用于抑制糖尿病患者的異物反應的方法和系統的制作方法【專利摘要】本發明提供了用于減輕糖尿病患者的異物免疫反應(包括輸注部位損耗和/或阻塞)的方法和設備。這樣的異物反應與糖尿病患者的下述治療有關，其中所述治療要求皮下植入諸如插管或導管之類的異物。在本發明的一些實施方式中，在插管/導管插入的部位向患者給予反應抑制劑，從而促進胰島素向糖尿病患者的遞送并且在一定時間段內緩和部位損耗和/或阻塞。【專利說明】用于抑制糖尿病患者的異物反應的方法和系統[0001]相關申請的交叉引用[0002]本申請根據第120條要求2014年10月13日提交的美國專利申請第14/512,788號的優先權，該美國專利申請的內容通過引用并入本文。本申請還根據美國法典第35篇第119(e)條要求下述的共同未決美國臨時專利申請的權益，下述申請通過引用并入本文：[0003]2013年10月22日提交的臨時申請第61/894，088號，該申請的發明人包括Chattaraj等、名稱為"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷號為130.123-US-P1;2014年2月3日提交的臨時申請第61/935,010號，該申請的發明人包括Chattaraj等、名稱為"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷號為130.125-US-P1;以及2014年8月1日提交的臨時申請第62/032，101號，該申請的發明人包括Chattaraj等、名稱為"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷號為130.123-US-P2。
技術領域：
[0004]本發明涉及用于抑制對植入的醫療設備的人體異物反應的方法和系統，更為具體而言，涉及用于抑制或減少糖尿病患者由于植入的插管(包括塑料導管或金屬針)式導管而引起的異物反應(例如，減少輸注部位損耗/阻塞）。【
背景技術：
】[0005]輸注栗是將流體藥品以控制的方式栗入患者的設備。輸注栗的一種特定類型是胰島素栗，其用于在治療患有糖尿病的患者的過程中進行胰島素給藥，該過程也稱為持續性皮下胰島素輸注(CSII)療法。通常，輸注栗包括栗(其包括控制器、處理模塊以及電池等）、容納流體藥物(例如，胰島素）的儲液器、輸注套件(包括皮下插入患者的插管和/或導管以及用于將儲液器與所述插管/導管相連接的管道系統）。當插入患者時，輸注套件(更為具體而言是所述插入插管)通常保持在輸注部位的經皮位置數天以持續遞送流體藥品。插管和導管提供將藥品遞送至患者的通道。[0006]與這樣的設備關聯的一個持續性問題是人體本能地反抗引入體內的異物，例如，植入的插管(包括塑料導管或金屬針），（參見，例如，美國專利第5,219,361號）。在人體對異物的各種不同反應中，輸注部位的炎癥和纖維組織增大顯著縮短輸注套件可以在單個輸注部位保持的持續時間（即，"部位損耗"）。而且，經常發生植入的插管或導管的組織封閉和堵塞（即，"阻塞"），從而妨礙或停止藥品輸送。因此，要求經常更換輸注部位以持續使用輸注栗。[0007]患者還可能經受在插入的插管周圍疤痕組織增大，導致在插管移走之后皮膚下面有硬塊。傷疤組織不會很快愈合，所以常年穿戴胰島素栗和變換輸注部位將導致有活力的輸注部位減少。而且，例如，對于糖尿病患者，傷疤組織增大的區域通常具有較低的胰島素敏感度，這進而可影響基本速率和丸劑量數量。在一些極端的情形下，胰島素的遞送將會對降低血糖水平幾乎沒效果甚至毫無效果并且要求改變輸注部位位置。[0008]患者自身的本能防御系統可阻礙流體藥品向患者的組織的控制遞送。因此，需要能夠抑制人體對諸如所述插入的插管或導管之類的植入的醫療設備的異物反應的方法和系統。【
發明內容】[0009]如上面所指出的，對插入體內的插管(例如，塑料導管或金屬針）的異物反應可包括凝血、阻塞、炎癥和/或插管/導管的封閉。本文公開的本發明設計為通過使用下述系統和方法解決與所述現象關聯的問題，所述系統和方法使用確定為具有抑制插管插入部位的異物反應的能力的藥劑，從而抑制所述問題現象。本發明的典型實施方式對于通過插管輸注胰島素從而調節血糖水平的糖尿病患者有用。[0010]本發明的示例性實施方式包括用于在一段時間（例如，至少7天、8天或9天）內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的各個系統。通常，這些系統包括:藥品儲液器，容納胰島素溶液;插管，適于在單個輸注部位皮下插入糖尿病患者的組織；以及流體管道，與所述藥品儲液器和所述插管可操作性接觸，并且適于將胰島素從所述儲液器遞送至所述單個輸注部位。這樣的系統還包括:部位損耗緩和劑，其抑制下述的至少一種:所述單個輸注部位處的凝血、所述單個輸注部位處的炎癥以及所述單個輸注部位處的插管的封閉。這些系統在下述方法中是有用的：例如，用于在至少3天或更多天(例如，7天)的時間段內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法。這些系統還在下述方法中是有用的：用于對在至少3天或更多天的時間段內在單個輸注部位接收胰島素的糖尿病患者的異物反應進行抑制的方法。[0011]通常，反應抑制劑可以從包含下述物質的組中進行選擇:肝素、葡聚糖、雷帕霉素(西羅莫司）、他克莫司或它們的組合。在本文公開的本發明的一些示例性實施方式中，所述部位損耗緩和劑包括肝素成分。這樣的成分可以放置在這些系統內的多個不同位置。例如，在一些實施方式中，肝素(或其他藥劑)可以放置在儲蓄部內并且適于在胰島素溶液從藥品儲液器流向所述單個輸注部位時接觸胰島素溶液。在本發明的一些實施方式中，所述儲蓄部包括浸漬肝素的海綿、膜或過濾器，肝素在接觸時進入胰島素溶液。在本文公開的一些工作實施方式中，肝素(或其他藥劑)置于涂覆插管的成分中。部位損耗緩和劑可以置于多個其他位置，例如，可涂覆在藥品儲液器內的隔膜上，或者可以置于皮膚藥貼內等。[0012]本發明的相關實施方式包括用于在一段時間（例如，至少3天或至少7天）內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法，所述方法包括:使用本文公開的系統在所述單個輸注部位輸注胰島素。通常，在這些方法中，向糖尿病患者遞送胰島素的系統包括:藥品儲液器，包含胰島素溶液;插管，適于在單個輸注部位皮下插入糖尿病患者的組織;流體管道，與藥品儲液器和插管操作性接觸并且適于將胰島素從藥品儲液器遞送至所述單個輸注部位，以及部位損耗緩和劑，抑制下述的至少一種:所述單個輸注部位處的凝血，所述單個輸注部位處的炎癥，在所述單個輸注部位處插管的封閉。在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑是肝素并且以40U/設備到8000U/設備的量并且0.lU/kg/天到80U/kg/天的劑量進行給藥。在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑可包括葡聚糖(例如，單獨地或者與諸如肝素之類的另外的藥劑組合)并且以0.002mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量給藥。[0013]任選地，所述藥劑置于儲蓄部內并且適于在胰島素溶液從所述藥品儲液器流向所述單個輸注部位時接觸所述胰島素溶液和/或置于涂覆插管的成分內并且根據特定的遞送曲線給藥。在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑根據多個遞送曲線釋放。這樣的曲線可包括:例如，立即釋放曲線，其中，在所述插管插入之后的〇到6小時向所述患者給予所述反應抑制劑;和/或，延長釋放曲線，其中，在所述插管插入后的至少48小時或至少72小時向所述患者給予所述反應抑制劑。在本發明的一些實施方式中，對于立即釋放曲線，將反應抑制劑涂覆在插管上，和/或，對于延長釋放曲線，將反應抑制劑浸漬涂在覆插管的材料中。[0014]根據下面的具體描述，本發明的其他目的、特征和優勢對于本領域技術人員而言將變得清楚。然而，應理解，具體的描述和特定的例子，盡管代表了本發明的一些實施方式，但給出它們僅僅是用于舉例說明而不是進行限制。在不脫離本發明精神的情形下，可以在本發明的范圍內作出多種變化和修改，并且本發明包括所有這些變化。【附圖說明】[0015]圖1是用于遞送流體藥品的輸注栗和流體通路所包含的元件的示意圖。[0016]圖2A是導管端部的一系列組織學評價:顯示了炎癥反應(評分)和具有組織反應的區域的尺寸。表示插管位置，"F"表示正常的脂肪。炎癥導致局部脂肪損耗。圖2B是圖示糖尿病豬和非糖尿病豬的導管端部處炎癥的一系列圖表。局部的炎癥與部位損耗松相關。圖2C是圖示插管端部和插管本體處主要炎癥細胞的一系列圖表(定性）。為了分離主要的炎癥誘因，在糖尿病豬上同時放置插管、輸注胰島素(Humalog?)的插管以及輸注安慰劑的插管。發現評估的炎癥評分的順序相同：胰島素2安慰劑2導管。圖2D是圖示在胰島素注射端口（i-Port?)的插管端部和插管本體處的主要炎癥細胞的一系列圖表。為了分離主要炎癥貢獻因素，在糖尿病豬上放置插管、輸注胰島素的插管以及輸注安慰劑的插管。與持續性輸注相比，在i-Port?研究中，省略巨細胞。其他細胞類型對插管、輸注胰島素的插管以及輸注安慰劑的插管表現出類似的反應。[0017]圖3顯示包括不具有速率控制膜的骨架系統的藥物膠黏貼劑。[0018]圖4是根據本發明一種或多種實施方式的示例性插管的示意圖。所述插管可包括洞(A)或井部(B)或二者的組合并且可以裝載藥物或不裝載藥物。[0019]圖5顯示涂覆藥物的插管。插管材料是FEP。其壁厚為0.003"-0.005"，內徑（ID)為1.015"，基部的外徑(0D)為0.025"，端部的外徑為0.022"。[0020]圖6是正常的部位損耗的血糖(BG)與時間的關系圖表。基于豬2的葡萄糖讀數，輸注部位在葡萄糖水平增加之后損失。[0021]圖7A至圖7D顯示根據本發明一種或多種實施方式的插管的圖示。圖7A是插入患者以向患者的組織直接輸注藥品的插管的放大的、部分剖視圖。圖7B是涂覆藥物的插管的遠端的放大的、部分縱向剖視圖。圖7C是與圖7B類似的視圖，但是根據本發明的插管的另一實施方式。圖7D是與圖7B類似的視圖，但是根據本發明的插管的另一實施方式。[0022]圖8是輸注部位和插管周圍的活檢組織的圖示。[0023]圖9示出了實驗設置中輸注套件和傳感器布置(按照步驟(a)到(d)的順序）。[0024]圖10是具有雷帕霉素給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表。在雷帕霉素持續給藥時，輸注部位在葡萄糖水平增加之后被恢復。這些結果支持持續釋放的藥物洗脫設備。[0025]圖11是豬IM3的葡萄糖監測結果的圖表，其顯示在6天內沒有發生部位損耗。[0026]圖12是豬IM4的葡萄糖監測結果的圖表，其顯示在6天內沒有發生部位損耗。[0027]圖13是豬IM1的對照結果的圖表，其顯示在2天內發生部位損耗。[0028]圖14是具有用于遞送肝素和胰島素的雙腔室儲液器的設備的實施方式的圖示。[0029]圖15是用于持續性肝素遞送的內嵌腔室(A)和內嵌插頭(B)的圖示。[0030]圖16是根據本發明一種或多種實施方式的的肝素儲液器(A)和肝素儲蓄部(B-D)的圖示。[0031]圖17是具有肝素給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達13天。[0032]圖18是具有肝素給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達13天。[0033]圖19是具有低劑量肝素儲蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。[0034]圖20是示例性肝素儲蓄部的具體結構。[0035]圖21是具有高劑量肝素肝素儲蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。[0036]圖22是具有葡聚糖給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。[0037]圖23是具有雷帕霉素給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表。在雷帕霉素持續給藥時，輸注部位在葡萄糖水平增加之后被恢復。這支持持續釋放的藥物洗脫設備。[0038]圖24是對照的？1〇7打111￥(頂2)的葡萄糖監測結果的圖表，顯示出在2.5天左右發生部位損耗。[0039]圖25是涂覆雷帕霉素的Ployfin?aMl)的葡萄糖監測結果的圖表，顯示出在第5天發生部位損耗。[0040]圖26是涂覆雷帕霉素的Ployfin?aM4)的葡萄糖監測結果的圖表，顯示出在第6天發生部位損耗。【具體實施方式】[0041]在優選實施方式的描述中，參考作為其一部分的附圖，在附圖中通過圖示示出了本發明可以實施的一種特定實施方式。應理解，可以使用其他實施方式并且在不脫離本發明的范圍的條件下可以作出結構變化。除非另外定義，本文使用的全部技術術語、符號和其他技術術語意圖具有本發明所屬
技術領域：
的技術人員通常理解的含義。在一些情形下，為了清楚和/或便覽的目的，在本文中定義具有通常理解含義的術語，本文中包含這樣的定義不應理解為表示與本領域通常理解的有顯著差別。本文提到的所有出版物通過引用并入本文以披露和描述與引用的所述出版物關聯的方法和/或材料。本文引用的出版物是為了引證它們在本申請提交日之前的披露的內容。不應理解為承認本發明的發明人沒有權利依靠本發明的在先的優先權日期或在先日期而主張早于所述出版物。而且，實際的出版物日期可能與顯示的不同并且需要獨立的驗證。[0042]本文描述的發明主要設計用于與輸注泵一起使用以進行流體藥品遞送，包括組合的流體泵與儲液器以及輸注導管。使用植入式泵系統的導管接入端口或另外的形式替代所公開的組合的流體泵與儲液器也落入本發明的范圍。合適的導管接入端口的例子在下述文獻中公開:美國專利第5，137,529號，該專利于1992年8月11日簽發給0&￥1(1八.￥&七8〇11，]^4J.Licata，AlfonsHeindl以及EdwardC.Leicht，名稱為"InjectionPort"，并且轉讓給Medtronic-PSMedical，該專利的公開內容通過引用其全部并入本文。另外的植入式泵系統的例子在下述文獻中公開：美國專利第4,588,394號，該專利于1986年5月13日簽發給RudolfR.Schultz,GaryP·East和AlfonsHeindl，名稱為"InfusionReservoirandPumpSystem"；美國專利第4,681，560號，該專利于1987年6月21日簽發給RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名稱為"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美國專利第4,761，158號，該專利于1988年8月2日簽發給RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名稱為"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美國專利第4，816,016號，該專利于1989年3月28日簽發給RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名稱為"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美國專利第4,867,740號，該專利于1989年9月19日簽發給GaryP·East，名稱為"Multiple-MembraneFlowControlValveandImplantableShuntSystem"；美國專利第5，085，644號，該專利于1992年2月4日簽發給DavidA.Watson，MarkJ.Licata，名稱為"SterilizableMedicationInfusionDevicewithDoseRechargeRestriction"；以及，美國專利第5,152,753號，該專利于1992年10月6日簽發給StephenW.Laguette，GaryP.East，DavidAWatson以及ThomasJ.Carlisle，名稱為"MedicationInfusionDevicewithDoseRechargeRestriction"，所述專利全部轉讓給Medtronic-PSMedical，其公開內容通過引用其全部并入本文。[0043]另外，下述文獻中描述的輸注泵和系統通過引用其全部并入本文：名稱為"Anti-inflammatory-agent-loadedcatheterandmethodforpreventingtissuefibrosis'，的美國專利第6,110,155號；名稱為"combinedsensorandinfusionsetusingseparatedsites"的美國專利申請第11/897106號；名稱為"AnalyteSensorapparatuseshavingimprovedelectrodeconfigurationsandmethodsformakingandusingthem"的美國專利申請第12/184,046號；以及名稱為"Layeredenzymeconpositionsforusewithanalytesensors"的美國專利申請第13/010,640號。[0044]本發明的一些方面和實施方式[0045]糖尿病(DM)是高血糖癥的最常見的成因，是當身體具有很少的胰島素（1型以及一些2型DM)或者不能合理使用胰島素（2型DM)時發生的血糖高的病癥^治療糖尿病患者的一種方法是使用輸注泵，尤其是胰島素泵。輸注泵用于向患者輸注藥品或藥物成分，例如，胰島素或胰島素類似物。輸注泵通常由患者穿戴，但也可以植入患者。輸注泵包括用于通過插管(例如，塑料導管或金屬針）的方式將流體藥品輸送至患者身體的目標位置(即輸注部位）的任意合適的設備。[0046]通常，輸注泵包括組合的流體泵和儲液器以及輸注套件，所述輸注套件包括插管/導管。在一種實施方式中，如圖1所示，輸注泵包括用于存儲藥品的獨立的儲液器、用于從儲液器抽取流體藥品并且將其通過輸注插管推送至待治療的患者的組織的栗。合適的電源，例如，電池，用于激勵栗。輸注栗可以預編程以按照需求或以預定間隔定期持續(例如，基本胰島素速率)遞送規定數量的藥品。輸注栗還包括輸注套件，其包括插入患者的元件，例如插入針和插管(或導管）。插管是用于將流體藥品引入目標部位的細管。通常而言，插管的近端通過管系統和連接器連接至儲液器和流體栗，位于患者的體外。插管的相反側的遠端經皮或皮下插入患者并且適于靠近意圖接收流體藥品的組織放置。內腔從插管的近端延伸至遠端以引導二者之間的流體流動。輸注套件還包括插入針，其與軟的插管（導管)組裝并且適于刺穿患者的皮膚以進行經皮/皮下插管放置。插入針留在里面作為硬的插管或者其后抽出以就位留下軟的插管進行皮下流體輸注。[0047]圖7A圖示了根據本發明一種實施方式的采用插管將流體引導至人體的設備。此處，插管14的遠端18收納在患者組織形成的開口22內并且位于組織28內形成的孔24內。在本實施方式中，多個流體孔32在插管上鄰近遠端18配設，從而使得諸如胰島素之類的流體藥品可以直接引導至組織的孔24。[0048]如上指出，在人體組織植入異物的固有問題是患者免疫系統對異物的反應。在為了插管放置或藥品輸注將針插入患者的組織的部位(單個輸注部位)產生損傷。導管/插管插入引起表皮、真皮以及皮下脂肪組織的急性炎癥反應。另一問題是在插入過程中組織和細胞可能受到損傷。這包括沿針/導管輸注路徑對細胞和結締組織的損傷，以及對基膜、細胞外基質和結構蛋白質的損害。受損的淋巴管、小動脈、毛細血管和小靜脈還可使血液/流體圍繞導管軸累積(例如，結塊）。又一問題是可能存在圍繞導管形成的生理學廢肩，阻塞毛細血管。[0049]輸注部位損耗和部位減少部分是由于組織封閉插管而發生的。在這樣的情形下，胰島素吸收進入患者循環系統成為隨時間可變化并且不可靠。部位損耗/減少的誘因知之甚少，可能是由于局部組織炎癥、凝血、阻塞和/或組織增生。而且，盡管用于插管的材料足夠柔性以為患者提供舒適感，但是，當患者移動時發生的插管的不可避免的移動導致進一步的組織炎癥。因此，植入的導管（即，異物）由于任何插管移動而誘發更為嚴重的宿主反應。[0050]作為舉例說明，外科醫生將生物材料植入手術部位(從而產生損傷）。，植入物快速吸收蛋白質層，即生物流體內的固態表面的正常過程。細胞（中性粒細胞，然后巨噬細胞)質問并且攻擊"入侵者"，即生物材料。當巨噬細胞發現它們不能消化植入物時，它們融為巨細胞吞噬對象。然而，植入物太大難以完全吞下。因此，巨細胞始發出化學信使(細胞因子）以召集其他細胞以圍繞生物材料形成細胞膠囊。結果就是，該膠囊的出現通過阻礙生物材料和組織親密接觸而嚴重降低生物材料的性能。與異物反應關聯的反應(長期、低水平炎癥以及巨噬細胞激活)還可抑制人造血管的腔愈合。[0051]本發明的實施方式包括用于減輕糖尿病患者的異物免疫反應的方法和設備，其與治療需要植入異物的糖尿病患者的治療關聯。在特定的例子中，本發明緩和由插管或導管的短期(例如，1天到8天)皮下插入引起的部位損耗/阻塞。插管通常是皮下輸注套件的一部分并且與用于流體藥品或藥物制劑給藥的儲液器或輸注栗連接。如本文使用，反應抑制(和/或緩和)劑指的是抑制、緩和或減輕患者組織異物反應(例如，插入導管的部位損耗/阻塞)的活性劑。[0052]如下面更為具體的描述，提供了用于抑制或緩和部位損耗/阻塞的各種不同方法。提供了一種機械方法，其改善輸注套件的機械設計以減輕對插入部位的損傷。例如，輸注的流體通路可以進行變化(側端口）。在一種或多種實施方式中，插管可修改為具有不同結構配置，并入裝載一種或多種反應抑制劑(參見下面涂覆藥物的插管部分)的洞和/或井部。還提供了一種材料方法，其將插入插管的表面改性為具有防污染生物材料，例如PEG或固定化肝素(immobilizedheparin)，以緩解異物反應。還提供了一種藥物方法，其局部給藥/釋放反應抑制劑，例如，免疫抑制劑、抗炎劑或其他生物活性分子，以減輕/緩和身體對插入的插管和胰島素的反應，改善局部胰島素吸收進入血流，和/或防止胰島素局部化。為了處理對結締組織可能造成損害的問題，可以使用諸如雷帕霉素(rapamycin)之類的抗增生劑。為了處理可能的血液/流體累積或結塊的問題，可以使用諸如肝素或葡聚糖硫酸酯之類的抗凝血劑。為了除了生理學廢肩和阻塞毛細血管的問題，可以使用防污染和抗凝血劑的組合。還可使用用于分解透明質酸的藥劑。還可使用的其他反應抑制劑在下面的反應抑制劑部分進行描述。[0053]單個輸注部位的胰島素損耗在糖尿病患者中是常見的并且是血糖變化的潛在原因。這樣的部位損耗之后的生理過程是復雜的，并且是不可預測的。基于該原因，不能預測一種特定的藥劑會如何影響部位損耗。例如，如在下面的例子中所公開的，胰島素與抗炎劑肝素和/或葡聚糖和/或雷帕霉素組合的制劑明顯抑制部位損耗，從而延長插管插入的持續時間，比對照組表現明顯更好。與之對照的是，胰島素與抗炎劑倍他米松磷酸鈉(betamethasonesodiumphosphate，BSP)或地塞米松棕櫚酸酯（dexamethasonepalmitate，DXP)聯合的制劑實際導致部位損耗發作更早，比對照組表現地明顯更差（如下面的例6所討論的）。[0054]本發明的實施方式包括在一段時間（例如，至少7天、8天或9天）內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的系統。通常，這樣的系統包括含有胰島素溶液的藥品儲液器、適于在單個輸注部位皮下插入患者組織的插管、以及與藥品儲液器和插管可操作性接觸并且適于將胰島素從藥品儲液器遞送到單個輸注部位的流體管道。這樣的系統還包括部位損耗緩和劑，其抑制下述至少一種:單個輸注部位處的凝血、單個輸注部位處的炎癥以及單個輸注部位處插管的封閉。這些系統對于例如用于在至少3天或更多天(例如，7天)時間段內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法是有用的。這些系統還對于用于抑制在至少3天或更多天的時間段內在單個輸注部位接收胰島素的糖尿病患者的異物反應的方法有用。[0055]在本文公開的本發明的一些實施方式中，部位損耗緩和劑包括肝素成分。該肝素成分可以放置在這些系統內的一些不同位置。在一些實施方式中，肝素(或其他藥劑)放置在儲蓄部并且適于在胰島素溶液從藥品儲液器流到單個輸注部位時接觸所述胰島素溶液。例如，在本發明的一些實施方式中，所述儲蓄部包括浸漬有接觸時會進入胰島素溶液的肝素的海綿、膜或過濾器。在本文公開的一些實施方式中，肝素(或其他藥劑)置于涂覆插管的成分中。部位損耗緩和劑可以在放置在多個其他部位，例如，可以涂覆在藥品儲液器內的隔膜上，或者可以放置在皮膚藥貼內等。[0056]在本發明的一些實施方式中，肝素是以40單位(U)/設備到8000U/設備的量并且0.lU/kg/天到800.lU/kg/天的劑量向患者給藥。任選地，肝素是以0.5U/kg/天和5U/kg/天的量向患者給藥。在本發明的一些實施方式中，系統根據特定的遞送曲線遞送肝素。例如，本發明的實施方式包括設計為按照立即釋放曲線遞送的系統，其中，大部分肝素在插管插入之后的0到6小時內向患者給藥。本發明的其他實施方式包括延長釋放曲線，其中，肝素在插管插入之后的至少24或48小時向患者給藥。在本發明的一些實施方式中，系統設計為在插管插入之后的最初三天內遞送給藥的總的肝素的至少50%。[0057]本發明的實施方式還包括葡聚糖硫酸酯成分，例如，適于在胰島素溶液從藥品儲液器流向輸注的單個部位時接觸所述胰島素溶液的葡聚糖成分。在本發明的典型實施方式中，葡聚糖是以0.002mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量向患者給藥。在本發明的一些實施方式中，葡聚糖是以0.005mg/kg/天到0.015mg/kg/天的量向患者給藥。在本發明的設計為給藥肝素和葡聚糖的一些實施方式中，肝素涂覆在插管上并且葡聚糖放置在儲蓄部。本發明的實施方式還可包括附加的藥劑，例如，雷帕霉素、他克莫司或它們的組合物。在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑與藥品儲液器內的胰島素組合。[0058]本發明的其他實施方式包括在一段時間內（例如，至少三天或至少七天)在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法，所述方法包括:使用本文公開的系統在單個輸注部位輸注胰島素。通常，在這些方法中，向糖尿病患者遞送胰島素的系統包括：內含胰島素溶液的藥品儲液器、適于在單個輸注部位皮下插入糖尿病患者的組織的插管、與所述藥品儲液器和所述插管操作性接觸并且適于將胰島素從藥品儲液器遞送至單個輸注部位的流體管道、以及抑制下述至少一種的部位損耗緩和劑:單個輸注部位處的凝血、單個輸注部位處的炎癥以及單個輸注部位處插管的封閉。[0059]在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑是肝素。肝素是本領域眾所周知的并且本發明實施方式中有用的醫藥級的肝素可從各種不同的來源容易獲取(例如，可從Celsus和Pfizer獲取的肝素鈉INJ)。本文公開的本發明的實施方式中的肝素鈉的來源是FisherBioReagents。在本發明的典型實施方式中，肝素是以40U/ml到8000U/ml或0.lmg/ml到20mg/ml的濃度范圍進行給藥。在一些實施方式中，肝素是以0.lU/kg/天到80U/kg/天的劑量進行給藥。在特定的例子中，肝素是以800U/ml的濃度或8U/kg/天的劑量進行給藥。本發明的肝素用作反應抑制劑的實施方式的數據在下面的例子(例如，例7)中進行討論并且在附圖（例如，圖11和圖12)中進行顯示。這些發現從本領域技術角度而言是意想不到的，本領域技術教導肝素在外圍的間歇性靜脈設備中用于通暢率維護上與氯化鈉溶液一樣差（參見，例如，Tuten等，ApplNursRes19914(2):63_72)〇[0060]在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑包括葡聚糖(例如，單獨地或與諸如肝素之類的另外的藥劑組合）。典型地，向患者給藥的葡聚糖的數量在〇.〇〇2mg/kg/天到0.4mg/kg/天之間。葡聚糖在本領域是眾所周知的并且本發明的實施方式中有用的醫藥級的葡聚糖可從各種不同來源獲得(例如，從SinusBiochemistry&ElectrophoresisGmbH可獲得的醫藥級葡聚糖70)。實施方式中葡聚糖的來源是來自Sigma-Aldrich的葡聚糖硫酸鈉。本發明的葡聚糖用作反應抑制劑的實施方式的數據在下面的例子(例如，例9)中進行討論并且在附圖中進行顯示(例如，圖22)。[0061]在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑包括雷帕霉素(例如，單獨地或與諸如肝素之類的另外的藥劑組合）。雷帕霉素是本領域眾所周知的并且本發明的實施方式中有用的醫藥級的雷帕霉素可從各種不同的來源獲得(例如，從WyethPharmaceuticalsCompany可獲得的雷帕霉素，其中，WyethPharmaceuticalsCompany是PfizerInc的子公司）。在一些實施方式中，反應抑制劑是雷帕霉素并且以〇.〇2yg/天到1.5yg/天的0.5-l〇yg/設備的劑量進行給藥（以制劑、一起輸注或涂覆的方式給藥）。實施方式中雷帕霉素的來源是TSZCHEM。本發明的雷帕霉素用作反應抑制劑的實施方式的數據在下面的例子(例如，例10)中進行討論。[0062]在本發明的一種或多種實施方式中，反應抑制劑是配設在能夠與輸注插管的流體管道的一部分接觸的儲蓄部中。在本發明的一種或多種實施方式中，反應抑制劑配設為涂覆輸注套件或儲液器的一部分的涂層。在一些實施方式中，反應抑制劑置于將輸注套件固定至患者的插管和/或皮膚藥貼上和/或置于胰島素栗的儲液器內的藥物涂覆的隔膜上。在本發明的一種或多種實施方式中，反應抑制劑配設在儲液器中，在儲液器中，反應抑制劑存在于注入液中。在一些實施方式中，反應抑制劑在輸注至患者之前與藥品預先混合。在其他實施方式中，反應抑制劑和藥品從兩個不同的儲液器進行遞送，然后在輸注時現場混合。[0063]任選地，諸如肝素之類的藥劑置于儲蓄部內并且適于在胰島素溶液從藥品儲液器流入單個輸注部位時與胰島素溶液接觸，和/或置于涂覆插管的成分內，并且根據特定的遞送曲線進行給藥。例如，藥品可以根據其中肝素在插入插管之后的〇到6小時內向患者進行給藥的立即釋放曲線進行給藥。作為選擇，藥劑可以根據其中反應抑制劑在插管插入之后的至少48小時向患者進行給藥的延長釋放曲線進行給藥。[0064]本發明的另一實施方式是促進一段時間內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法。在這樣的實施方式中，所述方法包括:在插入部位將插管皮下插入糖尿病患者的組織并且在該插管插入的部位向患者給藥反應抑制劑，其中，反應抑制劑抑制患者的組織的異物反應(例如，插管的部位損耗/阻塞）。通過這種方式，所述方法促進一段時間（例如，至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天）內向糖尿病患者遞送胰島素。在本發明的示例性實施方式中，提供了減輕糖尿病患者的異物反應的方法，所述方法包括:將涂覆藥物的插管皮下插入糖尿病患者的插入部位的組織，其中，所述藥物涂覆的插管具有涂覆有反應抑制劑的外表面。藥物涂覆插管的外表面可包括洞、井部、凹槽、孔隙、凹痕或它們的組合，反應抑制劑至少容納在所述洞、井部、凹槽、孔隙、凹痕或它們的組合中的至少一部分。[0065]本發明的相關實施包括抑制在至少3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天的一段時間內在單個輸注部位接收胰島素的糖尿病患者的異物反應的方法。所述方法包括:在所述單個輸注部位將部位損耗緩和劑與胰島素聯合給藥，其中，所述部位損耗緩和劑抑制下述至少一種:單個輸注部位處的凝血、單個輸注部位處的炎癥以及單個輸注部位處插管的封閉；從而抑制糖尿病患者的異物反應。任選地，部位損耗緩和劑是以40U/ml到8000U/ml或者0.lmg/ml到20mg/ml的濃度范圍進行給藥的肝素。在本發明的一些實施方式中，反應抑制劑置于適于在胰島素溶液從藥品儲液器流入單個輸注部位時與所述胰島素溶液接觸的儲蓄部中。在一些實施方式中，反應抑制劑置于插管上和/或置于將輸注套件固定至患者的皮膚藥貼（例如，包括基底、反應抑制劑和層壓在所述基底上的膠黏劑的皮膚藥貼）；和/或置于胰島素栗的儲液器內的藥物涂覆隔膜上。例如，皮膚藥貼可以。這些方法可包括給予附加的藥劑，例如，西羅莫司、他克莫司它們的組合等。[0066]本發明的另一實施方式是一種包括下述步驟的方法:提供輸注導管、將設置于聚合材料內的反應抑制劑進行組合、以及將所述成分以當導管與身體組織流體接觸時反應抑制劑將從聚合材料中被分離出的方式與導管合并。導管插入糖尿病患者的身體，其中導管的至少一部位鄰近身體組織放置，流體藥品通過導管導入組織，其中，通過引入反應抑制劑減輕鄰近導管的身體組織的異物反應。在本發明的又一實施方式中，如本文所述的藥物輸注套件在同一膠黏貼上與持續性葡萄糖檢測設備進行組合(即，"組合套件(combo-set)"）。反應抑制劑與胰島素一起向患者給藥。通過這種方式，組合套件遞送胰島素并且監測患者的葡萄糖水平持續至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。[0067]在又一方面，提供了減輕糖尿病患者的異物反應的方法，所述方法包括將涂覆藥物的隔膜貼應用至胰島素栗的流體通路。涂覆藥物的膜貼位于胰島素栗的儲液器內并且包括反應抑制劑。反應抑制劑釋放到通過胰島素栗的流體通路流動的藥品中。還可以在反應抑制劑中包含抗炎劑。抗炎劑可以是雷帕霉素(西羅莫司）、倍他米松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、二丙酸倍氯米松、他克莫司或它們的組合。[0068]本發明的實施方式包括促進輸注期間在單個輸注/插入部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法，其中，所述輸注期間發生在最初插入導管與傳感器組合套件之后的至少5天，例如，促進使用組合套件在單個輸注部位的第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天或第12天(或者，第6-12天)的胰島素遞送。在此實施方式中，所述方法包括:將插管和傳感器皮下插入糖尿病患者的插入部位的組織，并且在所述插管插入的部位向患者給藥反應抑制劑，其中，反應抑制劑抑制患者組織的異物反應，例如，插管的部位損耗/阻塞。通過這種方式，所述方法促進糖尿病患者在第6天和/或第7天和/或第8天和/或第9天和/或第10天和/或第11天和/或第12天的胰島素遞送。[0069]本發明具有很多優勢，例如，通過減少部位損耗現象提高了患者的安全性，并且具體而言，減少了糖尿病患者的高血糖事件。由于本發明提供了可以長期使用的輸注套件，比目前推薦的2至3天的期限更長，由于減少了插入和再次插入插管的頻率因此還提升了患者的舒適度和便利性。在一些實施方式中，本發明在持續性皮下胰島素輸注(CSII)療法中允許胰島素超過6天有效。在具體的例子中，本發明減少胰島素擴散路徑的凝血、穩定胰島素免于聚合和/或改善血管阻塞。[0070]下面各部分討論其他方面和實施方式。[0071]反應抑制劑涂層[0072]在本發明的一種或多種其他實施方式中，反應抑制劑配設成位于輸注套件或儲液器的一部分上的涂層。反應抑制劑可以特別制劑為緩慢釋放（即，預先給藥）。在一種實施方式中，所述方法和設備包括應用涂覆反應抑制劑的皮膚藥貼。在又一實施方式中，所述方法和設備包括應用涂覆反應抑制劑的插管或導管。在一些實施方式中，反應抑制劑置于插管和/或將輸注套件固定至患者的皮膚藥貼和/或輸注栗的儲液器內的涂覆藥物的膜。在又一實施方式中，所述方法和設備包括應用涂覆反應抑制劑的隔膜或浸有反應抑制劑的輸注套件。用于減少糖尿病患者的異物免疫反應的方法和設備可包括所述實施方式的各種不同組合中的一種或多種(例如，除了涂覆反應抑制劑的插管之外，還有涂覆反應抑制劑的皮膚藥貼)。[0073]皮膚藥貼[0074]在本發明的一個方面，用于減少糖尿病患者的部位損耗/阻塞和/或凝血的方法和設備包括:應用涂覆反應抑制劑的皮膚藥貼。盡管反應抑制劑可以通過（不限于）軟膏、凝膠、霜、粉或滴劑進行給藥，優選地，反應抑制劑的局部給藥是通過皮膚藥貼。根據皮膚類型，皮膚藥貼的優勢在于含藥的膠黏貼劑可以放置在皮膚上數天。然后藥物可以持續地滲過皮膚以減少皮下輸注部位的異物反應。含藥的皮膚膠黏貼劑還可以封裝并且單獨售賣，從而為輸注栗用戶提供各種不同的選擇。[0075]皮膚藥貼包括用于緩和異物反應的反應抑制劑并且應用在靠近異物皮下插入的部位。在一種或多種實施方式中，皮膚藥貼包括層積有膠黏劑的底層和意圖用于靠近皮下輸注套件的輸注部位的局部真皮吸收的反應抑制劑。皮膚藥貼可以與輸注套件分離或者作為輸注套件的一部分。當輸注套件插入患者，通常持續數天，皮膚藥貼是在靠近插管輸注部位給予局部劑量的反應抑制劑。這減少了發生在皮下遞送流體藥品（例如，胰島素或胰島素類似物)期間的異物反應，例如，部位損耗和/或阻塞。[0076]在其他實施方式中，本發明可以在同一膠黏貼劑上與持續性葡萄糖監測設備組合(即，"組合套件"）。目前，在本
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中，葡萄糖傳感器具有6天的壽命，而輸注套件通常推薦的壽命僅2到3天。本文公開的本發明的使用能夠使兩種設備在同一藥貼上穿戴相同的時間，從而降低產品使用成本。在一些實施方式中，組合套件中的持續性葡萄糖監測操作延長超過3天，在具體的例子中，4天、5天或6天。在其他例子中，組合套件的葡萄糖監測性能大于或等于6天。[0077]通過皮膚藥貼可以同時給藥多于一種反應抑制劑，例如，抗炎制劑和抗凝血劑。抗炎劑可以是留體、非留體抗炎藥物或抗增生藥物。例如，下面的表5示出了可以與膠黏劑混合并且滲透以實現抗炎效果的留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑。具體而言，抗炎劑可以雷帕霉素（西羅莫司）、他克莫司或它們的組合。在特定的實施方式中，抗炎劑不是倍他米松(例如，倍他米松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、倍他米松二丙酸鹽或類似物）。[0078]涂覆藥物的插管[0079]在本發明的另一方面，用于減輕糖尿病患者的部位損耗和/或阻塞的方法和設備包括應用涂覆/裝載反應抑制劑的插管。涂覆藥物的插管的至少一部分涂覆有反應抑制劑。在一種或多種實施方式中，反應抑制劑涂覆或裝載在插管的外表面。在一種或多種其他實施方式中，反應抑制劑涂覆或裝載在插管的內表面或內腔。涂覆反應抑制劑的插管將反應抑制劑直接提供給組織以對抗輸注部位的自然的異物反應。在一種實施方式中，反應抑制劑直接遞送進入患者的內部組織環境以實現抗凝血效果和/或防止皮下插入插管的封閉。[0080]可以同時給藥多于一種反應抑制劑，例如，抗炎劑和抗凝血劑。下面的圖5示出了可以在涂層中混合以實現抗炎效果的留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑。具體而言，抗炎劑可以是雷帕霉素（西羅莫司）、他克莫司或它們的組合。在具體的實施方式中，抗炎劑不是倍他米松（例如，倍他米松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、倍他米松二丙酸鹽或類似物）。[0081]在其他實施方式中，反應抑制劑涂層可僅包括反應抑制劑或可包括反應抑制劑與另外材料的組合，例如，聚合物、金屬、金屬合金、陶瓷、玻璃或它們的組合。涂層可以構建為多層或涂成多層。多個層可以具有不同的材料或成分、材料或成分的比例不同或者每層中具有不同的材料或成分或材料或成分的比例不同。[0082]圖7B圖示了本發明的一種實施方式，其中插管的遠端18的表面26具有反應抑制劑的涂層27。作為示例性實施方式，硅基插管浸入溶液中放入有反應抑制劑的硅膠黏劑。組合液體涂覆插管的表面26,當其固化時，通過聚合物/反應抑制劑封閉遠端的至少一部分。通過這種結構，反應抑制劑在插管與體液接觸時從插管分離出來并且發揮作用以對抗部位損耗和/或阻塞。作為浸漬插管的遠端的替代是使用蒸發的組合溶液噴涂插管的遠端。[0083]圖7C描繪了本發明的可選實施方式。在此實施方式中，反應抑制劑通過在形成插管之前將反應抑制劑直接混合和組合到插管聚合物恪體中來置于整個插管本體。例如，反應抑制劑可以組合到諸如硅橡膠或尿烷之類的材料中。例如，組合后的材料隨后按慣例通過擠壓、傳遞成型或鑄造進行處理以形成管狀結構。由所述處理形成的插管30具有在整個插管本體分散有反應抑制劑的好處。反應抑制劑從插管緩慢分離或擴散進入患者的組織，從而防止或對抗插管30周圍和內部的部位損耗和/或阻塞。[0084]圖7D描繪了本發明的另一實施方式。在此實施方式中，反應抑制劑薄層42與插管14的外表面26共價鍵合。該表面制備為分子層面接收反應抑制劑。表面26上的反應抑制劑分子和聚合物分子之間可能需要鍵合劑。使用該結構，反應抑制劑存儲在插管的外表面上并且可以分離出來以對抗部位損耗和/或阻塞。[0085]在其他實施方式中，插管的結構可包括，但不限于，位于其表面上的洞、凹槽、孔隙、凹痕或它們的組合，反應抑制劑部分地或完全地容納在所述洞、凹槽、孔隙、凹痕或它們的組合中的至少一部分。在一種或多種實施方式中，本發明提供修改成具有并入用于裝載一種或多種反應抑制劑的洞和/或井部的不同結構配置的插管(參見圖5和下面的表1)。表1舉例說明了包括洞和/或井部的組合的插管的六種不同配置。還可使用其他數量和組合的洞和井部。[0086]表1[0087][0088]并入插管結構的洞和/或井部使得在涂覆和裝載一種或多種反應抑制劑以控制釋放或立即釋放方面具有靈活性。通過在一次插入中同時引入一種或多種反應抑制劑，防止了對皮下組織插入反應的異物反應的發展。此外，反應抑制劑還可以進一步浸入插管以控制釋放反應抑制劑。[0089]在本發明的另一方面，插管結構減少了由于插入對組織的刺穿創傷。插管的微結構，特別是表面處的微結構，是影響宿主反應的重要參數。現有技術中存在的插管結構可導致密集壓縮、有序的纖維囊，而本文公開的改良的插管(其并入有洞和/或井部)導致密集度降低，更為開放，以及無序的纖維囊，其可減少插入部位組織損傷的程度。[0090]另外，插管中并入洞或端口增加了輸注部位的數量。這降低了每個輸注部位上流體藥品（例如，胰島素）給藥的壓力，從而使得組織損傷較少。洞和井部還增強了插管的錨固，所以防止了患者移動時插管的移動。插管移動的減少使對患者的損傷、血栓和感染降低。[0091]在一種或多種實施方式中，反應抑制劑是通過涂覆反應抑制劑或反應抑制劑和抗炎劑的插管進行遞送，然后進一步地與胰島素一起輸送。在另外的示例性實施方式中，反應抑制劑持續地與胰島素一起向患者輸送。在另外的示例性實施方式中，患者預先服用反應抑制劑，然后持續輸注胰島素。[0092]反應抑制劑儲蓄部[0093]在本發明的一種或多種實施方式中，反應抑制劑配設在與輸注栗的流體通路的一部分連接的儲蓄部中。內嵌的反應抑制劑儲蓄部或預填充的藥筒用于持續性反應抑制劑遞送。內嵌的反應抑制劑儲蓄部可以是以內嵌的反應抑制劑腔室或插頭(參見，例如，如圖15A和圖15B所示的內嵌的肝素腔室或插頭）。[0094]反應抑制劑儲液器[0095]在本發明的一種或多種其他實施方式中，反應抑制劑配設在儲液器中，在該儲液器中，反應抑制劑存在于注入液中。在一些實施方式中，反應抑制劑在輸入患者之前與藥品預混合。在其他實施方式中，反應抑制劑沿著藥品給藥的流體通路現場混合。輸注栗可具有雙腔儲液器，一個儲液器用于藥品，另一個用于反應抑制劑(參見，例如，如圖14所示的肝素的使用）。還可存在注射導管或插管上的雙線。在一些實施方式中，反應抑制劑與胰島素一起輸注。反應抑制劑和胰島素從兩個不同的儲液器遞送，然后輸注后現場混合。[0096]涂覆藥物的隔膜和浸漬藥物的輸注套件[0097]在本發明的另一方面，用于減少糖尿病患者的部位損耗和/或阻塞的方法和設備包括應用涂覆反應抑制劑的膜貼或浸漬反應抑制劑的輸注套件(參見圖1)。涂覆反應抑制劑的膜貼和浸漬反應抑制劑的輸注套件減少由于外物(例如，輸注套件的插管或導管)的皮下插入導致的部位損耗和/或阻塞。[0098]本發明的實施方式包括輸注套件和具有活性藥劑成分的貼栗基板，所述藥劑成分例如抗菌劑、糖皮質激素和意圖通過輸注栗的遠端立即釋放或延時釋放的定時釋放制劑。在一種實施方式中，輸注栗包括用于兩種藥物(例如，胰島素和肝素）的雙輸注的雙儲液器。在另一實施方式中，管系統和/或插管嵌有(浸漬)或涂覆反應抑制劑以減少部位損耗和/或阻塞。下面的表6示出了可以與流體藥品（例如，胰島素制劑)混合(例如，預混合或分別進行遞送后在輸注部位混合）以實現進一步的抗炎效果的留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非甾體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑。[0099]在其他實施方式中，涂覆反應抑制劑的隔膜(例如，硅膠隔膜)浸漬定時釋放反應抑制劑和位于儲液器或輸注套件流體通路通道內。由于涂覆反應抑制劑的隔膜放置在輸注栗的流體通道內，從而在給藥時將反應抑制劑添加到流體藥品（例如，胰島素）中。將反應抑制劑與藥品一起遞送減少了輸注部位的凝血并且減少了由于與數天皮下治療藥物輸注而導致的部位損耗和/或阻塞和輸注套件穿戴延長以及基板遞送治療流體有關的風險。[0100]反應抑制劑[0101]在本發明的一個方面中，反應抑制劑是抗凝血劑。其包括肝素和衍生物，例如，低分子量肝素（例如，依諾肝素鈉（Lovenox?)，達肝素鈉（Fragmin?)，磺達肝癸鈉(Arixtra?)，以及艾卓肝素（由Sanofi-Aventis?正在研發，皮下注射）。磺達肝癸鈉是在鍵合至抗凝血酶的肝素中包含5種單糖(戊多糖）的合成糖。它具有比低分子量肝素更小的分子量。其他抗凝血劑包括香豆素(維他命K拮抗劑），例如，華法林、苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素和苯茚二酮。華法林(Coumadin?)是通常用于US和UK的藥劑。苊香豆醇和苯丙香豆素在US和UK之外使用較多。抗凝血劑還包括直接因子Xa抑制劑（藥片），例如，利伐沙班(Xarelto?)，艾吡沙班(Eliquis?)，依杜沙班（（INN，代碼DU_176b，商標名稱為Lixiana?);直接凝血酶抑制劑，例如，二價藥物(例如，水蛭素、重組水蛭素以及比伐盧定）以及一價藥物(例如，阿加曲班和達比加群(Pradaxa?))。它們通常用于治療具有肝素誘導性血小板減少癥的血栓癥的治療。抗凝血劑還包括抗凝血酶蛋白質(從人血漿中提純或重組生成）。[0102]在本發明的一種或多種實施方式中，反應抑制劑是肝素。肝素是糖類的糖胺聚糖族的一員并且包括可變的硫酸二糖重復單元，例如，β-D-葡萄糖醛酸-2-脫氧-2-乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖基，β-D-葡萄糖醛酸-2-脫氧-2-氨磺酰基-α-D-吡喃葡萄糖基，α-L-艾杜糖醛酸-2-脫氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基，2-0-磺基-a-L-艾杜糖醛酸-2-脫氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基，a-L-艾杜糖醛酸-2-脫氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基-6-0-硫酸鹽或者2-0-磺基-a-L-艾杜糖醛酸-2-脫氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基-6-0-硫酸鹽。盡管它是主要用于抗凝血的藥品，但它在身體中的生理作用仍是不明確的，因為血液的抗凝血主要通過從內皮細胞中獲得的硫酸乙酰肝素蛋白多糖實現。[0103]令人驚奇的是，已經發現肝素有助于穩定溶液中的胰島素，以及促進胰島素吸收和有效降低體內的葡萄糖。這有效地降低了由于胰島素累積/聚合或雜物堆積引起的局部炎癥反應。在各種不同實施方式中，本文描述的輸注套件可使用至少6天。在其他實施方式中，可使用的期間為至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。在一種實施方式中，肝素在向糖尿病患者給藥或輸注胰島素制劑之前和/或期間直接添加到胰島素制劑。優選地，添加到胰島素制劑的肝素的濃度范圍是40U/ml到8000U/ml或0.lmg/ml到20mg/ml。在特定的例子中，800U/ml的肝素與胰島素一起持續地輸注以防止部位損耗持續至少6天。優選地，肝素劑量為〇.lU/kg/天到80U/kg/天。在特定的例子中，肝素的劑量為8U/kg/天。顯然，這顯著少于其他療法處理中使用的肝素劑量，其通常為150U/kg/天到400U/kg/天。[0104]在本發明的另一方面中，反應抑制劑是抗血小板劑。這包括不可逆的環氧酶抑制劑、阿司匹林、三氟醋鉚酸（Disgren?)、二磷酸腺苷（ADP)受體抑制劑、氯吡格雷(Plavix?)，普拉格雷(Effient?)，替格瑞洛(Brilinta?)，噻氯匹啶（Ticlid?)，西洛地唑磷酸二酯酶抑制劑，西洛他唑(Pletal)?，糖蛋白IIB/IIIA抑制劑(僅靜脈注射使用），阿昔單抗(ReoPro?)，±矣替非巴肽（Integrilin?)，欣維寧(Aggrastat?)，腺苷再攝取抑制劑，潘生丁（Persantine?)，血栓素抑制劑、血栓素合成酶抑制劑和血栓素受體拮抗劑(Terutroban?)〇[0105]對于阿司匹林，為了防止血小板聚集在一起和形成血栓，通常由衛生保健專業人員推薦阿司匹林每日劑量。盡管市場上不斷涌現出新的血液稀釋藥品，但阿司匹林仍然是通常使用的預防工具。華法林(Coumadin?)是用于稀釋血液的最廣為人知的藥品之一。它是抗凝血劑，在一些情形下還用于防止心臟疾病。Pradaxa?是較新的藥品，其主要用于具有心房顫動的人。它面向防止血栓和中風。Elequis?基本降低血栓和中風的風險。Elequis?是相對較新的藥物，其被認為是對于Coumadin?具有的副作用的競爭者。Xarelto?對于髖關節置換和膝關節置換的接受者特別有用。Xarelto?是血液稀釋藥品中的新來者并且已經被證明用于DVT和肺栓塞。氯吡格雷(Plavix?)通過防止血液中的血小板凝血起效。它特別適合具有一定醫學病癥和心臟病癥的人。還用于對抗已有過心臟病發作或中風的人的血栓形成的預防工具。像阿司匹林一樣，Prasugrel?是抗血小板藥品。在已經使用血管成形術治療的人中，Prasugrel?可以與阿司匹林組合使用以防止形成血栓。Brilinta?通常在心臟病發作之后開出并且可以與阿司匹林一起使用。它已經被證明在減少已有心臟病發作的人心臟病復發的概率并且該藥品被認為持續使用還減少心臟病復發的風險。Cilostazol?用于改善血液向腿部的流動并且有助于減少間歇性跛行的癥狀。像本文描述的一些其他血液稀釋藥品一樣，Cilostazol?是抗血小板藥品，其防止血液中的血小板聚集在一起。Aggrenox?基本上是處方的超級阿司匹林。它是兩種藥品（阿司匹林和雙嘧達莫）的組合。在已具有血栓的人中，Aggrenox?藥品。[0106]另外，下面的表5列出了各種不同的抗炎劑和藥物，根據本發明的一種或多種實施方式，其可以與反應抑制劑組合使用。然而，該名單不是窮盡的并且抗炎劑的其他例子包括甾醇和非留醇(NSAID)抗炎劑，例如，但不限于，氯倍他索、阿氯芬酸，二丙酸阿氯米松，丙縮阿爾孕酮，α淀粉酶，安西法爾，安西非特，氨芬酸鈉，氨普立糖，阿那白滯素，阿尼羅酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二鈉，芐達酸，苯惡洛芬，鹽酸芐達明，菠蘿蛋白酶，溴哌莫，布地奈德，卡洛芬，環洛芬，辛噴他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，氯吡酸，丙酸氯硫卡松，可托多松，地夫可特，羥潑尼縮松，去羥米松，糠酸莫米松，可的松，醋酸可的松，氫化可的松，強的松，醋酸強的松，雙氯芬酸鉀，雙氯芬酸鈉，醋酸雙氟拉松，二氟米酮鈉，二氟尼柳，二氟潑尼酯，地弗他酮，二甲亞砜，羥西縮松，恩甲羥松，恩莫單抗，依諾利康鈉，依匹唑，依托度酸，依托芬那酯，聯苯乙酸，非那莫，芬布芬，芬氯酸，苯克洛酸，芬度柳，奮匹帕隆，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟芬那酸，氟魯咪唑，醋酸氟尼縮松，氟尼辛，氟胺煙酸葡胺，福可定丁酯，氟米龍醋酸酯，氟喹宗，氟聯苯丙酸，氟瑞托芬，氟替卡松丙酸酯，呋喃洛芬，呋羅布芬，哈西奈德，烏倍他索丙酸鹽，醋酸溴氟孕烷，異丁芬酸，布洛芬，布洛芬鋁，布洛芬吡啶甲醇，伊洛達普，吲哚美辛，吲哚美辛鈉，吲哚洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸異氟潑尼龍，伊索克酸，伊索昔康，酪洛芬，洛非咪唑鹽酸鹽，氯諾昔康，氯替潑諾，甲氯芬那酸鈉，甲氯芬那酸，甲氯松二丁酯，甲滅酸，氨水楊酸，美西拉宗，磺庚甲潑尼龍，momiflumate，納布美通，甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸鈉，萘普索，尼馬宗，奧沙拉秦鈉，奧古蛋白，奧帕諾辛，奧沙普秦，羥基保泰松，瑞尼托林鹽酸鹽，戌聚糖聚硫酸鈉，甘油保泰松鈉，吡非尼酮，吡羅昔康，吡羅昔康肉桂酸鹽，吡羅昔康乙醇胺，吡洛芬，潑那扎特，普立非酮，普羅度酸，普羅喹宗，普羅沙唑，普羅沙唑檸檬酸，利美索龍，氯馬扎利，柳膽來司，沙那西定，雙水楊酸酯，血根氯銨，司克拉宗，絲美辛，舒多昔康，蘇靈大，舒洛芬，他美辛，他尼氟酯，他洛柳酯，特丁非隆，替尼達普，替尼達普鈉，替諾昔康，替昔康，芐叉異喹酮，四氫甲吲胺，硫平酸，氫可的松三甲基乙酸鹽，甲苯酰吡啶乙酸，托美丁鈉，三氯奈德，三氟氨酯，齊多美辛，佐美酸鈉，他克莫司和吡美莫司。[0107]另外，留醇抗炎藥物的例子包括，但不限于，21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松，阿爾孕酮、安西奈德，布地奈德，氯潑尼松，氯倍他索，氯倍他松，氯可托龍，氯潑尼醇，皮質甾酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，羥潑尼縮松，去羥米松，雙氟拉松，二氟可龍，二氟潑尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟二氯松，氟尼縮松，膚輕松醋酸酯，氟輕松醋酸酯，福可定丁酯，氟可龍，氟甲龍，醋酸氟培龍，醋酸氟潑尼定，氟潑尼龍，氟氫縮松，氟替卡松丙酸酯，福莫可他，哈西奈德，鹵倍他索丙酸酯，鹵米松，醋酸溴氟孕烷，氫可他酯，氫化可的松，氯替潑諾，馬潑尼酮，甲羥松，甲潑尼松，甲基強的松龍，糠酸莫米他松，潑尼卡酯，氫化波尼松，氫化波尼松25-二乙氨基-醋酸鹽，氫化波尼松鈉磷酸鹽，強的松，潑尼松龍戊酸酯，潑尼立定，利美索龍，替可的松，去炎松，曲安奈德，苯曲安奈德，己曲安奈德，它們的衍生物和它們的組合中的任意一種。[0108]而且，非留醇抗炎藥物的例子包括，但不限于，cox-ι和C0X非特定抑制劑(例如，水楊酸衍生物，阿司匹林，水楊酸鈉，三水楊酸堿鎂，雙水楊酯，二氟尼酸，柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪;對氨基酚衍生物，例如，醋氨酚;吲哚和茚乙酸酸，例如，吲哚美辛和蘇靈大;雜芳基乙酸，例如，甲苯酰吡啶乙酸，雙氯芬酸和酮咯酸;芳基丙酸，例如，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酪洛芬，非諾洛芬和奧沙普嗪），以及選擇性C0X-2抑制劑(例如，諸如羅非考昔之類的二芳基取代呋喃酮；諸如依托度酸之類的吲哚乙酸類以及諸如尼美舒利之類的sulfonanilides)，以及它們的組合。[0109]另外，其他自然產生或合成的藥物、藥劑、分子(例如，透明質酸酶）以及蛋白質可以包含在反應抑制劑中以緩和異物反應和/或有助于促進身體吸收藥品。[0110]實施例[0111]實施例1:使用動物模型理解部位損耗機制[0112]部位減少的原因被了解的較少并且可歸因于局部炎癥或組織增生。通過基于時間的穿刺活檢研究理解所述原因考慮到輸注套件的研發，輸注套件可以延長超過3天，因此改善患者的舒適度和遵醫行為。使用顯示放置經皮胰島素栗之后的2-10天的部位損耗的糖尿病動物模型，對持續性皮下胰島素輸注(CSII)反應的局部組織可以通過現場皮膚活檢進行研究。[0113]圖1是用于糖尿病管理的示例性醫療設備的圖示，其包括胰島素栗的流體通路示意圖。圖示的輸注套件包括聚乙烯(PE)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)和聚氯乙烯(PVC)的三層管。導管材料可是以Teflon?或不銹鋼。[0114]持續性皮下胰島素輸注(CSII)是用于糖尿病護理的有效方法。局部部位反應/部位損耗(在大約3天)是臨床經常遇到的，但被了解的很少。部位損耗的臨床表現是患者處于CSII時血糖增加。現有的理論包括胰島素吸收變化、炎癥和脂肪萎縮(脂肪局部損失）。例如，如果投入改善輸注套件以延長部位使用的努力是可行的或必需的，則對部位損耗現象更好的理解可在制定業務決策中提供指導。[0115]使用糖尿病豬模型研究胰島素輸注部位損耗的目的是建立在持續性皮下胰島素輸注(CSII)中重現部位損耗的現象所必需的方法和動物模型。已經建立的用于評價健康的豬和糖尿病的豬的輸注部位的方法，包括設備放置和動物管理、葡萄糖監測、胰島素監測、藥物(代謝)動力學、部位收集以及病理評價。評價健康豬和糖尿病豬對植入的功能設備的宿主反應。被認為影響部位損耗的參數直到觀察到部位損耗之前是變化的。[0116]表2實驗計劃[0117][0118]影響胰島素pK/pD特性的因素包括炎癥、感染、免疫反應、大量傷口愈合、患者年齡、使用的胰島素類型、插入的部位、導管端部所在的傷疤組織的層以及其他一些因素。[0119]本研究使用6頭尤卡坦豬;2頭正常，4頭有糖尿病，如表3所示。[0122]實驗結果顯示賴脯胰島素（lispro)可有效降低正常和糖尿病的尤卡坦豬的血糖水平。賴脯胰島素（例如，EliLillyandCompany?銷售為Humalog?)是速效胰島素類似物。輸注套件能夠插入糖尿病豬皮膚下面的適當位置并且充當僅有的遞送胰島素管理葡萄糖水平的手段。間質傳感器用于監測豬的葡萄糖水平。在通過較靠近輸注部位或較遠離輸注部位的傳感器或者通過血糖儀檢測的葡萄糖值沒有顯著差異。發現萄葡萄糖降低的程度在豬與豬之間，甚至是同一只豬的部位與部位之間是變化的。[0123]部位損耗使用延長的高血糖水平(大于350mg/dl)以及通過提高胰島素基本/丸劑量速率控制無效的標準進行評價。觀察到的部位損耗是根據豬不同而不同，有時是根據部位不同而不同。部位損耗在兩只豬（#341423和#341424)中大約3天。另外兩只豬(#341425和#341426)如果設置合適的部位，在7天中沒有部位損耗。大體而言，觀察到部位損耗的豬對Humalog?劑量反應較低。組織學上，主要的組織反應是炎癥，輸注較長時間，纖維化。與正常豬相比，糖尿病豬的炎癥分值更高，其圍繞導管端部具有較大的炎癥區域。數據顯示炎癥和對Humalog?的反應度之間可能相關。[0124]表4所執行的部位損耗研究[0125][0126]圖2A是導管端部處的一系列組織學評價:顯示了炎癥反應(評分)和具有組織反應的區域的尺寸。表示導管位置，"F"表示正常的脂肪。炎癥導致局部脂肪損耗。圖2B是圖示糖尿病豬和非糖尿病豬的導管端部處炎癥的一系列圖表。局部的炎癥與部位損耗松相關。[0127]圖2C是圖示在導管端部和導管本體處的主要炎癥細胞的一系列圖表(定性）。為了分離主要炎癥誘因，在糖尿病豬上同時放置導管、輸注胰島素(Humalog?)的導管以及輸注安慰劑的導管。發現評估的炎癥評分的順序相同：胰島素2安慰劑2導管。在此實驗中，組織分析顯示對輸注的主要組織反應是炎癥。[0128]圖2D是圖示在胰島素注射端口（i-Port?)的導管端部和導管本體處的主要炎癥細胞的一系列圖表。為了分離主要炎癥誘因，在糖尿病豬上放置導管、輸注胰島素的導管以及輸注安慰劑的導管。與持續性輸注相比，在i-P〇rt?研究中，省略巨細胞。其他細胞類型對導管、輸注胰島素的導管以及輸注安慰劑的導管表現出類似的反應。如病理學家觀察到的，豬可對Humalog?具有過敏癥，而這樣的反應會對所看見的炎癥(過敏癥影響炎癥的程度不明確，但其可能是主要驅動因素之一)有貢獻。[0129]總之，在一些糖尿病豬(使用i-Port?和CSII)中已經觀察到大約3天的部位損耗，與人的狀況類似。局部的組織炎癥在糖尿病豬中趨向于比正常的豬嚴重。炎癥評分較高(大于或等于3)或長時間低炎癥評分，圍繞導管端部的脂肪被纖維取代。發現胰島素(Humalog?)與增加局部炎癥有關。與導管和安慰劑相比，它是局部組織纖維化的主要誘因(部位損耗的可能因素）。[0130]通過使用CSII保持血糖水平超過3天，確定導致炎癥的可能的部位損耗機制。CSII導管插入引起表皮、真皮和皮下脂肪組織內的急性炎癥反應。胰島素吸收進入循環系統隨著時間變得可變并且不可靠。沿著針/導管輸注的通路的細胞和結締組織可能受損。插入還可能損傷基膜、細胞外基質和結構蛋白、淋巴管、小動脈、毛細血管和小靜脈，使得血液圍繞導管的軸聚集。結果就是，圍繞CSII導管形成一層生理學廢肩，阻塞毛細血管。[0131]實施例2:藥物膠黏貼劑[0132]表5顯示了可以與膠黏劑混合和/或滲透以實現抗炎效果的留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑的例子。[0133]表5[0134][0135]如圖3中的例子所示，皮膚藥貼是可以放置在皮膚上數天的含藥的膠黏貼劑，具體天數取決于皮膚類型。藥品可以滲透皮膚以減少皮下注射部位的炎癥。含藥的皮膚膠黏貼可以封裝和單獨售賣，從而為輸注套件用戶提供各種不同的選擇。[0136]實施例3:涂覆藥物的插管[0137]皮下輸注套件通常包括插入針，其與軟管組裝并且適于刺穿患者的皮膚以用于經皮插管放置。插入針之后抽出以就地留下插管以進行皮下流體輸注。盡管用于插管的材料通常足夠柔性以為患者提供舒適度，但當患者移動時發生的插管移動導致炎癥。在插入針用于插管放置的位置，產生損傷。植入的插管，異物，引起劇烈的宿主反應，同時由于任何插管移動發生更重的炎癥。這樣的情況對于硬插管而言更糟糕，這可能是硬導管輸注套件具有2天的推薦使用壽命的原因。[0138]本發明提供了用于減少凝血、炎癥、減少/抑制傷疤組織形成和/或提高胰島素通過阻塞的毛細血管(允許胰島素擴散的毛細血管）的滲透性的方法/機制。具體而言，提供了一種新穎的插管設計，其緩和異物免疫反應，例如，部位損耗和阻塞。輸注插管可以與輸注套件組合使用，以用于將物質遞送至對象的內部組織環境。在一種實施例中，使用六種不同的結構改良輸注插管以并入用于裝載一種或多種藥劑的洞和井部(參見表1)。插管可包括洞(A)或井部(B)或兩者的組合。圖4是可以裝載或可以不裝載藥物的插管的樣品結構的示意圖。[0139]所述插管設計具有各種不同的優勢。這些插管設計(并入了洞和井部)允許提供者獲取在一次插入中同時涂覆和裝載控制釋放和/或立即釋放的反應抑制的靈活性從而防止皮下組織中對插入的異物反應的發展。這些插管設計還可減少插入的沖擊。插管的微結構，特別是表面上的微結構，是影響宿主反應的重要參數。現有的插管可導致密集壓縮、有序的纖維囊，而改良的插管(并入了洞和井部)可產生密度較低、更為開放和無序的纖維囊，其可減少插入部位損傷的程度。而且，插管設計通過增加洞或端口的數量增加了輸注部位，從而減低了每個部位的壓力，減少了損傷。而且，所述設計增加了錨固，所以它防止了插管移動，移動減少使得損傷和血栓、感染降低。此外，可以將一種或多種反應抑制劑浸入這些插管設計以控制釋放反應抑制劑。[0140]在一些實施方式中，反應抑制劑還涂覆在插管內腔或裝載在插管的井部以抑制或減少由于皮下插管放置引起的免疫反應。表5示出了可以混合在涂層中以實現抗炎效果的甾醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑。在另外的實施方式中，反應抑制劑提供抗凝血效果。附加的藥劑，例如，留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑，可以涂覆在內腔或裝載到插管的井部以實現進一步的皮下插管放置的免疫反應抑制/減少效果。圖5顯示了藥物涂覆插管的例子。在此示例性實施方式中，插管材料是FEP。其壁厚為0.003"-0.005"，內徑（ID)為1.015"，基部的外徑(0D)為0.025"，端部的外徑為0.022"。[0141]實施例4:儲液器和輸注管設計[0142]本發明的一種或多種實施方式包括具有用于兩種藥物(胰島素和反應抑制劑）的雙輸注的雙儲液器。在單獨的設計中，輸注管是嵌有(浸漬)反應抑制劑以減少部位損耗和/或阻塞。[0143]藥物制劑(與胰島素和輸注套件組合)是延長輸注套件穿戴的重要方面。下面的表6示出了可以與流體藥品（例如，胰島素制劑)混合(預混合或單獨遞送在輸注部位混合）以實現進一步的抗炎效果的留醇類、免疫抑制藥物、cox抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)以及抗增生劑的例子。[0144]表6[0146]實施例5:使用豬模型的延長穿戴輸注套件研究[0147]本研究的目的包括使用糖尿病豬模型重現在先研究中觀察到的部位損耗現象。另外，對用于減少部位損耗和延長輸注套件穿戴的各種不同輸注套件結構進行評價。而且，使用反應抑制劑和/或輸注栗緩和部位損耗以增加3天穿戴的可靠性并且延長輸注套件穿戴超過3天。[0148]通過浸漬藥物的輸注套件(更為具體而言，在插管處），通過持續洗脫或藥物儲蓄部，實現了異物反應的減少。所提供的插管設計通過使用反應抑制劑減低了部位損耗和/或阻塞。表7顯示了本研究使用的各種不同輸注配置的例子。[0149]表7-當前執行的部位損耗研究設計[0153][0154]BSP=倍他米松磷酸鈉;DXP=地塞米松磷酸酯[0155]雷帕霉素，也稱為西羅莫司，具有有效的免疫抑制和抗增生特性。[0156]對于Sof-Set?輸注套件，在Sinclair使用糖尿病豬模型重現了部位損耗現象。與聚合插管輸注套件/Sof-Set?輸注套件(可從Medtronic?獲得)相比，具有不銹鋼針的90°Polyfin?輸注套件顯示出部位損耗較快(小于或等于3天）。而且，在所有的豬中觀察到紅斑和/或水腫。對與Humanlog?-起給藥的三種藥物(BSP、DXP和雷帕霉素)進行了評價。雷帕霉素顯示了改善的跡象，通過大約6天之后恢復顯示。[0157]實施例6:關于部位損耗的輸注套件設計和藥物的效果[0158]本發明提供了延長穿戴的輸注套件，其通過提高當前標簽使用到3天的可靠性和提高穿戴時間到6天改善了主要療法的臨床療效。持續性皮下胰島素輸注(CSII)是用于糖尿病護理的有效方法。局部部位反應/部位損耗(在大約3天)在臨床上經常遇到，但被了解的很少。部位損耗的原因被了解的很少，可能是由于局部凝血、阻塞、炎癥或傷疤組織形成。研發出糖尿病豬模型來通過基于時間的穿刺活檢研究了解所述原因。研究結果顯示對插管插入和胰島素遞送的局部免疫反應可能在部位損耗中發揮重要的作用。圖6是糖尿病豬模型中部位損耗的例子，其顯示輸注部位在葡萄糖水平增加之后損失。[0159]本研究的目的包括:使用糖尿病豬模型再現在先研究中觀察到的部位損耗現象；使用所建立的糖尿病豬模型評價各種不同的輸注套件設計對輸注部位損耗的效果;并且測試部位損耗是否可以通過直接栗送免疫抑制/抗炎藥物和/或通過藥物涂層改良輸注套件得到緩和。表8顯示了關于隨機分配穿戴一個輸注套件的4頭糖尿病豬的各種信息。[0160]表8-研究設計[0161][0162]本研究設計為每個套件(麻醉下插入）穿戴持續1周，除非套件故障/去除。通過血糖儀和Enlite?傳感器監測葡萄糖。確定部位損耗的標準為血糖大于350mg/dl和胰島素劑量校正之后不能降低。在活檢期間，栗移走，但插管保持在現場。檢查部位皮膚水腫/紅斑(水腫/紅斑）（參見圖8)。圖9顯示本實驗設置中的輸注套件和傳感器放置。[0163]下面的表9顯示對于由Sof-Set?遞送的各種不同的免疫抑制/抗炎制劑的初始結果。意想不到的是，不是所有的免疫抑制/抗炎制劑都對部位損耗發生之前的延長穿戴時間具有積極效果。具有BSP或DXP的胰島素(Humalog?)制劑實際導致部位損耗的發作更早，表現比對照組更差。然而，具有雷帕霉素的胰島素(Humalog?)制劑明顯地延長穿戴的持續時間達到5天，意想不到地比對照組表現得好。[0164]表9-不同制劑的初始結果[0165][0166][0167]*后來通過使用之后分析溶液發現雷帕霉素被降解。[0168]下面的表10顯示了關于通過Sof-Set?遞送的各種不同雷帕霉素給藥方案的進一步研究的結果。顯然，不是所有的雷帕霉素給藥策略都產生部位損耗延遲發生的結果。表10中的制劑3、4和5等于或好于對照組。沒有在任何制劑中觀察到水腫/紅斑。[0169]表10-初步結果:使用Sof-Set?給藥雷帕霉素[0170][0171][0172]圖6是正常Sof-Set?部位損耗的血糖(BG)與時間的關系圖表。輸注部位在葡萄糖水平提升之后損耗。圖10是具有雷帕霉素給藥的胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表。輸注部位在葡萄糖水平提升之后恢復，同時繼續給藥雷帕霉素。這些結果支持持續釋放的藥物洗脫設備。[0173]在本研究中重復了糖尿病豬模型中Sof-Set?/聚合插管輸注套件在大約3天的部位損耗觀察。與Teflon?插管相比，不銹鋼插管(Polyfin?)在稍短的時間內具有部位損耗。藥物對糖尿病豬模型中胰島素輸注部位損耗具有較大的影響。不管直接與胰島素一起輸注還是涂覆在插管上，免疫抑制/抗炎藥物雷帕霉素顯示出部位損耗緩和。[0174]實施例7:胰島素/肝素輸注套件對部位損耗的影響[0175]本研究的目的包括：當肝素與胰島素一起在持續輸注中使用時檢查部位損耗緩和。U100胰島素Humalog添加4mg/dl肝素鈉（從Fisher?購買，193U/mg)并且過濾。實際的肝素濃度為3.55mg/ml或685U/ml。豬3和豬4(分別為IM3和IM4)的給藥方案如下面的表11所示。基于頂3和頂4的葡萄糖監測結果（圖11和圖12分別示出），6天內沒有發生部位損耗。豬1(頂1)的對照組結果顯示2天內出現部位損耗(圖13)。[0176]表11Humalog給藥方案[0178]實施例8:將肝素用于延長穿戴的輸注套件[0179]研發出肝素/胰島素一起輸注的系統以延長輸注套件穿戴。通過延長穿戴，輸注的部位可用于更長時間段的胰島素吸收以降低血糖水平。一起輸注的肝素具有各種不同的功能，包括：1)緩和對插入插管/針和輸注胰島素的免疫反應;2)穩定胰島素和防止局部胰島素聚合;以及3)提高胰島素吸收進入血液循環。[0180]在一種或多種實施方式中，肝素充當活性反應抑制劑。在一種實施方式中，提供肝素儲液器，其中，肝素預填充胰島素作為儲液器和重裝瓶(例如，如圖16A所示）。這可以預混合(其中，肝素和胰島素在先混合)或現場混合(其中，肝素和胰島素從兩個不同的儲液器遞送）。通過Sof-Set?輸注套件使用預填充肝素/胰島素的原始測試不產生部位損耗大于13天，其中肝素給藥100-800U/ml胰島素(U100)。沒觀察到局部毒性。圖6是正常的Sof-Set?部位損耗的血糖(BG)與時間的關系圖表。圖17和圖18是具有肝素給藥的胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其中，均顯示輸注部位保持活性高達13天。[0181]在另外的實施方式中，嵌入的肝素儲蓄部配設用于持續性肝素遞送，其可連接到特定的元件(例如，儲液器或輸注套件的每個部分）。儲蓄部可以各種不同的方式連接至栗送流體通路的各個部分。連接部分可以是過濾器、插頭、海綿等。圖16B至圖16D提供了儲蓄部的各種不同例子。根據本發明的一個方面，圖20提供了肝素儲蓄部的具體結構。濾膜的功能是提供用于肝素/基質裝載的結構支撐和提供除去胰島素制劑中的顆粒物(細菌或聚集體)的過濾器。基質的功能是在輸注的胰島素溶液中控制肝素釋放。具有100-400U/設備的初始肝素儲蓄部展現出在將糖尿病豬模型中的輸注套件穿戴從大約3天(對照)延長到6天的功效。下面的表12顯示本示例性實驗中嘗試的各種不同肝素給藥。在一些實施方式中，肝素給藥是每個設備50U-2000U，每天1U-2000U。還可使用具有不同釋放曲線的較高劑量。圖19是具有低劑量肝素儲蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。圖21是具有高劑量肝素儲蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。[0182]表12-嘗試肝素給藥[0183][0184]在一個或多個其他實施方式中，還研發涂覆在插入插管/針上的固化肝素(表面改良）以通過緩和對插入插管/針的組織免疫反應來延長輸注套件穿戴。在一種實施方式中，肝素固化為抗污染涂層。優選地耐用涂層可以噴涂、浸涂或化學交聯在插管/針上或輸注套件或儲液器的任意部分。在一些實施方式中，肝素涂層改善延長穿戴超過6天。[0185]實施例9:將葡聚糖用于延長穿戴的輸注套件[0186]研發出葡聚糖/胰島素共同輸注的系統以延長輸注套件穿戴。使用延長的穿戴，輸注的部位可用于胰島素吸收以降低血糖水平的時間段加長。共同輸注的葡聚糖具有各種不同的功能：1)穩定胰島素并且防止局部胰島素聚合;2)通過抗血栓提高胰島素吸收進入血液循環；以及3)通過與脂蛋白、酶和細胞相互作用幫助胰島素作用。[0187]在一種或多種實施方式中，葡聚糖充當反應抑制劑。在一種實施方式中，提供葡聚糖儲液器，其中葡聚糖預填充胰島素作為儲液器和重裝瓶。在另外的實施方式中，嵌入的葡聚糖儲蓄部配設用于持續性葡聚糖遞送，其可以連接至特定的元件(例如，儲液器或輸注套件的每個部分）。儲蓄部可以各種不同的形式連接至栗/輸注套件的流體通路的各個不同部分。連接部分可以是過濾器、插頭、海綿等。不同釋放曲線可以與葡聚糖儲蓄部一起使用。圖16B至圖16D提供了儲蓄部的各種不同例子。[0188]示例性的實驗顯示葡聚糖在延長糖尿病豬模型中的輸注套件穿戴上有效。圖22是具有葡聚糖給藥的胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表，其顯示輸注部位保持活性長達6天。[0189]實施例10:將雷帕霉素用于延長穿戴的輸注套件[0190]研發出用于插入插管或針的雷帕霉素洗脫涂層以延長輸注套件的穿戴。該涂層還可以用于涂覆輸注套件的內層以延長輸注套件穿戴。涂層通過下述延長輸注套件穿戴：1)緩和對插入插管/針和輸注胰島素的組織免疫反應;2)降低炎癥;3)減少/抑制傷疤組織形成;和/或4)防止輸注插管端部阻塞誘發的免疫反應。使用延長的穿戴，輸注部位可用于胰島素吸收以降低血糖水平的時間段加長。[0191]在一種或多種實施方式中，插管/針上的涂層，通常為聚合物，保持并且通過接觸轉移洗脫(釋放)藥物到皮下組織。涂層(可為耐用的）可以噴涂或浸涂。涂層中可具有1到3層或更多層。在一種例子中，具有用于粘附的基層、用于保持藥物的主層以及使藥物的釋放放慢并且延長其效果的頂部涂層。在其他實施方式中，藥物可以裝載在輸注套件管的內側。[0192]示例性實驗，其中，通過在0.5_10yg/插管范圍內裝載雷帕霉素，表現出在糖尿病豬模型中延長輸注套件穿戴的功效。在一種實施方式中，Sof-Set?/聚合插管輸注套件(特氟龍插管)輸注套件均勻涂覆劑量為2_5yg/插管的雷帕霉素。使用糖尿病豬模型的示例測試發現雷帕霉素在使用Sof-Set?輸注套件的胰島素中表現突出，使得多于6天沒有部位損耗，其中，對豬的雷帕霉素劑量為大約〇.6yg/天。較高的雷帕霉素劑量(大于1.5yg/天)顯示局部毒性。圖23是具有雷帕霉素給藥胰島素的Sof-Set?的血糖(BG)與時間的關系圖表。在雷帕霉素持續給藥時，在葡萄糖水平提高之后，輸注部位被恢復。這支持持續釋放的藥物洗脫設備。涂覆雷帕霉素的Ployfin?輸注套件(不銹鋼插管）（在~lyg/插管)顯示對糖尿病豬模型中的輸注套件穿戴從2-3天(對照組，圖24)延長到5-6天(涂覆的，圖25和圖26)有效。圖24顯示輸注部位在葡萄糖水平增加之后損失。圖25和圖26顯示輸注部位分別保持活性達到5天和6天。與胰島素-雷帕霉素液體制劑中使用的劑量匹配的涂層改善延長穿戴6天以上。結論[0193]在此總結本發明的優選實施方式的描述。已經為了圖示和說明的目的，給出了本發明的一種或多種實施方式的上述描述。所述描述并不意圖窮盡或將本發明限定為披露的具體形式。在上述教導下，可以有多種修改和變形，所附的權利要求的范圍應理解為如現有技術所允許的那樣寬泛。【主權項】1.一種用于在一段時間內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的系統，所述系統包括：藥品儲液器，含有胰島素溶液；插管，適于在所述單個輸注部位皮下插入所述糖尿病患者的組織；流體管道，與所述藥品儲液器和所述插管操作性接觸并且適于將胰島素從所述藥品儲液器遞送至所述單個輸注部位；部位損耗緩和劑，抑制下述中的至少一種:所述單個輸注部位處的凝血、所述單個輸注部位處的炎癥、以及在所述單個輸注部位處插管的封閉。2.根據權利要求1所述的系統，其中，所述部位損耗緩和劑包含肝素成分：(a)所述肝素置于儲蓄部內并且適于在胰島素溶液從所述藥品儲液器流向所述單個輸注部位時與所述胰島素溶液接觸;和/或(b)所述肝素與胰島素預先混合或現場混合;和/或(c)所述肝素涂覆于所述插管。3.根據權利要求2所述的系統，其中，所述儲蓄部包括包含肝素的膜和/或過濾器和/或海綿和/或聚合材料和/或金屬。4.根據權利要求2所述的系統，其中，以0.1U/kg/天到80U/kg/天的量向所述患者給予所述肝素。5.根據權利要求2所述的系統，其中，所述系統根據至少一種遞送曲線遞送肝素，所述至少一種遞送曲線包括：(a)立即釋放曲線，其中，所述肝素在所述插管插入之后的0到6小時向所述患者給藥；以及(b)延長釋放曲線，其中，所述反應抑制劑在所述插管插入之后的至少48小時向所述患者給藥。6.根據權利要求1所述的系統，其中，所述系統還包括適于接觸所述胰島素溶液的葡聚糖。7.根據權利要求6所述的系統，其中，以0.0005mg/kg/天到0.4mg/kg/天的濃度向所述患者給予所述葡聚糖。8.根據權利要求1所述的系統，其中，所述時間段為至少4天、5天、6天、7天、8天或9天。9.根據權利要求1所述的系統，其中，所述部位損耗緩和劑：(a)涂覆在包括插管的流體通路；(b)涂覆在所述藥品儲液器內的隔膜和/或內表面;或者(c)置于皮膚藥貼內；和/或(d)涂覆在所述插管的內部或外部或內部和外部。10.-種用于緩和在至少3天的時間段內在單個輸注部位接收胰島素的糖尿病患者的異物反應的方法，所述方法包括：在所述單個輸注部位將部位損耗緩和劑與所述胰島素聯合給藥，其中，所述部位損耗緩和劑緩和下述至少一種:所述單個輸注部位處的凝血，所述單個輸注部位處的炎癥，所述單個輸注部位處的抗增生和所述插管的封閉，從而抑制糖尿病患者的異物反應。11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述時間段為至少4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。12.根據權利要求10所述的方法，其中，所述部位損耗緩和劑是以40U/ml到8000U/ml或者0·lmg/ml到20mg/ml的濃度范圍給藥的肝素。13.根據權利要求10所述的方法，其中，所述反應抑制劑在胰島素遞送之前與胰島素組合。14.根據權利要求10所述的方法，其中，所述反應抑制劑：置于儲蓄部內，所述儲蓄部適于在胰島素溶液從藥品儲液器流向所述單個輸注部位時接觸胰島素溶液；置于所述插管上；置于將輸注套件固定至所述患者的皮膚藥貼;和/或置于胰島素栗的儲液器內的涂覆藥物的隔膜和/或內表面。15.根據權利要求10所述的方法，還包括給藥葡聚糖、西羅莫司、他克莫司或它們的組合。16.-種用于在至少4天的時間段內在單個輸注部位向糖尿病患者遞送胰島素的方法，所述方法包括使用下述系統在所述單個輸注部位輸注胰島素，所述系統包括：藥品儲液器，含有胰島素溶液；插管，適于在單個輸注部位皮下插入糖尿病患者的組織；流體管道，與所述藥品儲液器和所述插管操作性接觸并且適于將胰島素從所述藥品儲液器遞送至所述單個輸注部位；部位損耗緩和劑，抑制下述的至少一種:所述單個輸注部位處的凝血、所述單個輸注部位處的炎癥、所述單個輸注部位處的增生和所述插管的封閉；從而將胰島素遞送至所述糖尿病患者。17.根據權利要求16所述的方法，其中，所述反應抑制劑是肝素并且以40U/ml到8000U/ml的量和0.lU/kg/天到80U/kg/天的劑量進行給藥。18.根據權利要求16所述的方法，還包括以0.0005mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量給予葡聚糖。19.根據權利要求16所述的方法，其中，所述肝素置于儲蓄部內并且適于在胰島素溶液從所述藥品儲液器流向所述單個輸注部位時接觸所述胰島素溶液。20.根據權利要求17所述的方法，其中，所述肝素根據下述中的至少一種遞送曲線進行給藥：(a)立即釋放曲線，其中，所述肝素在所述插管插入之后的0到6小時向所述患者給藥；或者(b)延長釋放曲線，其中，所述反應抑制劑在所述插管插入的至少48小時向所述患者給藥。【文檔編號】A61M5/158GK105848693SQ201480069755【公開日】2016年8月10日【申請日】2014年10月22日【發明人】薩爾納斯·沙塔爾杰,根·H·丹格,鐘希,普納姆·S·古拉蒂,蘭斯·P·霍夫曼,張廣平【申請人】美敦力迷你邁德公司