 0.4mg/cm2(如，0.038mg/cm2)，或者包含這些平均值的范圍（如，0 · 2mg/cm2或0 · 24mg/cm2至 0.45mg/cm2或0.4mg/cm2)。因為裝載通常是通過手動施用的，并且治療區具有大量的不同表 面類型和形狀，所以這些值應當被理解為在治療期間將被使用者平均遞送至指甲區表面的 量的近似值，結合本文所描述的方法提供的每個典型說明，嘗試實現艾氟康唑制劑的均勻 分布。
[0164] 本發明的方法通常以減少全身暴露于艾氟康唑的方式使用，其可以用相對低的藥 代動力學測量值來體現。在一些實施方案中，用對甲真菌病的治療有益的艾氟康唑制劑一 天一次治療28天之后，在成年的甲真菌病患者群體(如，至少10名患者、至少12名患者，如15 名患者或更多名患者）中的平均血衆Cmax小于2ng/mL，如小于1.9ng/mL、小于1.7 5ng/mL、小 于1.5ng/mL、小于1.33ng/mL、小于1.25ng/mL、或小于Ing/mL。在一個具體的實施方案中，所 述方法包括用艾氟康唑制劑治療甲真菌病，其導致每日一次治療經28天之后至少15名甲真 菌病患者群體中的平均血漿C max小于0.8ng/mL。在一些實施方案中，用艾氟康唑制劑實行所 述方法，其顯示一天一次接受治療28天之后甲真菌病患者群體中的(^\是0.55-0.725ng/ mL。在一些實施方案中，本發明包括施加這樣的艾氟康唑制劑:所述艾氟康唑制劑與治療試 驗期后(如10天、12天、14天、16天、18天、20天、25天或28天的治療后）患者群體中約0.65ng/ mL (如0.67ng/mL)的平均血衆Cmax相關。
[0165] 本發明的方法還或可選地可以具有這樣的特征：其導致28天治療之后的個體Cmax 小于約1 Ong/mL，如小于約9ng/mL、如小于8ng/mL。
[0166] 在一些實施方案中，本發明還或可選地包括施加這樣的艾氟康唑制劑：當被施用 合適的試驗期（如，10天、12天、14天、16天、18天、20天、21天、25天、28天、30天或更多天)時， 其導致25小時-35小時的艾氟康唑的血漿半衰期。在一些實施方案中，用所述制劑治療的患 者群體中半衰期是約30小時。在某些實施方案中，患者群體中的艾氟康唑的半衰期是29.9 小時。
[0167] 在一些實施方案中，本發明提供治療甲真菌病的方法，其包括將艾氟康唑制劑 (如，4-14%艾氟康唑制劑，如10%艾氟康唑制劑）以這樣的治療方案一天一次施加至甲真 菌病患者的治療區，治療期至少36周，通常至少48周:所述治療方案導致28天的治療之后成 年的甲真菌病患者群體（如，至少10名、12名、15名或更多名患者）中的曲線下平均面積 (AUC)是約 5ng*h/mL 至約 20ng*h/mL。
[0168] 在一些實施方案中，本發明包括使用施用裝置以在治療(靶)位置處提供艾氟康唑 制劑的期望分布。因此，本發明的一些實施方案提供用于治療甲真菌病的方法，其包括：（a) 提供適合于儲存藥用艾氟康唑制劑的容器，所述容器包含涂藥器，所述涂藥器能夠分配藥 學有效劑量的艾氟康唑制劑并且在裝載后(或裝滿后）（即，當被裝載時)通過手動操作將大 致均勻量的艾氟康唑制劑涂抹至靶區域，（b)使涂藥器裝載艾氟康唑制劑的所述劑量，以及 (c)通過均勻的手動涂抹將艾氟康唑制劑的所述劑量施用至各個受影響的或被治療腳趾的 治療區。此類實施方案中的制劑是可涂抹的組合物。因此，所述組合物是液體的或半固體的 (如，膠體、乳霜、藥膏、洗劑或液體懸浮劑、流動的或其它合適的液體）。
[0169] 容器可以是適合于容納艾氟康唑制劑預期儲存期的任何容器。容器可以是由例 如，玻璃或塑料材料制成。制備容器的材料應當通常與艾氟康唑制劑的組分不反應，并且能 夠在期望的儲存期內（如，至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月 或更長），優選在周圍是室溫(如，在約20°C至約25 °C的溫度下，如在20 °C-25 °C (如，22 °C)的 受控室溫條件下）的情況下維持所述制劑的艾氟康唑和賦形劑的穩定性。容器可以容納2mL 至30mL艾氣康唑制劑，如約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約8mL、約1 OmL、約15mL、約20mL或約 25mL〇
[0170] 通常，容器與涂藥器流體連通（以至少在某些條件下允許流動的方式連接或連 通），或者可將所述容器制備成與涂藥器連通（即，連接或連通），所述涂藥器被用來將艾氟 康唑制劑施加至患者的靶區域。在一些實施方案中，分別地提供施加裝置。在一些實施方案 中，施加工具的一部分對于容器來說是完整的，并且它的一部分是分開的（如，其中容器包 括滴管或滴入工具，并且與分開的海綿或刷子一起提供）。涂藥器可以是任何合適的裝置或 元件，其被用來將艾氟康唑制劑施加至患者的治療區（靶區域或靶治療區）。所述涂藥器將 通常由與艾氟康唑制劑不反應的材料制成。通常，不反應的材料不會引起艾氟康唑或所述 制劑的任何賦形劑的明顯降解，和/或艾氟康唑或所述制劑的任何賦形劑的結合、吸漲、吸 收或吸附。涂藥器將通常被配置為按要求將藥物產品施加至靶區域，其取決于甲真菌病治 療區的典型大小和形狀/外形。通常，可取的是將所述制劑大致均勻分布至靶區域/治療區 中的各指甲和指甲相關區域。同樣地，涂藥器通常將為這樣的裝置或元件:其為或至少包含 能夠涂抹制劑的成員，如刷子。
[0171] 當適當地使用時，涂藥器還通常將能夠分配藥學可接受的劑量。對于每次施加，所 述劑量不一定必須是相同的精確劑量，但是，通常來說，對于每次通常的施加，所述劑量是 近似相等，且基于每個標準施加 (或在可接受的范圍內）計量的。涂藥器優選地允許使用者 針對施用至各受影響的指甲治療區的材料的量進行一些控制，因為腳趾和指甲在大小和涉 及甲真菌病的程度方面不同。通常，涂藥器是能夠通過吸收制劑(在使得當施加至指甲區域 用于治療時可以將所述制劑從涂藥器釋放的條件下)或通過其它工具(如，通過在稠密的刷 子中截留），由使用者裝載該劑量的制劑的元件或裝置。通常，通過涂藥器施加的制劑體積 是足夠的，使得一體積能夠均勻地涂抹覆蓋平均大小的腳趾甲（用兩倍劑量通常足夠覆蓋 大拇趾）。
[0172] 當在施用之前裝載涂藥器時，可以通過任何合適的方法進行裝載。裝載可以例如， 通過機械工具進行，如通過壓力或毛細作用進行裝載，其與用于將毛細作用裝置或工具暴 露于容器中儲存的艾氟康唑制劑的任何種類合適工具相關(如，通過使用者按壓裝置上的 按鈕，打開允許所述制劑流動至毛細作用元件的口）。在某些實施方案中，手動裝載涂藥器。 例如，容器可以是壓力-反應性(可壓縮的）容器，并且由使用者向裝置施加壓力以充分地將 壓力施加至容器中容納的制劑和/或打開孔口，以允許所述制劑從容器內流動至涂藥器而 裝載涂藥器來實現涂藥器的裝載。應當理解，甚至在未將涂藥器裝載的實施方案中，提供用 于將所述制劑施用至涂藥器的此類手動方法的使用（如，實際上，涂藥器可以不容納劑量， 但是在將劑量直接地施加至靶區域之后，可被用來將所述劑量施加至靶區域）。在一些實施 方案中，隨著使用者改變容器/涂藥器的方向，通過重力將涂藥器部分裝載。在一些實施方 案中，通過毛細作用裝載涂藥器可能需要接觸指甲或治療區以裝載涂藥器。
[0173] -旦將制劑的劑量遞送至指甲和指甲相關組織，涂藥器還通常被用來在腳趾和相 關組織的所有靶區域內涂抹制劑。通常，通過使用者操作涂藥器進行涂抹(如，用刷式涂藥 器進行刷涂）。
[0174] 容器可以是一次性使用的容器或多次使用的容器。一次性使用的容器可以提供足 夠的艾氟康唑制劑用于治療多個指甲的單獨每日施加的具體靶區域、平均靶區域或最大極 限靶區域，或者可以提供足夠的制劑用于治療單個的腳趾甲。
[0175] 多次使用的容器通常將容納足夠的艾氟康唑制劑用于在治療期內重復使用，通常 至少約4周(30天或約1個月）、至少約8周(或約2個月）、至少約12周(或3個月）（如，至少16周 或約4個月、約18周、約20周、24周、26周、28周、30周或約32周），但是更通常至少約36周（如， 約40周或更長）。在一些實施方案中，容器裝有足夠的制劑用于向兩只腳的一些腳趾、大部 分腳趾或所有腳趾一天一次施加持續至少一個48周的治療方案。在一些實施方案中，容器 裝有足夠的艾氟康唑制劑用于多次治療。在一些實施方案中，容器容納有約2mL至約8mL艾 氟康唑制劑（如，約3mL、約4mL、約5mL、約6mL或約7mL)。
[0176] 可以使用許多不同的涂藥器來將制劑施加至靶區域。當涂藥器在施用之前裝載有 劑量時，其通常將是這樣的情況:涂藥器是能夠通過被制劑潤濕進行裝載的裝置，其方式為 涂藥器然后裝有該制劑直到使用者將涂藥器施加至靶區域。在一些實施方案中，涂藥器是 刷子，其由適合于以這樣的方式持有艾氟康唑制劑的劑量的材料制成。涂藥器可以由任何 合適的材料或多種材料制成，以施用并且(如果需要的話)持有艾氟康唑制劑的劑量用于施 用。可以從例如，塑料(如低密度的聚乙烯)制成刷子和其它施用器工具(涂藥器）。此類材料 還可被用來形成一組柔性塑料管或塑料條以作為施用器。可選地，可以從天然的或合成的 纖維或織物制成涂藥器。可被用于摻入涂藥器的其它材料包括聚酯和尼龍材料。在一些實 施方案中，涂藥器是襯墊，其由適于承載的材料組成。在一些實施方案中，涂藥器是拭子。因 此，可將制劑擦、涂、輕拍、滴、噴涂、擦抹、涂抹、滾動(如，當用滾球涂藥器時)或倒在受影響 的指甲和周圍組織上。可選地，可以通過浸濕或其它持續接觸的方法遞送制劑。
[0177] 涂藥器可以用于一次性使用、幾次使用或頻繁的重復使用（在一個治療期或多個 治療期內）。當涂藥器被設計用于多次使用時，所述裝置通常包括蓋子(如，帽），所述蓋子可 以保持涂藥器干凈且不暴露于外部的環境條件，以及在使用期間可以維持制劑的效能并且 控制制劑組分的蒸發損失。所述帽可以是任意合適的外形，以及由任意合適的材料制成，如 塑料制品。
[0178] 當涂藥器裝有艾氟康唑制劑或相反含有艾氟康唑制劑時，涂藥器可以持有任意合 適的量。所述量對于典型的腳趾或典型的大拇趾一次治療或對于許多腳趾甲或手指甲是足 夠的。通常，涂藥器裝載有約7μ1，如約7.5μ1至約35μ1，或約30μ1 (如，約8μ1或約10μ1至約25 μL或約27μ1)。在某些實施方案中，所述量的范圍是約15μ1至約22.5μ1，如16μ1_20μ1。
[0179] 通過使用本文提供的本發明各個方面所述的涂藥器裝置，在實施所述方法中施用 制劑的患者和/或醫護人員不會使所述制劑與他的或她的手接觸。有利的是避免與艾氟康 唑制劑的手部接觸，以避免浪費和不經意的轉移至不需要的身體區域如眼睛或嘴。在這方 面，本發明的方法包括對患者和/或健康護理提供者提供使用說明。
[0180] 在某些實施方案中，所述裝置包括塑料擠壓瓶形式的容器，并且涂藥器是適于承 載制劑的刷子，通常是流入式的刷子涂藥器，其被與所述容器匹配(密封或至少遮蔽）的帽 子所容納（如，通過螺口式的螺紋、鎖圈或其它工具）。患者和/或健康護理提供者被指示去 除帽子、顛倒瓶子、以及然后擠壓以完全地潤濕刷子。使用者（患者和/或健康護理提供者） 然后將潤濕的刷子施加至靶區域的各個指甲上，以完全地潤濕指甲和周圍的皮膚。在一些 實施方案中，患者被指示完全地覆蓋指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及盡可能多的指甲板下面。 對于大的（大)腳趾甲（大拇趾），使用者被指示進行兩次施加，或者使涂藥器裝載大約兩倍 的量，使得可將兩次量的被遞送至非大拇趾腳趾的制劑遞送至各治療的大腳趾。通常，使用 者被指示對制劑進行均勻的施加（如，一致且均勻地施加至被治療的所有指甲的所有區 域）。通常，此類方法（以及施用本文提供的艾氟康唑制劑的其它方法)包括如下步驟:在覆 蓋受治療區域（如，用襪子、鞋或其它覆蓋物或其它衣服）之前，需要患者等待適當的時長 (通常不超過15分鐘，如10分鐘或更短）。
[0181] 在更通俗的意義上（即，使用或不使用遞送艾氟康唑制劑的裝置），在包括將艾氟 康唑制劑大致均勻分布至指甲和指甲相關組織的要求或步驟下實行本發明的方法。因為施 用通常手動進行，所以被遞送至指甲或周圍皮膚的任何區域的量將存在一些變化。在一些 實施方案中，被施用至指甲的指定區域的艾氟康唑的量的變化，不超過或小于任何其它區 域或平均遞送至指甲的33%，或者不超過或小于25% (如，對于最大對應量(更高或更低)或 平均遞送至指甲的對應區域的量的偏差，不超過20%、15 %或10%，或不超過5 %)。還或可 選地，所述方法的特征可以是向靶區域的指甲（或平均而言對于遍及所有受治療指甲的靶 區域)施用的制劑，每測量單位區域（如，平方厘米）的偏差不超過5%、10%、15%、20%、 25%、30%或更大。通過結合使用快速地滲入指甲的制劑進行均勻的施用可以達到該標準， 其實例在本文的其它處有描述。
[0182] 在一個相關的方面，本發明提供用于儲存和通常還施用艾氟康唑制劑的裝置，所 述裝置在實行本文提供的方法中是有益的。在一些實施方案中，本發明提供用于治療真菌 感染的裝置，其包含：（a)容器部分，所述容器安全地保存可流動的艾氟康唑的藥物制劑，并 且可將所述制劑以藥學可接受的狀態在室溫下維持很長的時間，以及(b)裝載部分，當使用 者想要施加治療時，所述裝載部分能夠裝載有期望劑量的艾氟康唑制劑，以及(c)工具，用 于通過均勻地手動施加將艾氟康唑制劑的劑量遞送遍及腳趾的治療區。本發明提供受控的 施加的方法，其中，可以將大約精確的量以一定程度精確度遞送至靶區域。在這方面，例如， 艾氟康唑制劑的預期劑量的不超過15%、不超過10%、不超過5%或不超過3%被損失于非 靶區域施加。在一些實施方案中，裝載部分和遞送工具是一個，且相同（如，其中裝置包括適 合于將艾氟康唑制劑的劑量遞送至靶區域的適于承載的刷子）。此類裝置將通常包含帽子 或其它蓋子(密封的工具）以用于遞送工具和/或裝載部分(如，封條、蓋子或容器制備領域 已知的類似裝置）。通常，可流動的制劑將是液體，但是也可使用流動的膠體、乳霜、藥膏、洗 劑以及其它流動的制劑。在一些實施方案中，裝置是可壓縮的塑料瓶，如上文所述，其與流 入式涂藥器，如流入式的刷子涂藥器匹配，并且當施加手動壓力時可以與流入式涂藥器，如 流入式刷子涂藥器流體連通。在某些實施方案中，當潤濕時，刷子能夠裝載有大約設定劑量 的艾氟康唑制劑。
[0183] 可以以如下方式進行本發明的方法，使得當在適當的患者群體(如，至少約50名患 者、至少約75名患者、至少約100名患者、至少約150名患者、至少約250名患者、至少約500名 患者、至少約750名患者、或至少約1000名患者的群體）中試驗時，在接受所述方法治療的群 體中實現至少12 %，如至少14 %，或更具體地至少15 %的完全治愈率(如在本申請的實驗方 法部分中所描述的）。在一些實施方案中，進行本發明的方法使得結果是得到的完全治愈 率，相比在適合的患者群體中類似地試驗時單獨用介質獲得的完全治愈率，更大至少5%， 如至少7%、至少8%，或至少9%。
[0184]在這方面，提到"以這樣的方式"實施或實行（即，實現在前段中所描述的這樣的完 全治愈率），或者在其它方面，當在本文中所用這樣的該短語結合導致具體結果的方法時在 本文使用的其它方面中，應當理解，被提到的或描述的本發明的方面，需要依據如制劑、劑 量、治療的持續時間等來選擇/使用合適的因素/變量，以實現規定的結果。以非封閉的形式 (如，沒有用例如，膠帶、繃帶、敷料、密封膠等封閉、封阻或覆蓋指甲），使用本文提供的特定 且優選的方法(如，用被稱為IDP-108的制劑進行治療)將提供這樣的結果，所述方法包括 10%艾氟康唑(w/V)，48周的治療期與接著4周的評估期(非治療期，在非治療期之后進行療 效的評價），不需要清創或去除藥物，從包含流入式刷子涂藥器的裝置遞送，以及通過完全 的覆蓋指甲、甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板的盡可能多的下面來相對均勻地涂抹遍及靶區 域的被治療的各個指甲），但是發明人還預料到鑒于本文提供的指導，由本領域普通技術人 員僅使用日常的實驗實現類似結果可對所述方法進行合理變化。
[0185]在某些實施方案中，進行本文所描述的方法，使得當在適當的患者群體(如，至少 約50名患者、至少約75名患者、至少約100名患者、至少約150名患者、至少約250名患者、至 少約500名患者、至少約750名患者或至少約1000名患者的群體）中試驗時，所述方法還或可 選地獲得至少約40%，如至少約45%，或至少約50%的真菌治愈率(如在本申請的實驗方法 部分中所描述的）。在一些實施方案中，進行所述方法，以便提供相比介質（當其在類似的適 當患者群體中試驗時)更高至少25%，如至少30%或至少35%的真菌治愈率。
[0186] 在一些實施方案中，當在適當的患者群體(如，至少約50名患者，至少約75名患者， 至少約100名患者，至少約150名患者，至少約250名患者，至少約500名患者，至少約750名患 者，或至少約1000名患者的群體）中試驗時，本發明的方法還或可選地導致至少約15%，如 至少約20%、如約25%或更高的完全或幾乎完全的治愈率(如在本申請的實驗方法部分中 所描述的）。在一些實施方案中，進行治療方法，使得其完全或幾乎完全的治愈率，相比在患 者群體或類似的適當患者群體中使用相應的介質實現的完全或幾乎完全的治愈率，更高至 少約10%，如至少12%，或至少15%。
[0187] 在一些實施方案中，當在適當的患者群體(如，至少約50名患者、至少約75名患者、 至少約100名患者、至少約150名患者、至少約250名患者、至少約500名患者、至少約750名患 者或至少約1000名患者的群體）中試驗時，所述方法還或可選地導致至少約20%，如至少約 25%，或至少約30%的臨床療效率(如在本申請的實驗方法部分中所描述的）。在一些實施 方案中，在適當的患者群體中試驗時的臨床療效率，相比在適當的患者群體中研究時用相 應的介質獲得的結果，更高至少約12% (如至少約15%，或至少約20%)。
[0188] 在一些實施方案中，進行利用本文提供的技術的治療方法，使得患者群體(如，至 少約50名患者、至少約75名患者、至少約100名患者、至少約150名患者、至少約250名患者、 至少約500名患者、至少約750名患者或至少約1000名患者的群體）的施加位置的皮炎(如局 部刺激)率是約4%或更小，或者約3 %或更小，如約2.5 %或更小，和/或優于向患者群體或 不同但同樣適當的患者群體施用相應的介質時觀察到的施加位置的皮炎率，其為小于約 3%，如小于約2%。
[0189] 在一些實施方案中，還或可選地進行所述方法，使得施加位置的囊泡形成（即，在 治療區和治療區周圍的皮膚中起泡）率，在患者群體（如，至少約5 0名患者、至少約7 5名患 者、至少約100名患者、至少約150名患者、至少約250名患者、至少約500名患者、至少約750 名患者或至少約1000名患者的群體）中，還或可選地小于約3 %，如小于約2 %，或僅約 1.5%〇
[0190] 除治療甲真菌病之外，本文提供的方法可被用于其它合適的目的，包括抑制真菌 的羊毛固醇14α_脫甲基酶和/或麥角固醇的生物合成。例如，所述方法可被應用以抑制微生 物的生長和/或根除微生物，如皮膚真菌，例如毛癬菌屬（Tricophyton)、小孢子菌屬 (Microsporum)和表皮癬菌屬(Epidermophyton)的皮膚真菌，和/或酵母(如，烏拉色霉菌屬 (Malassezia)或假絲酵母屬(Candida)的酵母）。在某些實施方案中，可以采用所述方法來 抑制和/或根除微生物，所述微生物選自：須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色 毛癬菌（Trichophyton rubrum)、白色念珠菌（Candida albicans)、斷發毛癬菌 (Trichophyton tonsurans)、統狀毛癬菌（Trichophyton verrucosum)、舍恩萊毛癬菌 (Trichophyton schoenleini i )、絮狀表皮癬菌（Epidermophyton floccosum)、短帚霉 (Scopulariopsis brevicaulis)、枝頂抱菌（Acremonium spp·)、鏡刀菌（Fusarium spp·)、 近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、克魯斯氏念珠菌（Candida krusei)、熱帶念珠菌 (Candida tropicalis)和犬小抱子菌（Microsporum canis)。 實施例
[0191]下述實施例進一步闡述了本發明，但是當然不應當被解釋為以任何方式限制其范 圍。
[0192] 臨床前的研究
[0193]針對須毛癬菌、紅色毛癬菌和白色念珠菌，在體外研究了艾氟康唑耐藥性的發展。 在亞生長抑制濃度的艾氟康唑存在下，真菌培養物的連續傳代增加 MIC多達4倍，表明低耐 藥性發展的潛能。這些體外結果的臨床意義是未知的。
[0194] 在小鼠中進行2年的皮膚致癌性研究中，在多達140mg/kg/天的艾氟康唑劑量下， IDP-108顯示沒有致癌性的跡象(基于mg/m2和AUC，分別相當于大約16倍和248倍的臨床最 大使用劑量）。
[0195] 在細菌的回復突變試驗中艾氟康唑不致畸變，且在小鼠微核和CHL細胞染色體畸 變試驗中其不致染色體斷裂。在生育力和早期胚胎發育的研究中，在多達25mg/kg/天的劑 量下，向大鼠進行皮下艾氟康唑施用對雌性或雄性的生育力沒有影響。在25mg/kg/天時艾 氟康挫延遲雌性的動情周期，但是在5mg/kg/天時不具有影響(基于AUC，相當于58倍的臨床 最大使用劑量）。
[0196] 指甲的滲入研究
[0197] 使用艾氟康唑制劑和環吡酮胺制劑進行指甲滲入的研究。
[0198] 對于指甲的滲入研究，根據標準的操作程序，應用下述變量組裝滲透池：
[0199] A.池： 特氟龍(Teflon)-室擴散池
[0200] B.受體液體： 用0.1ml生理鹽水潤濕的小棉球
[0201] C.孵育溫度和濕度：
[0202] 室溫（20-30Γ)，30-45%相對濕度（RH)
[0203] D.表面積： 直徑一（l)cm，0.785cm2
[0204] Ε·制劑： 5%w/wIDP_108制劑（參見下文）
[0205] F.劑量體積和頻率:十（10)μ1/劑，一次(9-10AM)
[0206] G.劑量接觸時間和表面洗滌：
[0207]每個劑量接觸時間是24小時。在第二天早晨，下次給藥前10分鐘用乙醇、肥皂和水 進行表面洗滌。
[0208] Η.樣本來源： 1.表面的洗滌物、內部的洗滌物
[0209] 2.棉球(支承層）
[0210] 3.指甲內含物 [0211]研究設計
[0212] Α.治療
[0215] χ =每天一次(9 ~10AM)。
[0216] γ =指甲樣本
[0217] Ζ =除去和/或替換棉球樣本。
[0218] 樣本大小(數）：每組五(5)個
[0219] Β.給藥程序：
[0220] 制劑中的化學藥品最初以ΙΟμΙ/cm2給藥，并且此后每日一次(9-10am)，共14天(合 計14次給藥)。
[0221 ] C.表面洗滌和最終池的洗滌：
[0222] 1.早晨施加之前10分鐘(排除第一次施加），如下所述用棉花尖端循環洗滌指甲板 的給藥區域：
[0223] 用乙醇潤濕的尖端，然后是用乙醇潤濕的尖端，然后用50%皮膚清潔用液體IVORY 肥皂潤濕的尖端，然后用蒸餾水潤濕的尖端，然后用蒸餾水潤濕的尖端，然后是最終干燥的 尖立而。
[0224] 將所有尖端收集進單個的瓶中。
[0225] 2.以上文"實驗設計"中確定的量應用測試材料。
[0226] 3.當整個孵育期結束時，去除指甲板和指甲床之后，與表面洗滌程序一樣洗滌所 述池。
[0227] D.棉球指甲支撐床
[0228]首次劑量施加之后，每48小時更換棉球，直到給藥/孵育期結束。在表面洗滌的同 時進行所述過程。分別地收集所有的棉球樣本，并且放射性計數。
[0229] 研究制劑：
[0230]
[0231] 滲入研究的某些結果在圖1、2和3中顯示。
[0232] 艾氟康唑5%制劑C(DPSI 2313-082)(將滲入與MIC數據關聯)和環吡酮胺擦劑制 劑之間的比較研究結果在圖4中顯示。如從該數據所表明，相比用于治療甲真菌病的標準局 部療法，艾氟康唑制劑提供意外高的療效系數。在一些實施方案中，本發明提供導致與該實 施例中表明的療效系數相似或更好的療效系數的方法(如，至少約200yg eq/cm2/天的療效 系數)/(μg/ml)[MIC]，如至少約300-500yg eq/cm2/天)/(μg/ml)，或者甚至，特別是平均， 400或500yg eq/cm2/天）/(μg/ml))(如，平均約700yg eq/cm2/天）/(μg/ml))〇
[0233] 臨床和安全性研究
[0234] 初步臨床療效研究
[0235] 在輕度至中度腳趾遠端側位甲下型甲真菌病(DLS0)(n = 135)中，進行多中心、隨 機、雙盲、介質對照的10 %艾氟康唑制劑IDP-108的2期研究。對象隨機(2: 2: 2:1的比率)接 受IDP-108(有或沒有半封閉）（分別是n = 36,和n = 39)，艾氟康唑5%溶液(n = 38)，或介質 (n = 22)，每日一次，共36周，具有一個治療后4周的隨訪(40周）。療效評估包括完全治愈、真 菌治愈、臨床療效以及整體治療療效的其它評估。沒有療效變量被指定為主要變量。
[0236] 除10%w/w艾氟康唑之外，IDP-108含有13%環甲硅油、12%己二酸二異丙酯、10% C12-15烷醇乳酸酯、1 %純凈水和少量的無水檸檬酸、依地酸二鈉和BHT，如在' 569臨時申請 中所描述的，除少量維生素 E(0.05%)之外，制劑的剩余物由醇(醇/脫水醇USP)組成。
[0237] 在隨訪中，與介質(9%)相比，用數字表示的完全治愈在所有活性組（16%_26%) 中較高。IDP-108 10%半封閉、IDP-108 10%和艾氟康唑5%的真菌治愈率分別是83%、 87%和87%。當與介質相比時，艾氟康唑10% (有或沒有半封閉）表現出顯著更大的臨床療 效和治療療效(對于兩個艾氟康唑10 %組，分別是P = 0.0088和0.0064; 0.0056和0.0085)。 不良事件治療組之中大體相似且為輕度的。局部位置的反應限于幾名對象，并且與由介質 所產生的沒有有意義的差別。治療方法與上文結合研究1和/或研究2所描述的大體相似。還 對半封閉治療手臂的對象提供半封閉的敷料，并且經指示在所述研究藥物被施加后至少10 分鐘，將敷料過夜施加至靶腳趾甲。
[0238] 靶腳趾甲的平均區域是40.3%，以及受影響的非靶腳趾甲（包括大腳趾甲和其它 受影響的腳趾甲）的平均數是4.9。117名（86.7%)對象完成研究。研究中止的最常見原因 是，失訪(n = 8,5.9%)、對象要求(n = 3,2.2%)和AE(不良事件）（n = 3,2.2%)。隨訪時，具 有真菌治愈的對象，以及受影響的靶腳趾甲區域為0%的對象，或從未受影響的靶腳趾甲的 基線起具有>3mm的近側指甲生長的對象，比例分別是61%、64%、55%和23% (圖5;相對于 介質，P = 0.0041、0.0030和0.0158)。所有的分析使用SAS軟件(版本9.1.3)進行。
[0239] 總的來說，艾氟康唑10%的溶液(有或沒有半封閉）顯示顯著更大的臨床療效和顯 著更大的健康靶腳趾甲的生長，半封閉沒有另外的益處。該最終的意外結果顯示，在用于甲 真菌病治療的局部制劑的背景下，一天一次施加10%艾氟康唑是最佳的濃度。
[0240] 來自該研究的數據在圖5中示出，其顯示在治療結束后（30天），具體地相比5%艾 氟康唑和10 %封閉的艾氟康唑制劑治療，用10 %艾氟康唑制劑（IDP-108)治療導致意外高 的治療成功(完全治愈)率。意外地，在24周和在隨訪時，相比半封閉的施用艾氟康唑10 %的 溶液，未半封閉地施用艾氟康唑10%的溶液導致療效增加。考慮到封閉易于增強藥物流入 靶組織，已預期到半封閉的更高療效。不需要進行封閉的方法，尤其可以提供大量的優點， 包括減少全身暴露于活性劑以及加強患者的依從性。
[0241] 與介質相比，艾氟康唑5%的溶液也是有效的。同樣地，可以用5%制劑(或具有大 約相似量的艾氟康唑的制劑，例如3.5 %-7.5 %，如4% -6 % )，和大于10 %艾氟康唑的制劑 (如，11%、12%、13%、14%或15%艾氟康唑《/?)，進行本發明的各個方面，鑒于以下事實： 10%的半封閉還導致比介質顯著更好的結果，但是具有約10%艾氟康唑（例如，約8%-12%，如約8.5%-11.5%，如9%-11%或9.5%-10.5%)的制劑，通常優選用于本文提供的 本發明的方法和裝置、產品以及制劑。
[0242] 大規模的臨床研究
[0243]在18歲和更大（18至70歲）的成年患者兩個完全相同的52周的前瞻性、多中心、隨 機、盲法研究中，評價每日一次使用10%艾氟康唑制劑（IDP-108)用于治療腳趾甲的甲真菌 病的安全性和療效，所述成年患者具有靶大腳趾甲區域的20 %至50 %臨床相關性 (invo 1 vement)，不涉及皮膚癬菌瘤(dermatophytoma)或甲半月（甲母質）。不排除伴有念珠 菌屬感染的患者。
[0244]研究包括任何種族的男性和女性，并且對影響至少一個大腳趾甲（大拇趾)的遠端 側位甲下型甲真菌病進行臨床診斷。對象必須已具有輕度至中度的甲真菌病，其被定義為 具有革E大腳趾甲區域的20%至50%的臨床相關性，不涉及皮膚癬菌瘤((161'1]^1：(^1171:〇1]^)或 甲半月（甲母質）。靶大腳趾甲必須已具有等于或大于3mm的未感染長度，厚度不大于3mm，有 腳趾甲生長的跡象，用Κ0Η進行陽性顯微鏡檢查與皮膚真菌相關的菌絲，以及在基線隨訪 (Baseline Visit)(治療開始)前42天內進行陽性的皮膚真菌培養或混合的皮膚真菌/念珠 菌屬培養。
[0245] 研究比較了用IDP-108與相應的介質溶液進行的48周治療。
[0246] 在每日就寢時間時，將一次施加的IDP-108(10 %艾氟康唑溶液)施加至所有受影 響的腳趾甲（治療區），如由研究者確定。對于每個治療的腳趾甲，施加研究的藥物溶液，使 甲褶、甲床、甲下皮以及指甲板的頂端和下面(適用處)完全被覆蓋。
[0247] 使用SAS軟件(SAS Institute, Inc. ;Cary，NC)進行所有的統計處理。對于所有的 分析，進行雙側假設檢驗，并且在0.05的α水平下得出統計推斷。使用末次觀測值結轉 (L0CF)的方法估算缺少的療效數據;對于缺少的安全數據沒有進行估算。
[0248]記錄研究期間發生的所有不良事件(ΑΕ)，并且使用《藥事管理醫學詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(版本12.1)進行分類。由治療組總結研究期間 發生的治療出現的不良事件（TEAE)(即，第一次施加研究藥物之后開始的事件）、報告有 TEAE的對象數量、系統器官分類、首選術語、嚴重程度、與研究藥物的關系以及嚴重性。還單 獨地總結嚴重的不良事件(SAE)。針對具有1%或更高發生頻率的事件，治療組使用費舍爾 精確檢驗(Fisher's exact test)來比較TEAE和治療相關的TEAE的發生率。
[0249]除"真菌治愈"（被定義為真菌成分的陰性真菌培養和陰性Κ0Η測試)之外，主要的 療效終點是第52周(完成療法后4周）時的"完全治愈"率，被定義為靶指甲的0%相關性(指 甲完全地清除了甲真菌病的病征）。
[0250] 第一項研究（研究1或研究一）的ITT分析集的對象，656名對象（75.4%)隨機用 IDP-108治療，以及214名對象（24.6 % )隨機用介質治療。受影響的腳趾甲的平均（SD)區域 (作為百分比）是36.7% (10.4)，以及受影響的非靶腳趾甲的平均（SD)數目是2.8(1.7)。 IDP-108和介質組的對象施用相似平均數的研究藥物施加，以及使用相似平均量的研究藥 物。總的來說，IDP-108組中90.8 %的對象以及介質（僅制劑)組中92.2 %的對象依從于研究 藥物的施用。
[0251] 下面的表1和表2總結了研究1和研究2的療效結果。
[0252] 表1.主要療效終點(完全治愈)一 ITT (意圖治療)的對象
[0253]
[0254] 研究1由15次隨訪組成，包括篩選隨訪（多至-第42天），基線隨訪（第0天），12次治 療隨訪(4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周和48周[或者很早結 束])，以及一個四周的治療后隨訪(第52周）。整個研究中，進行療效和安全性評價。特別是 關于療效，在所有的基線后隨訪時測量靶腳趾甲的生長。在基線時進行靶腳趾甲和非靶腳 趾甲的臨床評價，以及在基線后12周的間隔（8卩，12周、24周、36周和48周）和結束前（第52 周)重復上述臨床評價。在篩選隨訪、12周、24周、36周、48周以及第52周的隨訪時，收集靶腳 趾甲樣本的剪除物，由中心的真菌實驗室進行氫氧化鉀(KOH)檢查和真菌的培養。最后，母 語是英語的對象，在基線以及24周和52周時完成OnyCOE-t?的生命質量問卷調查。在基線隨 訪，以及在第48周（皮膚反應)或第52周(AE)的每個基線后研究隨訪時，記錄不良事件(AE) 和局部的皮膚反應的評價。
[0255] 此外，還評價了表2中的下述終點，并且所述終點包括"真菌治愈"（被定義為靶腳 趾甲的陰性真菌培養和陰性Κ0Η檢查），"完全或幾乎完全治愈"（被定義為除靶腳趾甲樣本 的陰性真菌培養和陰性Κ0Η檢查之外，受影響的靶腳趾甲區域小于或等于5% )，"臨床療效" (被定義為受影響的靶腳趾甲區域小于10%)以及"未受影響的新指甲生長"（被定義為來自 靶腳趾甲的健康[未受影響]靶腳趾甲測量的基線變化）。
[0256] 表2.研究1和研究2在第52周時的次要療效結果-ITT對象
[0259]下文所描述的數據反映了來自兩項臨床研究(研究1和研究2)的1227名患者暴露 于IDP-108,其中1161名患者暴露6個月，以及780名患者暴露48周。表3中顯示48周治療內報 道的相關不良事件，在用IDP-108治療的至少1%對象中報道的相關不良事件，以及用介質 治療的對象中報道的相關不良事件。IDP-108可以引起諸如刺激的局部反應，包括周圍皮膚 中的紅疹、瘙癢、發熱和/或刺痛。大體上，這些不良事件是溫和的、短暫的，并且不會導致研 究參與的中止。此外，I DP-108可以引起其它的皮膚反應，如用制劑治療或接觸的周圍皮膚 中的水皰(囊泡）。
[0260]表3.由被治療多至48周的至少1%患者所報道的藥物相關的不良事件 [0261]
[0262] 在研究1中，總的來說，在第52周時，相比介質組中3.3 %的對象，IDP-108組中 17.8%的對象具有完全治愈(p〈0.001)。關于次要療效測量，在第52周時的臨床療效率，相 比于介質組中的11.7%，在IDP-108組中是35.7% (p〈0.001)。在第52周時，相比于16.8%的 介質對象，55.2%的IDP-108對象具有真菌治愈(p〈0.001)。在第52周時的平均未受影響的 新腳趾甲的生長，相比于介質組中的1.6mm，在IDP-108組中是5.0mm(p〈0.001)。最后，在第 52周時，相比于7.0 %的介質對象，26.4 %的IDP-108對象具有完全或幾乎完全治愈（p〈 0.001)。在第52周時（四周的治療后評價之后），相對于介質，在IDP-108中觀察到關于以下 指標的更大療效：來自受影響的非靶腳趾甲數目中的基線的平均[SD]變化（分別是0.8 [1.5]與2]);具有清晰指甲的對象的百分比（分別是21.3%與5.6%);具有幾乎清 晰指甲的對象的百分比（分別是35.1%與10.7%);以及實現臨床療效的對象的百分比（分 別是44.8%與16.8%)。在第52周時的IDP-108組和介質組中，平均[SD]靶腳趾甲生長是類 似的(分別是22.2[6.4]mm和23.2[ 7.6]mm)。圖6A和圖6B中顯示隨著時間的完全治愈終點。
[0263] 研究1中0nyC0E-t的結果顯示了使用IDP-108持續24周和52周的對象的生活質量 改善。IDP-108組的對象中所觀察到的改善，在整個52周的研究期間被維持，并且始終大于 介質組的對象中所觀察到的改善。這表明，在另一方面，通過實行本文所描述的方法(如，在 不需要清創的情況下，通常通過使用均勻分布藥物的刷子涂藥器，每日一次施用IDP-108， 共48周），本發明提供了用于改善甲真菌病患者生活質量的方法。
[0264] 在各治療組中經歷一種或多種AE的對象的百分比通常相似，其為各治療組中經歷 一種或多種AE的對象的百分比。存在36種SAE(總報道事件的2.4%)。研究者認為SAE中沒有 一種是治療相關的。研究期間所報道的AE，在嚴重性方面通常是輕微的或溫和的（96.1%的 事件），與研究藥物不相關(93.5%的事件），以及其解決后有或沒有后遺癥（84.6%的事 件）。總的來說，相比介質組中的1名對象(0.5%)，IDP-108組中的21名對象(3.2%)由于一 種或多種AE中止了研究。導致研究中止的最常見AE是治療相關的，并且與施加位置相關。最 常見報道的治療相關事件（即，由任一研究藥物組中的1%或更多的對象所經歷的AE，不管 嚴重性或嚴重程度)包括施加位置的皮炎和施加位置的囊泡；只有IDP-108組中的對象經歷 這些事件，并且發生頻率分別是3.4%和1.8%。沒有1%或更高頻率的其它治療相關事件發 生。局部的皮膚反應得分的分析表明，每日一次共48周施加 IDP-108,通常不導致發紅、月中 脹、發熱、瘙癢或起皰，并且不產生局部皮膚反應，有意義地不同于由介質所產生的局部皮 膚反應。臨床實驗室參數隨著時間沒有平均的變化、在篩選時具有正常值以及在隨后的隨 訪中具有異常值的對象的百分比沒有變化、以及沒有被報道為AE的單個顯著實驗室結果指 示了安全性信號，或者指示IDP-108和介質之間在臨床上有意義的差別。在任一治療組的生 命征象測量或ECG結果中，沒有觀察到來自基線的臨床上有意義的變化。
[0265] 來自研究1的結論是:在主要的和次要的療效分析中，IDP-108優于介質，并且在各 個描述性的、支持性的療效評價中，相對于介質，IDP-108始終顯示更大的療效。基于這些結 果，當每日一次共48周施加 IDP-108時，其對遠端側位甲下型甲真菌病的治療是有效的。此 外，IDP-108在具有遠端側位甲下型甲真菌病的成年對象中通常是安全的，并且耐受性良 好。
[0266] 安全性研究的概述
[0267] 總的來說，通過涉及2114名對象的7個臨床研究來評價局部的艾氟康唑制劑如 IDP-108的安全性，將其中的1663名對象(78.7%)暴露于10?-108的不同濃度/制劑(最初制 劑或艾氟康唑濃度1 %、5 %或10 %的即將售出的制劑），以及將其中的1495名對象(70.7 % ) 特別地暴露于IDP-108 10%的局部艾氟康唑制劑。IDP-108在1期研究中所評價的所有制劑 和各個濃度下耐受性良好。
[0268] 藥效學研究/評價
[0269] 在將IDP_108(10%艾氟康唑)每日一次共28天施加至患者的10個腳趾甲和鄰近的 皮膚之后，測定患有嚴重甲真菌病的18名健康患者中艾氟康唑的系統性吸收。具體地，在健 康志愿者和嚴重甲真菌病名患者中進行兩個單中心、開放性標記的研究。
[0270]在健康的患者中，將艾氟康唑的10%溶液（IDP-108)局部地施加至所有10個腳趾 甲（總的每日劑量是〇.42mL)，以單一劑量以及然后7個每日劑量的形式施用至10名健康的 志愿者，并且每日一次共28天施用至18名嚴重甲真菌病名患者。在早晨，受過培訓的護士或 研究技術員以單一劑量(第1天），以及七個連續的每日劑量(第4天至第10天），將艾氟康唑 的10%溶液(〇.42mL/對象)局部地施加至所有的10個腳趾甲，不封閉（即，不用例如膠帶、繃 帶、敷料、密封膠等封閉、封阻或覆蓋指甲）。將90yL的體積施加至各個大腳趾甲上，以及將 30yL施加至剩余的8個腳趾甲中每一個上。在第2天和第3天沒有研究藥物的施加。
[0271] 在1天和10天的給藥前和給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小 時、16小時、24小時、28小時、32小時、36小時、48小時和72小時，以及在6天和8天的給藥前， 采集血液樣本。將血液處理成血漿，并且冷凍儲存，直到進行分析為止。
[0272 ]還進行了單獨的單中心、開放性研究以評價艾氟康唑及其H3代謝物在患有嚴重腳 趾甲的甲真菌病的20名患者中的安全性和PK。所述研究招募臨床診斷具有穩定的或惡化的 嚴重DLS0的18歲-70歲男性和女性，所述嚴重DLS0影響兩個大腳趾甲的2 80%的區域。大腳 趾甲具有腳趾甲生長的跡象，并且除大腳趾甲之外的至少四個腳趾甲也受到甲真菌病的影 響。在篩選隨訪時，對于至少一個大腳趾甲，針對與皮膚真菌相關的菌絲用氫氧化鉀(Κ0Η) 進行陽性顯微檢查。
[0273] 在早晨，由受過培訓的護士或研究技術員每日一次共28天將艾氟康唑的10%溶液 (0.42mL/對象）（不封閉）局部地施加至所有的10個腳趾甲，包括腳甲褶、腳甲床、甲下皮，以 及腳趾甲周圍所有方向大約0.5cm的皮膚以確保它們被完全地覆蓋。
[0274] 在1天、14天和28天的給藥前和給藥后1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、 12小時、16小時和24小時，采集血液樣本。將血液處理成血漿，并且冷凍儲存，直到進行分析 為止。
[0275] 在多個時間點，通過LC-MS-MS測定艾氟康唑及其主要代謝物H3的血漿濃度。使用 經過驗證的LC-MS-MS方法測定艾氟康唑和H3的血漿濃度。所述分析使用O.lmL的血漿，并且 具有0.1ng/mL的定量下限用于兩個分析物。在1天、14天和28天的24小時過程中多個時間點 下，測定血漿中的艾氟康唑的濃度。將低于下限的血漿濃度設置為零，用于PK分析。每當可 能時，使用WinNonl in (Pharsight，Sunnyvale，CA，USA)的非房室模型分析從單個的血衆濃 度計算藥代動力學參數，其包括C max(觀察的峰值藥物濃度）、Tmax(Cmax發生的時間）、Cmin(觀 察的最小藥物濃度）、t 1/2(明顯的半衰期)和AUC(濃度時間曲線下的面積）。
[0276] 母體藥物和隨后重復給藥累積的代謝物，經過14天在血漿中達到穩定的狀態。艾 氟康唑在兩者的研究中耐受性良好;沒有報道藥物相關的不良事件。第28天艾氟康唑的平 均血漿(^\是0.67ng/mL。在治療過程內，平均的血漿濃度相對于時間的曲線(prof i 1 e)通常 是平的。在健康志愿者的單獨研究中，當被施加至所有的10個腳趾甲時，IDP-108(10%艾氟 康唑)在單一施加中的血漿半衰期是29.9小時。
[0277] 在健康的志愿者中單一和重復施加之后，檢測血漿中艾氟康唑和H3。在1天和10天 時，血漿濃度-時間曲線是平的，表明緩慢的藥物吸收，沒有明顯的消除期、沒有藥代動力學 突然轉變的特征。H3的血漿水平始終高于觀察到的艾氟康唑的血漿水平。表4中總結了在健 康志愿者中PK研究的其它結果。
[0278] 表4.艾氟康唑和H3在健康志愿者中的藥代動力學(PK)參數
[0279]
[0280] 第1天，在大多數對象中艾氟康唑和H3在至少一個時間點的血漿中是可檢測的；血 漿濃度范圍分別是Ο-l.llng/mL和0-1.31ng/mL。第10天，艾氟康唑和H3的血漿濃度范圍分 別是0.25-0.85ng/mL和0.39-2.62ng/mL。平均艾氟康唑和H3的血漿濃度分別是0.37和 1.27ng/mL。第1天，艾氟康唑和H3的平均C max是0.382ng/mL和0.436ng/mL，以及第10天分別 是0.542ng/mL和1.628ng/mL。第10天時，系統性艾氟康唑和H3暴露(AUC24h)相比第1天分別 為3.6倍和5.8倍。因此，艾氟康唑在重復施加之后累積。在8天、10天和11天之間的谷值血漿 水平中（給藥后24個小時)不存在有意義的差別，這表明對于艾氟康唑和H3,經過8天(第5次 施加)達到穩定的狀態。
[0281] 完成PK研究的19名甲真菌病患者中，由于推測到給藥前血液/血漿樣本的污染，將 一名患者從PK分析中排除。艾氟康唑和H3的血漿濃度-時間曲線顯示，平均濃度在每天的PK 過程中通常達到平衡，沒有明顯的峰值。在第1天，艾氟康唑的濃度通常高于H3的濃度。然 而，在14天和28天時，H3的平均濃度明顯高于艾氟康唑的平均濃度。在每個評價期，艾氟康 唑和H3的平均C max略有增長，在第28天時分別達到0.67ng/mL和2.36ng/mL。艾氟康唑的平均 AUC24h從第1天的1.79ng*h/mL增長至第28天的12.15ng*h/mL，表明多次給藥后的累積。H3全 身性暴露的平均AUC 24h，如通過Cmax和AUC施所測量出的，在14天和28天之間是相當的（表5); 而且，谷值血漿水平和24小時血漿水平在這兩天時是類似的。因此，穩定的狀態似乎經過14 天給藥而達到。最后給藥之后兩周，在來自多個對象的血漿中檢測艾氟康唑和H3,平均濃度 分別是0.07ng/mL和0.31ng/mL，表明了長時間明顯消除的半衰期(t 1/2)。
[0282] 表5.甲真菌病患者中的艾氟康唑和H3的藥代動力學參數。
[0283]
[0284] 各個活性治療組內的大多數對象，在第4周開始并且繼續直到第36周的治療期結 束為止，具有不可檢測的或者低血漿濃度的IDP-108(0.000-7.050ng/mL)及其H3代謝物 (0.000-5.680ng/mL)。在治療期期間具有可測量的IDP-108和H3代謝物濃度水平的大多數 對象，經過30天的治療后隨訪，具有低于定量界限的水平。對IDP-108及其H3代謝物的全身 性暴露是低的，并且在該方面活性治療組的對象之間不存在實質的差別。總的來說，在所有 的時間點，IDP-108和IDP-108的H3代謝物的血漿濃度分別小于或等于7.050ng/mL和 5.680ng/mL〇
[0285] H3代謝物是僅有的主要血漿代謝物。雖然H3代謝物的血漿濃度通常大于艾氟康唑 的血漿濃度，但是該濃度是低的，并且在隨后的長期暴露（用IDP-108進行多至36周每日一 次的治療)下沒有觀察到實質的累積。
[0286] 2006年美國食品和藥品管理局的"藥物相互作用研究-研究設計、數據分析以及對 給藥和標貼說明指導草案"推薦藥物的臨床評價:如果平均穩定狀態的Uax/l大于0.1，則 所述藥物是CYP抑制劑。基于對最敏感的同種型（即CYP2C9，Ki = 91ng/mL)的體外艾氟康唑 CYP抑制數據，其穩定狀態的007,顯著地低于該閾值。基于對最敏感的同種型 (CYP2C9;平均 Cmax = 0 · 67ng/mL，Ki = 9 Ing/mL，Cmax/Ki = 0 · 007)的體外艾氟康唑細胞色素 P (CYP)抑制數據，考慮到相對低的暴露水平和穩定狀態的Cmax/Ki比值，不存在與藥物-藥物 相互作用潛能相關的安全性問題。
[0287] 在向腳趾甲單次以及重復施加 IDP-108之后，艾氟康唑及其H3代謝物的血漿水平 是可忽略的。H3代謝物的血漿水平始終高于艾氟康唑的血漿水平。IDP-108的吸收在向腳趾 甲的局部施加和向背部皮膚的局部施加之間，沒有顯出顯著的不同。而且，研究結果表明， 向健康志愿者的背部皮膚一次和七次施加 IDP-108后，艾氟康唑的全身生物利用率相對地 相同。
[0288] 在一項研究中注意到，對腳趾甲和背部皮膚單次局部施加之后，在第8天(等同于 第5次局部施加），艾氟康唑達到穩定狀態。
[0289] 當每日一次共28天施加至所有的10個腳趾甲時，IDP-108具有艾氟康唑及其H3和 H4代謝物的低的全身性暴露。到治療期結束之時，H3代謝物的平均濃度大于IDP-108的平均 濃度;然而，最大的平均H3代謝物的濃度是低的，并且在第28天時小于2.4ng/mL，以及在最 后的評價期幾乎不可檢測的IDP-108濃度。H4代謝物顯示無有意義的全身可用性，在最后的 評價期期間具有近于零的平均最大濃度。
[0290] 下述文章通過引用并入本文，提供與本文所描述的本發明方法相關的其他數據、 方法、組合物、技術和概念：Jarratt et al·，Journal of Drugs in Dermatology,12(9): 1010(2013年9月）；Tschenet al·，Journal of Drugs in Dermatology,12(2):186(2013年 2月）；Del Rosso et al.,Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology,6(3):20 (2013年3月）；Bikowski，J.practical Dermatology,37(2013年5月）；Rich，P.，CUTIS,91: 305(2013年6月）；Pollak，R.，Podiatry Today,26(2)(2013年2月）；Siu et al·, Antimicrob.Agents Chemother· ,57(4):16 10(20 13年4月）；Tatsumiet a 1., Antimicrob.Agents Chemother·,57(5):2405(2013年5月）；Elewskiet al.,Journal of Drugs in Dermatology, 12(7)(增刊）：s96(2013年 7月）；Notabartolo, Journal of Dermatology for Physician Assistants, 7(3) :13(2013 年夏天）；以及 Tosti A·, CUTIS, 92:203-208(2013年10月）。
[0291] 將本文所引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利通過引用相同程度 地并入，如同各參考文獻被單獨且具體地表示通過引用被并入本文，并且在本文中陳述其 全文。
[0292] 在描述本發明的上下文中（尤其是在下述方面的上下文中），使用術語"一個/一種 (a/an)"和"所述(the)"以及類似指示，應被解釋為包括單數和復數，除非本文另有說明或 與上下文明顯矛盾。術語"包含"、"具有"、"包括"以及"含有"應被解釋為開放式的術語(即， 意指"包括但不限于"），除非另有說明。本文數值范圍的列舉僅僅意圖作為單獨地提及落入 所述范圍的各個單獨值的簡寫方法，除非本文另有說明，且各個單獨值被并入說明書，如同 其被單獨地在本文列舉。
[0293] 可以以任何合適的順序進行本文所描述的所有方法，除非本文另有說明或與另外 上下文明顯矛盾。
[0294] 本文所提供的任何以及所有實例或示例性語言（例如，"如"）的使用，僅僅意圖更 好地闡明本發明，并且不對本發明的范圍造成限制，除非另有聲明。本發明的語言不應被解 釋為表明任何非權利要求的元素對本發明的實行是必要的。
[0295] 上述元素以其所有可能的變形的任意組合被本發明涵蓋，除非本文另有說明或與 上下文明顯矛盾。
【主權項】
1. 治療甲真菌病的方法，其包括:將藥學可接受的艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真 菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療期期間不清創治療區的指甲或指甲 相關組織，和/或(b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去， 其中所述艾氟康唑制劑包含10%w/w艾氟康唑、水、環甲硅油、己二酸二異丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。2. 如權利要求1所述的方法，其中（a)最初或在治療期期間不清創所述指甲或指甲相關 組織的情況下，和(b)在治療期期間不將所述制劑從所述治療區除去的情況下，進行所述方 法。3. 如權利要求1或2所述的方法，其中在不封閉或不部分封閉所述指甲或指甲相關組織 的情況下，進行所述方法。4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中如果所述治療區之前與水接觸，則在施用 所述制劑之前，所述患者等待至少10分鐘。5. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述方法包括在施用所述艾氟康唑制劑 之前清潔所述治療區的步驟。6. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中在治療之前所述患者清潔所述治療區，并 且如果所述清潔包括用水潤濕所述治療區，則在施用所述制劑之前等待至少10分鐘。7. 如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述艾氟康唑是所述制劑中唯一的活性 藥物成分。8. 如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述制劑包含揮發性的和/或迅速滲入指 甲的介質以及潤濕劑。9. 如權利要求8所述的方法，其中所述制劑包含一定量的丁基化羥基甲苯(BHT)，和一 定量的乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，所述BHT和EDTA的量足以確保：（i)在最初制備艾氟康唑 時所述組合物是無色的，以及（ii)在至少約40°C溫度下儲存至少三周后所述組合物是無色 的或淺黃色的。10. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述治療期是48周。11. 如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述方法包括相比平常更頻繁地剪指 甲。12. 如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述方法包括每兩周一次或更頻繁地 剪指甲。13. 如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述方法不包括相比每兩周一次更頻 繁地剪指甲。14. 如權利要求1-13中任一項所述的方法，其中所述艾氟康唑制劑不以封閉或半封閉 的方式施用。15. 如權利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述方法包括用涂藥器在整個治療區 均勻地涂抹所述艾氟康唑制劑。16. 如權利要求15所述的方法，其中被遞送至每cm2治療區的艾氟康唑的平均量是約 0 · 15mg/cm2至約0 · 45mg/cm2。17. 如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中所述方法包括從與涂藥器流體連通的 容器施用所述艾氟康唑制劑，裝載所述涂藥器，并用所述涂藥器施加所述艾氟康唑。18. 如權利要求1-17中任一項所述的方法，其中所述方法在患者群體中的實施導致至 少約40 %的真菌治愈率、至少約20 %的臨床療效率、至少約10 %的完全治愈率、或以上的任 意組合或全部。19. 治療甲真菌病的方法，其包括:將藥學可接受的艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真 菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療期期間不清創治療區的指甲或指甲 相關組織，（b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去，以及(c)不封閉治療區； 其中所述艾氟康唑制劑包含8-12%w/w艾氟康唑、水、環甲硅油、己二酸二異丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。20. 治療甲真菌病的方法，其包括:將藥學可接受的艾氟康唑制劑一天一次施加至甲真 菌病患者的治療區，治療期至少36周，（a)最初或在治療期期間不清創治療區的指甲或指甲 相關組織，（b)在治療期期間不將所述制劑從治療區除去，以及(c)不封閉治療區； 其中所述艾氟康唑制劑包含10%w/w艾氟康唑、水、環甲硅油、己二酸二異丙酯、醇、 C12-15烷醇乳酸酯、丁基化羥基甲苯、無水檸檬酸和依地酸二鈉。
【文檔編號】A61P17/00GK105848719SQ201480071463
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年11月24日
【發明人】拉德哈克瑞史恩·皮爾埃, 戈登·道
【申請人】道爾醫藥科學公司