用于治療持續性咳嗽的組合物的制作方法

用于治療持續性咳嗽的組合物的制作方法
【專利摘要】本申請涉及用于治療持續性咳嗽、也適于兒科使用的組合物，用于制備所述組合物的方法和通過給予藥學上有效劑量的上述組合物治療成年個體或兒科年齡的個體中的持續性咳嗽的方法。
【專利說明】
用于治療持續性咳嗽的組合物
技術領域
[0001] 本申請涉及用于治療持續性咳嗽、也適于兒科使用的組合物，用于制備所述組合 物的方法和通過給予藥學上有效劑量的上述組合物治療成年個體或兒科年齡的個體中的 持續性咳嗽的方法。
【背景技術】
[0002] 咳嗽反射是保護呼吸道的主要防御機制并位于呼吸道上皮表面上物質的數量、尺 寸或流變性特性超過了黏膜纖毛系統的正常運輸能力時促進了對該物質的除去。對于新的 初級護理的準入，咳嗽是成人和兒童中最常見的原因，通常與上呼吸道的病毒呼吸道感染 (上呼吸道感染或URTI)有關。在這些病理的情況下，癥狀可能是夸大的、麻煩的，有時可以 持續甚至數周。這種類型的咳嗽由反射的刺激閾降低而引起，由刺激物如病毒、細菌、其它 吸入物質或不利的環境情況如冷或干燥并且污染的環境而引起，在這些條件下可以激活并 且還通過通常無害的刺激維持該疾病。
[0003] 這種類型的咳嗽的最有問題的方面之一由癥狀的持久性代表，這是無論在成人和 兒童中都存在的現象。
[0004] 在成人中，在第10天由鼻病毒引起的咳嗽繼續占患者的20%。與此相反，在兒童 中，在患病第2天70 %兒童中存在咳嗽，在患病第9天40 %兒童中仍然存在咳嗽 (Dicpinigaitis PV,Colice GL,Goolsby MJ,Rogg GI,Spector SL,ffinther B.(2009) .Acute cough：a diagnostic and therapeutic challenge.Cough.2009Dec 16;5:ll)〇根 據Hay和Wilson(Hay AD,Wilson A,Fahey T,Peters TJ.2003.The duration of acute cough in pre-school children presenting to primary care：a prospective cohort study .Family Practice Vo 1.20,No . 6)報道的，在兒童中急性咳嗽經常持續很長一段時 間，而實際上來自人口的數據表明在患有呼吸道感染的兒童的情況下1周后50%和3周后 10-20%中可能仍然存在咳嗽和鼻腔分泌物。持續性咳嗽超過7-10天的患者是易患持續性 和慢性咳嗽的患者，即使不存在特定的有機疾病。這可以由各種獨立的機制引起，其中呼吸 道的活動亢進和軀體化的現象是最常見的。
[0005] 持續性咳嗽的另一個有問題的方面由夜晚咳嗽代表，這是在兒童中尤其明顯的現 象，但在成年患者中也發生。
[0006] 經常，當一個人躺下睡覺時，咳嗽顯現且更加激烈，擾亂睡眠和休息。這種現象，與 其它一樣，也由特定病理生理學機制引起。夜晚咳嗽也許是最難以解決的且實在無法容忍 的。夜晚咳嗽擾亂受影響的個體的睡眠，在兒童的情況下，擾亂整個家庭，在下一個整天期 間引起持續煩惱的感覺。父母對于持續性咳嗽的憂慮可能達到極端水平的強度(擔心兒童 會室息、肺損傷、下呼吸道感染并發癥等）<Xhang在Chang AB. Cough. 2005聲稱".....咳嗽 在兒童和家庭中的負擔尚未得到準確地描述"。
[0007] 由一些誘發咳嗽的生理致病方面導致咳嗽(包括夜晚咳嗽）的持久性和較大的強 度。如下具有主要作用:炎癥調節因子、頻繁的粘液分泌物、可能的后鼻滴。炎癥調節因子以 刺激咽上部神經末梢并增加咳嗽受體敏感性而在局部發揮作用，同時以釋放不恰當的致咳 反射而在血液上發揮作用。由調節因子引起的局部刺激越大，咳嗽的持久性風險越高。所產 生的保護粘膜免受由病原體引起的刺激的粘液分泌物可能是如此大量和粘性的以至于它 們在特別敏感的區域變得停滯并產生引起被稱為后鼻滴(PNDS，鼻后滴流綜合征)異常感官 刺激和/或機械刺激。這是與粘液的存在有關的機械型的刺激性致咳刺激，常常為很難從咽 排出并且在下降進入咽部深處時引起喉部上呼吸道的持久性機械刺激的粘性纖維的形式 該持久性機械刺激導致持續的刺激性咳嗽。受該現象影響的區域包括咽部后壁，其中舌咽 神經叢和迷走神經末梢暴露于從咽到達的粘液流的刺激作用，并且這可以釋放旨在排出視 為異物的粘液的致咳反射。持續的機械刺激導致對咳嗽的惱人的需要，咳嗽有助于粘膜的 炎癥和刺激，從而建立促進癥狀的自我維護和其持續性的惡性循環。實際上，咳嗽以廣泛的 咽炎、上皮細胞的剝離和神經末梢的損害而持續，咳嗽使得它們高反應性。
[0008] 由較高呼吸道的粘膜釋放的炎癥調節因子可以增加傳出神經的敏感性，從而導致 上呼吸道活動亢進，這在40%受不是由有機呼吸道疾病引起的持續性-慢性咳嗽影響的患 者中已經得到證實。上呼吸道的高反應性可能是誘發傾向于持續性咳嗽而完全與下呼吸道 的病理無關的重要機制（Carney IK,Gibson PG，Murree_Allen K，Saltos N,Olson LG, Hensley MJ.A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough.Am J Respir Crit Care Med.1997Jul；156(1):211-6)〇
[0009] 咽部水腫和收縮似乎顯著地參與這一現象。炎性咽部損傷可促進刺激性物質進入 粘膜下層的神經末梢，從而激活收縮反射且還激活咽部/支氣管反射。
[0010] 因此，清楚的是，為了避免咳嗽持續超過3周，不僅需要作用于引起咳嗽的疾病，還 需要防止和獲得神經末梢的脫敏作用。
[0011] 可以毫無疑問地指出目前尚無針對持續性咳嗽的有效的治療方法。
[0012] 現有的治療方法由抗組胺劑、具有外周作用的咳嗽鎮靜劑和表現出流化作用的粘 液溶解劑構成;抗組胺劑是中樞鎮咳藥，如可待因和右美沙芬;具有外周作用的咳嗽鎮靜劑 通常是經由吸入或全身途徑的溫和的、局部的止痛藥/麻醉劑，如羥丙哌嗪、可的松;表現出 流化作用的粘液溶解劑，通過流化作用它們降低了粘液的粘度而促進排出，如氨溴索和羧 甲司坦或乙酰半胱氨酸。
[0013] 這種類型的治療的目的是在短期內降低咳嗽的強度和頻率（Bo 1 ser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy：ACCP evidence-based clinical practice guidelines .Chest · 2006Jan; 129( lSuppl): 238S-249S)。這些藥物對持續性咳嗽 似乎不是實際有效的，或許除了可待因，然而考慮到它可以引起呼吸抑制、惡心、收斂和依 賴性，其具有顯著使用限制（Chung in Redington AE，Morice H.2005.Acute and chronic cough.Taylor&Francis)。根據考克蘭(Cochrane)圖書館的兩個非常近期的修訂版，盡管在 臨床實踐中由這些構成的廣泛使用，吸入的可的松的功效似乎在成人和兒童中也是不一致 的（Johnstone KJ，Chang AB,Fong KM,Bowman RV,Yang IA.Inhaled corticosteroids for subacute and chronic cough in adults；Cochrane Database Syst Rev.2013Mar 28；3：CD009305.Review；Anderson-James S,Marchant JM,Acworth JP,Turner C,Chang AB Inhaled corticosteroids for subacute cough in children Cochrane Database Syst Rev.2013Feb 28;2:CD008888)。許多致力于咳嗽的研究中心已經研究尋找對于伴隨 持續性咳嗽的咳嗽治療方案的，但現在沒有顯示出成功的巨大前景。
[0014] 在文獻(Pubmed數據庫）中，不可能找到對于持續性咳嗽證實了功效以及因此鎮靜 劑和粘液溶解劑的有用性的任何工作(Testagrossa 0，Siclari E.2005.Farmaci contro la tosse?Non sono efficaci.Quaderni acp; 12(4): 178-181)。事實上，對于這些藥物的 一些已經指出了顯著的副作用，例如對于粘液溶解劑，在針對年齡小于2歲的兒童的處方上 存在對其的禁令。在咳嗽的治療中，右美沙芬，最經常使用的藥物之一，似乎僅比安慰劑稍 好些（Lee P.C.L，Jawad M.S.M，Eccles R.2000.Antitussive efficacy of dextromethorphan in cough associated with acute respiratory tract infection.J Pharm Pharmacol .52:1137-1142)。在減少兒童的夜晚咳嗽中，已發現右美沙芬和苯海拉明 沒有比安慰劑更好（Yoder KE, Shaffer ML, La Tournous SJ, Paul IM.).2006.Child assessment of dextromethorphan, diphenhydramine , and placebo for nocturnal cough due to upper respiratory infection.Clin Pediatr(Phila).45(7):633-40)〇
[0015] 確實，在許多研究中單次連續給藥蜜已顯示出甚至與右美沙芬相比較緩解急性咳 嗽強度的能力。然而，所有的研究都涉及患有僅七天以下急性咳嗽的兒童。沒有研究證實了 在超過七天(夜晚和/或白天）的持續性咳嗽(還具有持續超過3周的更尚的可能性）中蜜的 功效，無論是作為單一組分或與其它天然物質組合。
[0016] 因此，清楚的是，尋求持續性咳嗽的解決方案將代表期盼解決如下問題之一的重 要步驟:更頻繁地影響成人和兒科人群和在相當比例的所討論的人群中易于長期持續。

【發明內容】

[0017] 經過這么多年的研究尚未發現有效的解決方案這一事實使我們在精確分析生理 病理學現象的基礎上在其根源重新思考該問題。在這個意義上，至少對于一些受影響的患 者，似乎值得特別注意影響上呼吸道的炎癥現象，尤其咽粘膜的炎癥。這似乎在觸發和維持 持久性現象中具有顯著作用，因為已記載，炎性咽部損傷能促進刺激性物質進入粘膜下層 的神經末梢，激活收縮反射和咽/支氣管反射。
[0018] 在這個意義上，針對與刺激劑接觸和針對其刺激作用的粘膜保護和針對粘液的機 械刺激性刺激的防御代表處理該問題的創新方式，其與以前實施的在大多數情況下趨向于 在中樞和外周水平阻斷咳嗽反射或傾向于修飾粘液的相容性且從未在該現象的根源瞄準 介入的干預法非常地不同，也就是說，針對與外部試劑接觸保護咽粘膜從而阻礙作為結果 引起的炎癥過程，從而防止神經末梢超敏感化。
[0019] 由于咽部后壁的刺激某些患者還可能需要咳嗽（而且強烈地）的事實似乎也由相 當近期的解剖知識和由經調查的是否咳嗽也可以通過在特定的感官區域所施加的機械、味 覺和熱刺激來刺激或緩和的研究得以證實。這些區域之一將由位于口咽后壁的迷走神經叢 和舌咽感官神經末梢來代表。Mu和同事(Mu L,Sanders 1.(2000) .Sensory nerve supply of the human oro-and laryngopharynx：a preliminary study.Anat Rec.2000Apr 1; 258(4) :406-20)已經表明，咽舌神經和迷走神經的咽分支提供在口咽后部和側壁和在扁桃 體的支柱上的感官神經支配。這種咽神經纖維叢，如果刺激，能引起室息或咳嗽反射，如已 經由Wheeler-Hegland令人感興趣的研究所證明的（Wheeler-Hegland K,Pitts T, Davenport Pff.(2010)Cortical gating of oropharyngeal sensory stimuli.Front Physiol.2010Jan 25;1:167)〇
[0020] 實際上作者們已經觀察到，朝向口咽后部的空氣的輕微脹泡，這種不會引起壓力 感而僅引起輕微刺激的強度的脹泡可引起對咳嗽的強烈需要或在某些的情況下咳嗽發作。
[0021] 另外根據Madison和Irwin(Madison JM, Irwin RS.Pharmacotherapy of chronic cough in adults.Expert Opin Pharmacother 2003;4:1039-1048)，在由URTI引起的呼吸 道的高反應性的條件下，對上呼吸道的機械刺激可引起咳嗽。
[0022] 鑒于所有這方面的知識，因此作者認為，咽的持久性炎癥過程可以構成急性咳嗽 的原因，該急性咳嗽作為癥狀具有持續的更大的可能性，能夠接觸粘膜且導致炎癥調節因 子產生的刺激劑的量越大，粘液繼續變得稠密和粘性以便由此充當機械刺激性刺激的時間 長度越長，作者還認為當通過刺激粘膜而引發的中斷惡性循環時，由此衍生的炎癥調節因 子和粘液本身所發動的反應將代表有效解決這個問題的主旨。
[0023] 因此，作者認為，如多年一直進行的探索，在咳嗽現象中以有效和創新方式的干預 并不需要那么多舒緩表現，但需要使現象的原因得以解決，從而限制由病毒和其它刺激劑 與粘膜的接觸而引起的損傷和由其刺激作用而引起的損傷，該刺激作用觸發炎癥調節因子 和粘液的產生。
[0024]因此，作者已經試圖獲得不是由于藥理學作用而獲得的間接抗炎作用，但具有獨 有的機械-物理保護過程。
[0025]在治療持續性咳嗽中檢測組合物的功效，所述組合物包括作為活性成分的由如下 組成的混合物：
[0026]按所述組合物的重量計在0.06至5.5 %之間的植物來源的多糖；
[0027] 按所述組合物的重量計在0.005至1.2%之間的植物和/或天然來源的抗氧化劑；
[0028] 按所述組合物的重量計在0.008至1.5%之間的植物和/或天然來源的樹脂；
[0029]按所述組合物的重量計在0.0002至0.03 %之間的植物來源的皂苷；
[0030]按所述組合物的重量計在2.5至85 %之間的蜜;和
[0031]按所述組合物的重量計在0至87 %之間的葡萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉。
[0032]為了能夠局部實施間接機械物理作用和抗炎作用而選擇了源于藥用植物和天然 物質的功能性成分的幾類。由本發明人實施的實驗數據和雙盲臨床試驗表明，針對所述粘 膜與外部刺激劑的接觸有關的損傷，上述活性成分的組合能夠保證對粘膜的有效保護，因 此還能夠限制炎癥調節因子的產生和滲入粘膜下層，并能夠提供針對具有間接抗炎抗氧化 作用的粘液纖維的連續刺激性刺激的保護，因此還表明該組合物在用于治療持續性咳嗽 (包括例如與UTRI和/或后鼻滴有關的咳嗽）中是有效的。
[0033] 這是一個真正的創新的事實也由如下事實證明：推崇的醫學科學文獻（Bruton l.,Chabner B.A.,Knollmann B.C.G00DMAN&GILMAN LE BASI FARMAC0L0GICHE DELLA TERAPIA.Zanichelli,2012,12th edition；Pratter MR.Cough and the common cold：ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest.2006Jan；129(lSuppl)：72S-74S)似乎未包含通過類似于本發明的組合物的作用機制來治療持續性咳嗽的作用機制的 任何參考，也沒有類似組合物在用于治療持續性咳嗽(也就是說以持續時間高于1周或多于 10天為特征的咳嗽)的用途。
[0034]因此本申請涉及一種組合物，所述組合物用于治療持續性咳嗽，所述組合物包括 作為活性成分的混合物，所述混合物由如下組成：
[0035] 按所述組合物的重量計在0.06至5.5 %之間的植物來源的多糖；
[0036] 按所述組合物的重量計在0.005至1.2 %之間的植物和/或天然來源的抗氧化劑；
[0037] 按所述組合物的重量計在0.008至1.5%之間的植物和/或天然來源的樹脂；
[0038]按所述組合物的重量計在0.0002至0.03%之間的植物來源的皂苷；
[0039]按所述組合物的重量計在2.5至85 %之間的蜜;和
[0040]按所述用于治療持續性咳嗽的組合物的重量計在0至87%之間的另外的葡萄糖、 蔗糖、果糖和/或菊粉;涉及用于制備所述組合物的方法和用于治療持續性咳嗽的方法，其 包括將藥理學上有效劑量的所述組合物給予需要其的個體。
【附圖說明】
[0041 ]圖1，從Shield 2007摘錄，顯示了咳嗽模式隨著時間的變化;如可以看到的，持續 性咳嗽表現出隨著時間的推移的增加而沒有癥狀緩解。而急性咳嗽，即使具有遲發性恢復， 從第一周開始減少，持續性咳嗽隨著時間的推移不斷增加，甚至持續超過一個月長的時間。 [0042]圖2顯示了對使用辣椒素急性刺激之后的咳嗽的臨床前實驗。測定如在實驗實施 例1中所描述的使用辣椒素急性刺激之后的咳嗽發作。
[0043] 在三種情況中使用辣椒素(45μΜ，10 %乙醇的鹽溶液中30μg/ml，3分鐘）誘導咳嗽 前30分鐘施加實驗產品導致在刺激結束后1分鐘所測定的咳嗽發作的顯著減少：陽性(可待 因）、本發明的混合物(50此)和由縮寫AB0/BR0標示的基于右美沙芬的商業產品。
[0044]該圖顯示了所有三種產品的顯著功效p〈0.001。
[0045] 圖3(實驗實施例1)示出了圖2中所示的相同實驗，然而其中考慮到陰性對照、根據 本發明的混合物(l〇〇yL)、蜜和安慰劑的值。
[0046] 在這種情況下，與僅蜜相比，本發明的混合物的功效更為顯著，而安慰劑完全沒有 功效。
[0047] 圖4(實驗實施例1)顯示了使用辣椒素急性刺激之后的咳嗽的臨床前實驗。測定如 在實驗實施例1中所描述的使用辣椒素急性刺激之后的咳嗽發作。
[0048] 在三種情況中使用辣椒素(45μΜ，10 %乙醇的鹽溶液中30μg/ml，3分鐘）誘導咳嗽 前30分鐘施加實驗產品導致在刺激結束后30分鐘所測定的咳嗽發作的顯著減少：陽性(可 待因）、本發明的混合物(50yL)和由縮寫AB0/BR0標示的基于右美沙芬的商業產品。
[0049]該圖顯示了所有三種產品的顯著功效ρ〈0.001。
[0050] 圖5(實驗實施例1)示出了圖4中所示的相同實驗，然而其中考慮到陰性對照、根據 本發明的混合物(l〇〇yL)、蜜和安慰劑的值。
[0051] 而蜜隨著時間的推移失去其功效，本發明的混合物甚至隨著時間的推移保持高顯 著性(ρ〈0·001)。
[0052] 圖6(實驗實施例1)顯示了使用辣椒素慢性刺激之后的咳嗽的臨床前實驗。測定如 在實驗實施例1中所描述的使用辣椒素慢性刺激之后的咳嗽發作。
[0053] 在三種情況中使用辣椒素(45μΜ，10 %乙醇的鹽溶液中30μg/ml，3分鐘）誘導咳嗽 前4小時施加實驗產品導致在刺激結束后1分鐘所測定的咳嗽發作的顯著減少：陽性(可待 因）、本發明的混合物(50此)和由縮寫AB0/BR0標示的基于右美沙芬的商業產品。
[0054] 該圖顯示了所有三種產品的顯著功效P〈0.001。
[0055] 圖7(實驗實施例1)示出了圖4中所示的相同實驗，然而其中考慮到陰性對照、根據 本發明的混合物(lOOyL)、蜜和安慰劑的值。
[0056] 而蜜隨著時間的推移失去其功效，本發明的混合物甚至隨著時間的推移保持高顯 著性(ρ〈0·001)。
[0057] 圖8(實驗實施例1)示出在慢性治療中從辣椒素開始30分鐘后的反應，該實驗顯示 出類似急性治療的趨勢:咳嗽生理學上減小，蜜失去功效，具有中樞作用的產品基本上保持 30分鐘之前所觀察到的功效，本發明的混合物具有改善的性能，可能是由于粘膜的基本保 護，這使得它能夠積極地調控它對刺激性刺激的敏感性。在這種情況下，觀察到劑量越大功 效越大，可能是由于隨著時間的推移粘膜上存在較多的該產品，因此能夠實現較大的保護 作用。
[0058] 圖9(實驗實施例2)示出了各種稀釋的本發明的混合物對口腔粘膜的粘膜粘附，測 定顯示根據該產品的稀釋在口腔粘膜的結合位點液體形式(糖漿)的混合物的粘附百分比。
[0059] 圖10(實驗實施例2)示出了粘膜粘附對使用模擬的唾液洗滌的抗性。
[0060] 該圖顯示了在口腔粘膜的結合位點經過1:2稀釋的液體形式(糖漿)的本發明的混 合物的粘附百分比：對使用人工唾液洗滌(2ml/min)長達2小時的抗性。
[0061] 圖11示出了通過形成實驗實施例3中描述的實驗中測定的屏障膜的混合物的保護 作用。
[0062] 術語
[0063] 持續性咳嗽:根據本發明，持續性咳嗽是癥狀持續長于一周、十天、二周或甚至三 周的持續時間而其癥狀沒有改善的咳嗽。
[0064] 樹脂:根據本說明書的樹脂的定義對應于文獻中已知的對植物來源的樹脂的定 義，即"樹脂"是指一組復雜的固體物質，偶爾不溶于水但溶于醇、醚和氯仿的液體。樹脂通 常由植物當對創傷或應力(損傷、病原攻擊)響應時產生。樹脂可以來自周壁多糖的轉化，甚 至來自淀粉。據假設，它們具有保衛植物免受昆蟲、真菌或其它感染的侵害的作用，或具有 治愈創傷的作用。與精油和樹膠結合，樹脂分別形成含油樹脂和膠樹脂(或油膠樹脂）。與芳 香族酸相結合，它們形成香脂或香脂樹脂。在來自松柏的樹脂的情況下，樹脂部分主要由三 砲或雙砲組成。
[0065] 皂苷：另外對于皂甙，文獻中已知的植物來源的皂苷的定義是合適的。根據本發 明，因此在植物界三萜皂苷在很大程度上是廣泛分布的，防護植物免受細菌和真菌的攻擊， 并且是來自釋放的糖和糖苷配基(簡稱皂苷元)的酸水解的天然來源的苷類。
[0066] 這類化合物因其兩性特性(親油部分和親水部分)而眾所周知:在水中分子自己彼 此對齊，使親脂部分定向朝向表面，降低表面張力。
[0067] 口服給藥后，皂苷傾向于僅被最低限度地吸收，這一方面允許它們在應用部位發 揮其機械作用，另一方面使其毒性最小。
[0068] 植物或粘液來源的多糖:這些是多糖大分子，其在與水接觸時形成膠體溶液或凝 膠。它們還可以定義植物水解膠體。它們通常由植物細胞形成。它們被保存在確定的組織結 構中。它們能夠吸收大量的水分，產生液體凝膠(水解膠體）。
[0069] 40年來已經知道植物來源的多糖的粘膜粘附相比于其它合成聚合物，具有改善的 粘結力以及粘附時間，同樣它還不那么受pH影響。
[0070]合成多糖和天然多糖的粘膜粘附時間之間的差異是相當大的。例如，在一些標準 化的體外試驗中，正常殼聚糖具有大約50小時的粘附性，而天然多糖在幾個小時內沒有顯 現出綜合性粘附。
[0071 ]糖:根據本發明，術語"糖"是指蔗糖、葡萄糖和果糖。高糖濃度賦予產品粘附特性， 并增加了其粘度-稠度，為它在應用部位提供改善的粘附性。
[0072]甜味涉及唾液分泌的增加和呼吸道中粘液產生的增加。糖還具有誘導唾液分泌和 滯留水的性能，當它們與淺表上皮細胞接觸時充當具有直接的保濕功效的保濕劑。
[0073]抗氧化劑:根據本發明的抗氧化劑或抗氧劑是對于氧化性損傷可以具有保護作用 的植物來源的抗氧化物質，大多數由多酚類(包括例如酚類、鞣質和黃酮類)和維生素類代 表。這些抗氧化劑可以自主地或以它們彼此積極地相互作用的方式起作用，從而發揮對于 自由基的相互保護。最常見的已知的天然抗氧化劑化合物是多酚類，其中黃酮類代表最重 要的子類。氧化涉及刺激和粘膜的應激性的增加，從而允許通過以非免疫學或藥理學方式 防止最初反應能夠避免或者減少的一系列復雜的炎癥系統。
[0074]精油:精油是指使用有可能濃縮植物中包含的揮發性化合物的提取方法從植物材 料中獲得的那些油。從植物材料中提取精油可通過在蒸氣流中蒸餾，通過干餾或者通過機 械冷壓過程來實現。在蒸餾階段中，從植物產生的天然精油被濃縮高達100倍以上。以特定 的方式從某些科植物，如松科(Pinaceae)、桃金娘科(Myrtaceae)、唇形科(Labiateae)、樾 牛兒苗(Geraniaceae)、傘形科(Umbelliferae)等產生精油。通常使用精油植物，從古代通 過蒸餾獲得的精油對該領域的專家就是已知的。這些是大部分揮發性的有機物質的混合 物，具有特征性芳香香味，通常這是相當突出的。
[0075] 考慮到它們令人愉快的味道一些精油(橙、檸檬、薄荷等)可用于芳香化目的，并在 應用的時刻通過揮發性物質的瞬時蒸發賦予含有它們的產品清新的感覺。
【具體實施方式】
[0076] 因此本說明書涉及一種組合物，所述組合物包括作為活性成分的由如下組成的混 合物：
[0077]按所述組合物的重量計在0.06至5.5 %之間的植物來源的多糖類；
[0078] 按所述組合物的重量計在0.005至1.2%之間的植物和/或天然來源的抗氧化劑；
[0079] 按所述組合物的重量計在0.008至1.5%之間的植物和/或天然來源的樹脂類；
[0080] 按所述組合物的重量計在〇. 0002至0.03 %之間的植物來源的皂苷類；
[0081 ]按所述組合物的重量計在2.5至85 %之間的花蜜;和
[0082]按所述組合物的重量計在0至87%之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉， [0083]所述組合物用于治療持續性咳嗽。
[0084]表述"另外的葡萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉"清楚地表示該制劑提供了以一定比例 存在的可以與其它糖類結合的蜜，所述其它糖類可以是葡萄糖、蔗糖、果糖或它們的混合 物，因此該措辭適合于由措辭"還額外的葡萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉"或由措辭"額外的葡 萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉"代替。
[0085]對于本發明的目的，持續性咳嗽如文獻中所定義的，即一類持續超過一周至十天 的咳嗽。具體地，持續性咳嗽是一周至十天后癥狀沒有減輕的咳嗽，實際上在許多情況下， 持續型咳嗽可以具有通常與癥狀的增多有關的大于十天或甚至兩周或甚至三周的持續時 間。
[0086]下面提供的實驗數據表明，根據本發明的組合物適合于治療持續性咳嗽，即持續 長于一周至十天、二周或甚至三周以上的咳嗽的病型學。
[0087]如上面現有技術部分中所說明的，持續性咳嗽可以與上呼吸道感染(URTI)如病毒 類型的感染組合而呈現其本身或者也可以與頻繁的粘液分泌和后鼻滴組合而呈現其本身。
[0088] 這種咳嗽病型學存在于所有年齡段，在兒科或老年的年齡，或甚至在懷孕期間必 須特別小心地治療，在目前的治療范圍內建議使用可的松、止咳藥和/或粘液溶解劑，這些 藥物在更弱的患者群體往往是不適當的并且已發現在任何情況下對于治療這種類型的咳 嗽是不太有效的。
[0089] 例如，粘液溶解劑利用粘蛋白復合物和核酸的解聚機制增加粘液的流動性。它們 切斷粘蛋白的聚合，斷開二硫鍵并降低粘液的粘彈性。
[0090] 2010年，法國藥品監督局撤回了羧甲司坦和乙酰半胱氨酸兩歲以下的使用許可， 因為其使用與呼吸道感染過程中反常的支氣管粘液溢和急性呼吸窘迫有關。法國藥物安全 監視系統證明，實際上，在用粘液溶解劑治療的小于2歲的兒童中發生呼吸道梗阻和呼吸病 理惡化(與使用這些藥物所力圖獲得的完全相反)的情況增加。
[0091] 在2010年11月，以類似的措施，意大利藥品管理局(AIFA)頒布了2歲以下使用活性 成分的禁令:乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、鹽酸氨溴索、溴己新、索布瑞醇、奈替克新、厄多司坦 和替美司坦。
[0092] 具有中樞作用的鎮靜藥(來自鴉片類)抑制了咳嗽的中樞活動，具有在兒童中呼吸 抑制的風險，由于這個原因，它們在2歲以下的兒童中一直被忌用。
[0093] 非鴉片類鎮靜藥物根據其越過血腦屏障的能力可以具有外周或混合效應。一個例 子是羥丙哌嗪，它具有中樞和外周作用，由僅具有外周作用的它的左旋異構體-左旋羥丙哌 嗪置換而來。具有外周作用的鎮靜劑通過提高布置于呼吸道粘膜上的受體的應激性閾值起 作用，因此傾向于通過另外廢除分泌物清除受體的生理活性來消除癥狀。雖然一歲以下另 有規定，但是除非緊急情況如在百日咳的少數情況下不開這些藥物。
[0094] 根據本發明的組合物，考慮到它們的植物和天然來源的組分，反而適于可在成年 患者、青春期年齡的患者、老年患者或兒科年齡的患者中進行的治療。
[0095] 特別地，對兒科年齡的患者進行的實驗部分中所報告的一個雙盲臨床研究表明本 發明的組合物對治療兒童中的持續性咳嗽的功效。
[0096]存在于根據本發明的組合物的活性成分的混合物中的上述組分如已經提到的是 植物或天然來源的。
[0097] 所有上述實施方案中分別地應用于每個下述組合物實施例。
[0098] 在本發明的一個實施方案中，抗氧化劑可以是存在于混合物中的多酚類，特別是 酚類、鞣質、黃酮類或它們的混合物，或還可以是維生素類(單獨或與多酚類組合），它們來 自如下植物的一種或多種：意大利臘菊（Helychrisum ital icum)、百里香（Thymus vulgaris)、紅花百里香（Thymus serpyllum)、黑接骨木（Sambucus Nigra)、歐夏至草 (Marrubium vulgare)、小葉鍛（Tilia cordata)、寬葉鍛（Tilia platophyillos)、密花毛 蕊草（Verbascum dens if lorum)、光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、鼠尾草（Salvia officinalis)、紫維菊（Echinacea purpurea)、長葉車前（Plantago lanceolata)、大膠草 (Grindelia robusta)和/或來自蜂膠D
[0099] 在本發明的另一個實施方案中，多糖類來自如下植物的一種或多種：長葉車前 (Plantago lanceolata)、蘆苔(Aloe vera)、藥蜀葵(Althaea off icinalis)、錦葵(Malva syslvestris)、冰島地衣（Cetraria is landi ca)、密花毛蕊草（Verbascum dens if lorum)、 光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、小葉鍛（Tilia cordata)、寬葉鍛（Tilia platophyillos)、淡紫松果菊(Echinacea pallida)、紫維菊(Echinacea purpurea)、狹葉 松果菊(Echinacea angustufolia)、意大利臘菊(He lychri sum i tali cum)、鼠尾草(Sal via off icinalis)、大膠草(Grindelia robusta) 〇
[0100] 在本發明的另一個實施方案中，上述混合物的樹脂類來自如下的一種或種:大膠 草(Grindelia robusta)、沒藥樹(Commiphota myrrha)、乳香(Boswelia serrata)、中歐山 松(Pinus mugo)、棒子松(Pinus sylvestris)、蜂膠。
[0101 ]在又一個另外的實施方案中，阜苷類來自如下的一種或多種:大膠草(Grindelia robusta)、密花毛蕊草(Verbascum densif lorum)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、歐夏 至草（Marrubium vulgare)、美遠志（Poligala senega)、長葉車前（Plantago lanceolata)〇
[0102] 最后，存在于混合物中的蜜可以是蜂蜜和/或蜜露。
[0103] 在優選的實施方案中，抗氧化劑、糖類、樹脂和皂苷來自上述來源。
[0104] 以舉例的方式，抗氧化劑可以是多酚類，特別是酚類、鞣質、黃酮類或它們的混合 物，或者還可以是維生素 (單獨或與多酚類組合），并且可以來自如下的一種或多種:意大利 臘菊（He lychri sum i ta 1 i cum)、大膠草(Grindelia robusta)、光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、長葉車前（Plantago lanceolata)、百里香（Thymus vulgaris)、黑接骨木 (Sambucus Nigra);多糖可以來自如下的一種或多種：意大利臘菊（Helychr i sum italicum)、大膠草(Grindelia robusta)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、長葉車前 (Plantago lanceolata)、淡紫松果菊（Echinacea pallida)、紫維菊（Echinacea purpurea)、狹葉松果菊（Echinacea angustufolia)、百里香(Thymus vulgaris);樹脂可以 來自如下的一種或多種：大膠草(Grindelia robusta)、沒藥樹(Commiphota myrrha)、乳香 (Boswelia serrata);阜苷可以來自如下的一種或多種：大膠草(Grindelia robusta)、密 花毛蕊草(Verbascum densif lorum)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)。
[0105] 根據另一個實施方案，抗氧化劑可以是多酚類，特別是酚類、鞣質、黃酮類或它們 的混合物，或這還可以是維生素類（單獨或與多酚類組合），并且可以來自：意大利臘菊 (Helychri sum italicum)、大膠草（Grindelia robusta)、光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、長葉車前（Plantago lanceolata);多糖可以來自：意大利臘菊（Helychrisum italicum)、大膠草(Grindelia robusta)、長葉車前(Plantago lanceolata);樹脂可以來 自如下的一種或多種:大膠草(Grindelia robusta);阜苷可以來自如下的一種或多種:大 膠草(Grindelia robusta)和/或光果甘草(Glycyrrhiza glabra)。
[0106] 形成活性成分的混合物的部分的上述種類的物質可以存在于植物提取物級分形 式或非分餾的植物提取物形式的組合物，如任選經過凍干的水醇提取物或它們的混合物 中。
[0107] 含有感興趣的物質種類的植物提取物級分可使用本領域技術人員已知的技術按 照水醇溶劑中的分餾沉淀、過濾、超濾、納米級過濾，通過樹脂或混合方法獲得。通過舉例的 方式指出如下：使其通過吸附樹脂的苯酚物質的級分;借助于醇的分餾沉淀以獲得富含多 糖的級分或者借助于水獲得富含樹脂的級分。
[0108] 對于膠草屬草，有可能例如使用開花和/或未開花頂端的經過凍干的水醇提取物， 也就是說，包含莖生葉（理解為分枝，而不是理解為植物的主莖）的植物的端部區域和膠草 屬草的花或這些組分的至少一種或，如上所述，這些提取物的級分，其中存在一種或多種類 別的上述化合物(多酚類、多糖類、樹脂類、皂甙類）。對于蠟菊屬植物，有可能以類似的方式 使用開花和/或未開花頂端的水醇提取物，這些提取物可能是經過凍干的。在本發明的一個 實施方案中，有可能使用含有一種或多種上述種類的物質的這樣的提取物的級分。
[0109] 對長葉車前，提取物可以是水醇提取物或其含有一種或多種上述種類的植物的任 何部分(如新鮮葉和/或干葉）的物質的級分。在百里香的情況下，有可能使用植物的任何部 分如新鮮葉和/或干葉和/或開花頂端的上述水醇提取物或其級分。對于接骨木，有可能使 用植物的任何部分如新鮮漿果和/或干漿果的上述水醇提取物或其級分。對于苦薄荷，有可 能使用植物的任何部分如新鮮葉和/或干葉和/或開花頂端的上述水醇提取物或其級分。對 于毛蕊花屬植物，有可能使用植物的任何部分如新鮮葉和/或干葉和/或開花頂端和/或花 的上述水醇提取物或其級分。對于歐亞甘草，有可能使用新鮮根和/或干根的上述水醇提取 物或其級分。對于酸橙樹，有可能使用新鮮葉和/或干葉和/或花和/或苞葉的上述水醇提取 物或其級分。對于鼠尾草屬植物，有可能使用植物的任何部分如新鮮葉和/或干葉和/或開 花頂端的上述水醇提取物或其級分。對于紫松果菊屬植物，有可能使用植物的任何部分如 新鮮葉和/或干葉和/或開花頂端和/或根的上述水醇提取物或其級分。對于蘆薈屬植物，有 可能使用蘆薈凝膠(在蘆薈的葉中發現的凝膠)的上述水醇提取物或其級分。對于蜀葵屬植 物，有可能使用新鮮根和/或干根的上述水醇提取物或其級分。對于錦葵屬植物，有可能使 用植物的任何部分如新鮮葉和/或干葉和/或開花頂端的上述水醇提取物或其級分。對于地 衣，有可能使用植物的任何部分如新鮮菌體和/或干菌體的上述水醇提取物或其級分。對于 松屬樹木，有可能使用新鮮嫩枝和/或干嫩枝和/或芽和/或幼松果和/或松葉的上述水醇提 取物或其級分。對于遠志屬植物，有可能使用植物的任何部分如新鮮根和/或干根的上述水 醇提取物或其級分。對于乳香屬樹，有可能使用干的未加工的油膠樹脂的上述水醇提取物 或其級分。對于蜂膠，有可能使用未加工的油樹脂的上述水醇提取物或其級分。對于沒藥屬 樹，有可能使用干的未加工的油膠樹脂的上述水醇提取物或其級分。
[0110] 根據本發明，蜜，如已經提到的，可以是蜂蜜、蜜露或它們的組合。
[0111] ?蜂蜜可以是野蜂蜜、洋槐蜜、酸橙樹蜜、橙花蜜、栗樹蜜洋槐蜜（Robinia pseudoacacia)、
[0112] ?柑橘蜜
[0113] ?棒皮蜜（Ceratonia siliqua)
[0114] ?角豆樹蜜（Ceratonia siliqua)
[0115] ?板栗蜜（Castanea sativa)
[0116] ?油菜蜜（Brassica napus)
[0117] ?草莓樹蜜(Arbutus unedo)(具有苦味性質）
[0118] ?歐洲酸櫻桃蜜(Prunus mahaleb)
[0119] ?常春藤蜜
[0120] ?歐石南蜜(Erica spp ·)
[0121] ?桉樹蜂蜜
[0122] ?向日葵蜜
[0123] ?薰衣草蜜
[0124] ?豆科蜜：
[0125] 〇三葉草
[0126] 〇 苜蓿
[0127] 〇百脈根
[0128] 〇草木樨
[0129] 〇冠狀巖黃芪
[0130] ?甘露蜜：
[0131] 〇杉木甘露蜜
[0132] 〇角蝴(Metcalfa pruinosa)甘露蜜，美國起源的柑橘蛾錯蟲單
[0133] 0榛子甘露蜜
[0134] 〇橡木甘露蜜
[0135] 〇蘋果樹蜜
[0136] ?杜鵑蜜
[0137] ?蒲公英蜜
[0138] ?椴樹蜜
[0139] ?百里香蜜
[0140] ?刺苞菜薊蜜
[0141] ?百合科草本植物蜜
[0142] ?橙花蜜
[0143] ?佛手蜜
[0144] ?迷迭香蜜
[0145] ?黑莓蜜
[0146] ?紅豆草蜜
[0147] ?麥盧卡樹蜜
[0148] 或它們的混合物。此外，蜜可以是巴氏消毒的蜜和/或過濾的蜜。根據上述定義，任 選存在于混合物中的糖類可以是蔗糖、葡萄糖、果糖并且可以是例如蔗糖或甜菜糖或它們 的混合物。
[0149] 任選存在的菊粉可以是來自菊苣的菊粉，也可以來自牛蒡、蒲公英、土木香。
[0150] 因此，根據本發明的混合物包含基于機械物理效應所選擇的起源于藥用植物和天 然物質的功能性組分的種類，它們能夠局部實施并且能夠干預觸發咳嗽的生理致病機制并 且允許它以自維護的方式保持。
[0151 ]下表簡明地示出每個功能性組分和由本發明人歸因于這樣的組分的物理機械效 應。
[0152]在如下段落中，將檢查證實歸因于此的活性的各個功能性組分、科學文獻和實驗 室試驗。
[0154] 樹脂的作用對局部使用尤為顯著，直接作為屏障作用并且因為它們使得與受刺激 的上皮接觸的其它組分保持更長時間粘附，防止它們被唾液或其它液體很快地沖走，使它 們更長時間是有效的并最大可能地實現它們的粘膜保護的機械物理效應以及相對間接地 減少炎癥狀態。從化學物理觀點來看皂苷的特征在于它們在表面上發揮的特定性能，對于 在主呼吸道使用的目的，考慮到粘膜的水合作用和協助它們提供其排出，其產生祛痰和鎮 咳功效，從而導致具有粘膜調控型功效。
[0155] 事實上，由于它們的化學特性，皂苷類是能夠改變細胞膜的滲透性：當它們與粘膜 接觸時，它們實現了三重作用：
[0156] 1.通過刺激粘膜來刺激咳痰反射，
[0157] 2.通過刺激水的產生來流化分泌物；
[0158] 3.降低分泌物的表面張力，從而促進其與粘膜分離。
[0159] 可以本領域已知的口服用的任何藥物形式，例如以膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑、糖 漿、酏劑、硬明膠、軟明膠，懸浮液、乳液、溶液形式生產本發明的組合物。
[0160] 除了上述的活性成分，本發明的組合物可以包括各種類型的賦形劑，優選以藥理 學上可接受的形式。
[0161] 基于本領域技術人員的標準藥理學知識，這樣的賦形劑可以根據基礎組合物的實 施方案而變化。
[0162] 可存在于組合物中的賦形劑可以是甜味劑、濕潤劑、載體、粘合劑、稀釋劑、崩解 劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑、抗粘附劑。所述賦形劑優選為藥理學上可接受 的形式。
[0163] 對于口服給藥，組合物可以單次每日劑量或單次每日劑量的分數的形式生產（例 如在白天按照當時醫生的建議可以假定2、3、4、5、6個或更多膠囊、片劑、顆粒或粉末的單劑 量錠劑、糖漿或液體，或膠制劑)并且可以含有常規的賦形劑，包括例如粘合劑，如樹膠(黃 蓍膠、阿拉伯膠）、動物明膠和聚乙烯吡咯烷酮;稀釋劑，如糖、多元醇類（山梨糖醇、甘露醇、 木糖醇）、麥芽糊精、無機鹽(磷酸氫鈣、碳酸鈣）；崩解劑，例如米淀粉、玉米淀粉和馬鈴薯淀 粉;潤滑劑如硬脂酸鎂、各種分子量的聚乙二醇;光滑劑如膠體二氧化硅;抗粘附劑如滑石； 濕潤劑如月桂基硫酸鈉。
[0164] 以舉例的方式，因此組合物可以包含一種或多種賦形劑如(但不限于)如下一種或 多種的任意組合:防腐劑，當存在時，選自苯甲酸酯類、羥基苯甲酸酯類、山梨酸酯類的一種 或多種；聚集劑，當存在時，選自樹膠類、天然和合成的聚合物類、糖類的一種或多種；調味 劑，當存在時，選自天然檸檬香料、天然甜橙香料、天然桉樹香料、天然桃金娘香料、天然桃 香料的一種或多種;濕潤劑，當存在時，選自月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇酯類的一種或多種； 甜味劑，當存在時，選自蔗糖、甜菜糖、果糖的一種或多種;載體，當存在時，選自水、軟化水、 去離子水的一種或多種;粘合劑，當存在時，選自天然樹膠類例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、黃原 膠，動物明膠，聚乙烯基吡咯烷酮的一種或多種;稀釋劑，當存在時，選自糖、多元醇類（山梨 糖醇、甘露醇、木糖醇）、麥芽糊精、無機鹽類(磷酸氫鈣、碳酸鈣）的一種或多種；崩解劑，當 存在時，選自米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉的一種或多種;潤滑劑，當存在時，選自硬脂酸 鎂、聚乙二醇類的一種或多種;光滑劑，如膠體二氧化硅;抗粘附劑，當存在時，如滑石。
[0165] 當組合物以片劑的形式待生產時，可以根據在常規藥物實踐中熟知的方法對這些 進行包衣。該組合物還可以液體形式或半液體形式、懸浮液、乳液，用于口服給藥的溶液來 生產，并任選地可包含賦予所述組合物愉悅味道的天然芳香化劑。
[0166] 粉末或顆粒形式的組合物例如可以在合適的容器中預給藥并備用或同樣地待攝 取，或可用于在合適的液體如水或茶等中再懸浮。在這種情況下也是，組合物可以含有賦予 所述組合物愉悅味道的天然芳香化劑。
[0167] 在一個實施方案中，在上述任意實施方案中所描述的組合物可以為藥物組合物的 形式，或者可以插入到專用食品或到醫療設備中。
[0168] 根據本說明書的組合物可以為藥物組合物的形式或為根據在EEC醫療設備指令 93/42中所描述的種類的任一種的醫療設備的形式(在"對象"的意義上其還包括物質，不只 是"設備"）。
[0169] 在糖漿的情況下，除了所有上述活性成分，還可使用先前描述的一種或多種試劑 (防腐劑、聚集劑、載體、調味劑等等）。
[0170] 還可以生產用于成人或兒童的制劑。
[0171] 在本發明的具體實施方案中，因此組合物包括由下列組分形成的活性成分的混合 物：
[0173] 在一個具體的實施方案中，調味劑可以是檸檬香料、甜橙、桃金娘和兒童制劑中的 檸檬以及桉樹香料、八角香料和檸檬香料。
[0174] 根據本發明的組合物的一些例子呈現如下。
[0175] 組合物實施例1
[0176] 組合物，包括由如下組成的活性成分的混合物：
[0177] 按所述組合物的重量計在0.1至0.25%之間的植物來源的多糖類；
[0178] 按所述組合物的重量計在0.009至0.05 %之間的植物來源的抗氧化劑；
[0179] 按所述組合物的重量計在0.01至0.05 %之間的植物來源的樹脂類；
[0180]按所述組合物的重量計在〇. 〇〇〇3至0.001 %之間的植物來源的皂苷類；
[0181]按所述組合物的重量計在20至35 %之間的蜜；
[0182]按所述組合物的重量計在45至55 %之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖
[0183] 和如上所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑、潤濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑和/或防粘附劑。
[0184] 在該組合物的實施例中，例如調味劑可以是桃金娘、甜橙、檸檬的精油或它們的混 合物。
[0185] 除了蜜添加的糖類可以是蔗糖、果糖、葡萄糖或它們的混合物，蔗糖可以表現為甘 蔗糖、甜菜糖或它們的混合物。
[0186] 在一個具體實施方案中，生產液體形式例如作為糖漿的該組合物，賦形劑可以包 括水或由水組成，水優選為去離子的或軟化的。
[0187] 在本發明的一個實施方案中，存在于混合物中的抗氧化劑（多酚類，特別是酚類、 鞣質、黃酮類或它們的混合物，或單獨或與多酚類組合的維生素)來自如下植物的一種或多 種：意大利臘菊(Helychrisum italicum)、百里香(Thymus vulgaris)、紅花百里香(Thymus serpyllum)、黑接骨木（Sambucus Nigra)、歐夏至草(Marrubium vulgare)、小葉鍛（Tilia cordata)、寬葉鍛（Tilia platophyillos)、密花毛蕊草(Verbascum densif lorum)、光果甘 草(Glycyrrhiza glabra)、鼠尾草（Salvia officinalis)、紫維菊（Echinacea purpurea)、 長葉車前(Plantago lanceolata)、大膠草(Grindelia robusta)和/或來自蜂膠。
[0188] 在本發明的另一個實施方案中，多糖類來自如下植物的一種或多種：長葉車前 (Plantago lanceolata)、蘆苔(Aloe vera)、藥蜀葵(Althaea officinalis)、錦葵(Malva syslvestris)、冰島地衣（Cetraria islandica)、密花毛蕊草（Verbascum densif lorum)、 光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、小葉鍛（Tilia cordata)、寬葉鍛（Tilia platophyillos)、淡紫松果菊(Echinacea pallida)、紫維菊(Echinacea purpurea)、狹葉 松果菊(Echinacea angustufolia)、意大利臘菊(He lychri sum i tali cum)、鼠尾草(Sal via off icinalis)、大膠草(Grindelia robusta) 〇
[0189] 在本發明的另一個實施方案中，上述混合物的樹脂類來自如下的一種或種:大膠 草(Grindelia robusta)、沒藥樹(Commiphota myrrha)、乳香(Boswelia serrata)、中歐山 松(Pinus mugo)、棒子松(Pinus sylvestris)、蜂膠。
[0190] 在又一個另外的實施方案中，阜苷類來自如下的一種或多種:大膠草(Grindelia robusta)、密花毛蕊草(Verbascum densif lorum)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、歐夏 至草(Marrubium vulgare)、美遠志（Poligala senega) 〇
[0191] 最后，存在于混合物中的蜜可以是蜂蜜和/或甘露蜜。
[0192]在優選的實施方案中，抗氧化劑、糖類、樹脂類和皂苷類來自上述來源。
[0193]例如，抗氧化劑(多酚類，特別是酚類、鞣質、黃酮類或它們的混合物或單獨或與多 酷類組合的維生素)可以來自如下的一種或多種：意大利臘菊(Helychrisum italicum)、大 膠草（Grindelia robusta)、光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、長葉車前（Plantago lanceolata)、百里香(Thymus vulgaris)、黑接骨木(Sambucus Nigra);多糖類可以來自如 下的一種或多種：意大利臘菊(Helychrisum italicum)、大膠草(Grindelia robusta)、光 果甘草(Glycyrrhiza glabra)、長葉車前(Plantago lanceolata)、淡紫松果菊(Echinacea pallida)、紫維菊（Echinacea purpurea)、狹葉松果菊（Echinacea angustufolia)、百里香 (Thymus vulgaris);樹脂類可以來自如下的一種或多種:大膠草(Grindelia robusta)、沒 藥樹(Commiphota myrrha)、乳香(Boswelia serrata);阜苷類可以來自如下的一種或多 種：大膠草（Grindelia robusta)、密花毛蕊草（Verbascum densiflorum)、光果甘草 (Glycyrrhiza glabra)〇
[0194] 根據另一個實施方案，抗氧化劑(多酚類，特別是酚類、鞣質、黃酮類或它們的混合 物或單獨或與多酷類組合的維生素類)可以來自意大利臘菊(Helychrisum italicum)、大 膠草（Grindelia robusta)、光果甘草（Glycyrrhiza glabra)、長葉車前（Plantago lanceolata)的一種或多種（或者全部多糖類可以來自意大利臘菊（Helychrisum italicum)、大膠草(Grindelia robusta)、長葉車前(Plantago lanceolata)的一種或多種 (或者全部）;樹脂類可以來自大膠草(Grindelia robusta);阜苷類可以來自如下的一種或 多種:大膠草(Grindelia robusta)和/或光果甘草(Glycyrrhiza glabra)。
[0195] 組合物實施例2
[0196] 組合物，包括由如下組成的活性成分的混合物：
[0197] 按所述組合物的重量計在0.2至0.7%之間的植物來源的多糖類；
[0198] 按所述組合物的重量計在0.02至0.1 %之間的植物來源的抗氧化劑；
[0199] 按所述組合物的重量計在0.04至0.1%之間的植物來源的樹脂類；
[0200] 按所述組合物的重量計在0.0009至0.002%之間的植物來源的皂苷類；
[0201] 按所述組合物的重量計在75至85%之間的蜜；
[0202] 和如上所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑、潤濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑和/或防粘附劑。
[0203] 在該組合物實施例中，調味劑例如可以包括檸檬精油、茴香精油、桉樹精油或它們 的混合物或由檸檬精油、茴香精油、桉樹精油或它們的混合物組成。
[0204] 在該制劑中的糖類僅由存在于蜜中的糖代表并且不添加另外的糖類。
[0205] 在一個具體實施方案中，生產液體形式例如作為糖漿的該組合物，賦形劑可以包 括水或由水組成，水優選為去離子的或軟化的。
[0206] 在實施例1的上述實施方案的每個中，物質種類可以來自植物和/或天然物質。 [0207] 組合物實施例3
[0208] 組合物，包括由如下組成的活性成分的混合物：
[0209] 按所述組合物的重量計在1.6至3%之間的植物來源的多糖類；
[0210] 按所述組合物的重量計在0.1至0.8%之間的植物來源的抗氧化劑；
[0211]按所述組合物的重量計在0.1至0.8%之間的植物來源的樹脂類；
[0212]按所述組合物的重量計在0.006至0.02 %之間的植物來源的皂苷類；
[0213 ]按所述組合物的重量計在3至5 %之間的蜜；
[0214]按所述組合物的重量計在75至85%之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖；
[0215]按所述組合物的重量計在1.5至2.5 %之間的菊粉；
[0216] 和如上所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑、潤濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑和/或防粘附劑。
[0217] 在這個例子中，調味劑可以包括桉樹香精、香脂薄荷、它們的精油或它們的混合物 或由桉樹香精、香脂薄荷、它們的精油或它們的混合物組成。
[0218] 除了蜜中存在的那些糖類添加的糖類可以是蔗糖、果糖、葡萄糖或它們的混合物， 蔗糖可以表現為甘蔗糖、甜菜糖或它們的混合物。
[0219] 菊粉可以從菊苣中提取，但是也可以從牛蒡、蒲公英、土木香或它們的混合物中提 取。
[0220] 在一個具體實施方案中，生產固體形式例如作為顆粒的該組合物，賦形劑可以包 括樹膠，如天然樹膠類，其包括黃蓍膠、阿拉伯樹膠、黃原膠或其混合物。
[0221 ]在實施例1的上述實施方案的每個中，物質種類可以來自植物和/或天然物質。
[0222] 組合物實施例4
[0223] 組合物，包括由如下組成的活性成分的混合物：
[0224] 按所述組合物的重量計在1.2至2.5%之間的植物來源的多糖類；
[0225] 按所述組合物的重量計在0.1至0.6%之間的植物來源的抗氧化劑；
[0226] 按所述組合物的重量計在0.3至1%之間的植物來源的樹脂類；
[0227] 按所述組合物的重量計在0.007至0.02 %之間的植物來源的皂苷類；
[0228] 按所述組合物的重量計在5至8 %之間的蜜;和
[0229]按所述組合物的重量計在70至80 %之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖;和
[0230] 按所述組合物的重量計在3.5至4.5%之間的菊粉(式中的百分比為4% );
[0231] 和如上所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑、潤濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑和/或防粘附劑。
[0232] (除了蜜添加的）另外的糖類可以是蔗糖、果糖、葡萄糖或它們的混合物，鹿糖可以 表現為甘蔗糖、甜菜糖或它們的混合物。
[0233] 菊粉可以從菊苣中提取，但是也可以從牛蒡、蒲公英、土木香或它們的混合物中提 取。
[0234] 在該組合物實施例中，調味劑可以包括桉樹香精、香脂薄荷、它們的精油或它們的 混合物或由桉樹香精、香脂薄荷、它們的精油或它們的混合物組成。
[0235] 在一個具體實施方案中，生產固體形式例如作為丸劑或片劑的該組合物，賦形劑 可以包括樹膠，如天然樹膠類，其包括黃蓍膠、阿拉伯樹膠、黃原膠或其混合物。
[0236] 在實施例1的上述實施方案的每個中，物質種類可以來自植物和/或天然物質。
[0237] 在所有的上述實施例中，根據需要添加賦形劑達到100%重量。
[0238] 本領域的技術人員，基于本說明書中提供的教導，能夠生產落在本發明的范圍之 內的其它組合物且不會特別困難或使用創造性技術。
[0239] 本發明還涉及制備本文任何實施方案中所述的組合物的方法，其中車前草、膠草 屬草的提取物和蠟菊屬植物的提取物以及蜜和一種或多種如上所定義的藥學上可接受的 賦形劑混合在一起。
[0240] 最后，本發明涉及用于治療如上述所定義的持續性咳嗽的治療性方法，其包括給 予患者治療有效劑量的本發明的組合物。
[0241] 日劑量可以是5至10ml液體形式的組合物(實施例組合物1或2)每天一次、兩次、三 次或四次，或甚至每天2、3或4丸(每丸可以重1至2克，例如1.5克，或每天1、2、或3袋顆粒(每 袋可以重1.5至3.5克，例如2克）。
[0242]下面報道的臨床前試驗和臨床研究已經證實本發明組合物在治療持續性咳嗽中 的功效。
[0243] 通過臨床前試驗和臨床研究檢查組合物的有效性和其作用的可能機制:粘膜粘附 性測試、屏障/保護作用、針對標準化的致咳刺激的保護試驗。
[0244] 研究了產品的粘合和"屏障作用"特性以確認這樣的假說:針對外部試劑的刺激性 刺激或內部刺激，粘膜保護的機械物理作用降低了炎癥調節因子的產生并且在治療持續性 咳嗽中是有效的。
[0245] 為了驗證本發明人的理論，按照機械保護作用在治療持續性咳嗽中可能是有效地 的，檢查組合物的暫時粘附和實現屏障作用的能力。
[0246] 然后，通過組合物的組分和粘液細胞之間的相互作用對形成的粘膜粘附層的抗性 進行了評價。所得到的結果表明該組合物保持對粘膜的生物粘附的令人感興趣的能力。當 該組合物經過使用人工唾液的洗滌時，生物粘附的過程持續一小時。因此，從所進行的試驗 來看，純的形式(未稀釋)和當1:2和1:5稀釋時該組合物都顯示它具有良好的粘膜粘附力。
[0247] 還選定使用稀釋形式的組合物來模擬該組合物通過唾液和吞咽時經過的洗滌過 程。1:2稀釋的組合物保持在實驗性口腔粘膜上足以保證一段時間的保護。
[0248] 即使在通過正常的唾液實際上不可能產生的極度稀釋（1:5)，觀察到值得注意的 百分比的粘附。基于在各種記錄中觀察到的粘膜粘附的下降，公平地指出，每個給試劑量產 品對粘膜的粘附持續約60分鐘。
[0249] 從粘膜粘附試驗所獲得的結果能夠證實本發明的組合物通過其膜生成活性能夠 限制粘膜暴露于刺激劑，還限制粘膜的脫水，實現非藥理學、非免疫學和非代謝型的局部抗 炎作用。
[0250]再次，為了檢查該組合物的作用機制，相對于在這種情況下由脂多糖(LPS)_革蘭 氏陰性細菌的外膜的大量成分構成的常規刺激劑，按照常規炎癥誘導的模型測試其保護性 膜生成的能力。該試驗的目的是確定組合物限制粘膜和外部刺激劑之間接觸的有效能力。 為了評價組合物相對于抗原的保護作用，對白細胞介素6和白細胞介素8(IL-6和IL-8)的產 生進行測定，這些由于細胞層(成纖維細胞)和LPS之間的接觸而形成。IL-6對這種類型的攻 擊具有更具特異性，因此其抑制體現屏障作用的直接測量。該研究結果顯示出產生的IL-6 和IL-8的顯著減少由如下事實引起，將該組合物設置在細胞和刺激劑之間，從而降低了兩 個炎癥調節因子的產生，從而發揮間接的抗炎作用(通過屏障作用）。
[0251]該組合物具有與抗原有關的保護作用的證明能夠，鑒于脂多糖(LPS)的尺寸，證實 該產品可發揮與其它抗原和刺激劑如塵土、煙霧和花粉相關的屏障作用。
[0252] 為了體內測試組合物對刺激性刺激的保護功效，在米蘭大學進行了使用刺激物誘 導咳嗽的實驗測試。
[0253] 這項在小鼠中進行的研究的目的是要驗證組合物對經受已知具有刺激咳嗽的能 力的刺激性刺激(如辣椒素）的粘膜的保護能力，同時觀察粘膜對各種刺激性刺激的敏感 性。組合物的作用與具有中樞鎮靜作用的兩種常見物質（可待因和右美沙芬）、蜜和安慰劑 進行比較。
[0254] 試驗結果的分析證實了組合物的保護作用和它們降低粘膜對急性刺激性刺激的 基本敏感性的能力。對咳嗽刺激的敏感性的保護和降低在給藥后立即同時表現出來，這是 "急性"治療，并且在繼續治療期間"持續"。
[0255] 在"急性"治療和在"持續"治療中組合物的止咳作用與兩個鎮靜藥物幾乎一樣有 效和顯著并且在兩種治療中以統計學顯著方式比蜜和安慰劑更大(P〈〇. 001)。作用未顯示 出劑量依賴性。與蜜相比該組合物的最佳性能，無論是純的或它們的主要組分之一，可以在 各種組分之間解釋為協同作用。
[0256] 針對安慰劑進行雙盲隨機多中心臨床研究以驗證本發明的組合物對急性的持續 性咳嗽(1至3周）的功效，并被烏迪內大學醫院的倫理委員會批準，并按照下列指導進行：
[0257] 1 ·關于人類的醫學研究的赫爾辛基宣言（' Re commendat i ons Gu i d ing Physicians in Biomedical Research Involving Human Patients',Helsinki 1964, amended Tokyo 1975,Venicel983,Hong Kong 1989,Somerset West,1996,Edinburgh, 2000,Washington,2002,Tokyo,2004,Seul,2008).
[0258] 2·UNI EN ISO 14155-1:2009
[0259] 3·UNI EN ISO 14155-2:2009
[0260] 4.UNI EN ISO 14155:2012.
[0261] 這項研究招募102名表現出至少一周，但小于三周的咳嗽的兒童(3歲至6歲之間的 年齡，并獲得他們父母的同意）。這些兒童的51名接受產品，51名接受安慰劑（5ml，每天4 次）。通過醫生的專家訪問和通過T0、T4和T8父母的日記匯編按照適當的Chung問卷進行晝 夜咳嗽得分調查。
[0262] 對于用本發明的組合物治療的兒童的組間分析，與用安慰劑治療的兒童相比，在 t4的夜晚咳嗽得分中觀察到統計學上顯著差異(p = 0.03)。用本發明的組合物治療的兒童 組的ITT群體內組內分析揭示了在白天咳嗽得分中的統計學上顯著差異（to相對t4:p = 0.04，t4相對t8:p = 0.01和tO相對t8:p = 0.001)，證實了正在研究的產品在t4與t8時間，從 治療開始第4天和第8天，似乎是有效的。就治療患有持續性咳嗽至少7天的兒童而言，眾所 周知，這一般是比較難解決的，這一結果證實了組合物的功效。對于用本發明的組合物治療 的兒童的組內分析，在t4(t0相對t4 : = 0.003)和t4相對t8(p = 0.050)和tO相對t8(p = 0.005)的比較中觀察到在夜晚咳嗽得分中的統計學上顯著性差異。考慮到夜晚咳嗽對兒童 產生的干擾并且還考慮到在治療該癥狀中通常所遇到的困難，在治療僅4天之后用本發明 的組合物得到的結果是絕對重要的。反而考慮用安慰劑治療的兒童組的ITT群體中的組內 分析，可以注意到，在端點tO相對t4(白天;p值=0.3)和tO相對t4(夜晚;p值=0.2)安慰劑 沒有證明任何統計學上顯著功效。
[0263] 在用安慰劑治療的組中，只在治療8天后觀察到白天咳嗽和夜晚咳嗽得分中的統 計學上顯著差異，但是可以認為這是咳嗽的自然消退過程的作用。
[0264] 因此，該結果證明，與安慰劑相比，本發明的組合物的卓越功效：用本發明的組合 物治療的兒童組從治療開始咳嗽減輕并且從T0至T4所治療的兒童具有顯著的改善，而用安 慰劑治療的兒童組（由于咳嗽的自然消退的可能性)證明僅8天之后顯著的改善。
[0265] 用本發明的組合物治療的組在T4咳嗽減少證實了該產品的保護作用促進了在相 對短的時間癥狀消退。這種功效對夜晚咳嗽是特別明顯的且令人感興趣的，因為它使兒童 更好地休息。
[0266] 此外，重要的是強調報名時研究中的兒童已經患有咳嗽一周。然后，這些呈現:根 據Hay和Wilson(參考文獻已經引用）在患病的頭兩天50%兒童都沒有自發的改善，因此正 在發展為持續性咳嗽。鑒于這些積極的結果并與用安慰劑獲得的信息進行比較，該組合物 可特別地用于治療急性持續性咳嗽并從治療的第一天就是有效的。
[0267] 研究結果的綜合閱讀能夠證實從治療第4天(第一臨床檢查日納入研究中）本發明 的組合物在緩解急性咳嗽和持續性咳嗽尤其夜晚咳嗽中的顯著功效。對于與咳嗽尤其持續 性夜晚咳嗽可導致的兒童和兒童家庭的干擾和痛苦相關的提及，還很重要的是強調，該組 合物不具有任何關于安全方面的問題并能幫助改善兒童的健康狀況和生活質量。
[0268] 總之，可以證實，本發明的組合物構成了處理持續性咳嗽例如伴隨URTI的創新方 法而且已證明它甚至在患有持續性咳嗽超過一周的兒童群體中是有效的。
[0269] 通過體外臨床前研究、體內動物研究和對兒童的臨床研究證明了該作用的功效。 總的來說，這些研究已證實了組合物在緩解強烈刺激性刺激(辣椒素的氣霧劑）中在急性治 療(在施加刺激性刺激前30分鐘1次給藥)和持續治療(在施加刺激性刺激前連續3天中每天 2次給藥）中的顯著療效。還觀察到，針對刺激性刺激組合物的保護能力持續一段時間，并且 事實上在"急性"治療和"持續"治療中，觀察到甚至在從施加刺激性刺激30分鐘的一段時間 該組合物以統計學上顯著的方式減少咳嗽發作。該組合物的作用總是大于蜜的作用，加強 了這樣的假說:產品的實際功效在于組合物中含有的天然分子復合物的混合物的協同作 用。
[0270]為了比較持續性咳嗽的發病機制，臨床前的研究也已經證實了本發明人認為是根 本的組合物的粘膜粘附性能和屏障作用。
[0271]兒童的臨床研究表明，在治療第4天該組合物在緩解兒童的夜晚咳嗽中比安慰劑 以統計學上顯著的方式更有效(P值= 0.03)。夜晚咳嗽是最麻煩的癥狀，對兒童和家長都是 最難忍受的，并導致雙方的生活質量的明顯干擾。當涉及到緩解兒童的持續超過7天的白天 咳嗽時，與安慰劑相比，從已給藥的第4天，該組合物就具有卓越的功效。
[0272] 關于安全的問題，有用的是記住，該組合物不刺激口腔粘膜，不會引起致敏，不具 有細胞毒性的并且對于濃度>2000mg/kg 口服給藥沒有毒性。
[0273] 產品中包含的物質的種類(如上述所定義的樹脂類、多糖了、蜜的糖、皂苷類和抗 氧化物質）不影響呼吸系統，這可能在某種程度上引起關注。機械-物理類型的作用機制和 利于咳痰而不改變粘膜結構的作用機制不會以任何方式造成使用藥物所觀察到的類型的 副作用的恐懼。
[0274] 如下實施例代表本發明的可能的實施方案，它們被認為是最好的實施方案，會被 認為是為本領域技術人員提供為了重復本發明的目的的出發點而決不是限制。本領域技術 人員，基于本文提供的教導，能夠生產本發明所設想的其它組合物，而不需要進行特別的研 究或運用創造性技能。
[0275] 實驗實施例
[0276] 使用上述組合物實施例1-4進行下面提供的實施例。
[0277] 使用組合物實施例1進行兒童試驗，由于味道這是對兒童最合適的組合物。
[0278] 1.咳嗽的臨床前試驗
[0279] 為了測試產品的體內功效，通過使用刺激物誘導咳嗽來進行測試。
[0280] 對小鼠進行了研究以驗證本發明的混合物對于刺激性咳嗽刺激如辣椒素的保護 能力，因此驗證粘膜對刺激性刺激的敏感性。
[0281] 根據由Kamei描述并在2003年進行的試驗，將雌性小鼠（CD-1)隨機分成如下詳細 說明的7組;各組由5只小鼠形成。
[0282] 對樣品進行急性地(咳嗽刺激前30分鐘給予測試的產品）和"持續地"（每天給予測 試產品兩次持續三天并在最后一次給藥之后誘導咳嗽刺激后4小時)止咳能力的驗證。
[0283] 7組小鼠中的每一只首先經過急性治療，然后經過持續治療：
[0284] ?為了證實所述產品與刺激性刺激相關的保護性功效的目的，進行所測試的產品 的急性給藥(即在咳嗽刺激之前30分鐘）。
[0285] ?對于在最后一次給藥之后實施咳嗽刺激4小時（超出所述產品在粘膜上的停留 時間），該產品的持續給藥能夠驗證測試的產品在保護正常暴露于刺激性刺激或脫水環境 刺激的粘膜、降低其對急性刺激性刺激的基本敏感性中的功效。
[0286] 結果允許所測試產品之間獨立于它們的作用機制的功效比較。應該記得這樣的事 實：可待因和右美沙芬顯示出中樞水平作用，而蜜和本發明的混合物的組分不具有這種作 用。
[0287] 測試的產品通過管施加到咽部入口以便使得樣品對粘附到覆蓋咽壁的上皮發揮 保護性作用。
[0288] 急性治療：咳嗽刺激前30分鐘給予測試的產品，并立即和在刺激結束后30分鐘對 咳嗽發作進行。
[0289] 分組(5只/組）。治療每只小鼠。
[0290] 1.無保護性治療
[0291] 2.8毫克二氫可待因硫氰化物
[0292] 3.50微升液體制劑中的本發明的組合物
[0293] 4.100微升液體制劑中的本發明的組合物
[0294] 5 · 50微升AB0/BR0(基于右美沙芬的產品）
[0295] 6.100 微升蜜
[0296] 7.100微升安慰劑
[0297] 在兩個周期中進行試驗。
[0298] 持續治療:每天給予產品2次，總共100微升/日，在第3天最后一次給予產品之后給 予咳嗽刺激物4小時。
[0299] 分組(5只/組）。治療每只小鼠。
[0300] 1.無保護性治療
[0301] 2.8毫克二氫可待因硫氰化物
[0302] 3.每天兩次液體制劑形式的本發明的混合物25微升
[0303] 4.每天兩次液體制劑形式的本發明的混合物50微升
[0304] 5 ·每天兩次AB0/BR0(基于右美沙芬的產品）24微升
[0305] 6.每天兩次蜜50微升
[0306] 7.每天兩次安慰劑50微升
[0307] 誘導咳嗽
[0308] 用45μΜ(在10%醇的鹽溶液中30μg/ml)辣椒素（Sigma-Aldrich)處理動物，通過氣 霧劑給藥3分鐘。使用新生兒聽診器(Quirumed S.L.)計數咳嗽發作。
[0309] 為了使產品與口腔粘膜接觸，通過管在咽部給予該產品。
[0310] 給予純形式的樣品，而太稠密的蜜，為了降低其密度進行了 1:3稀釋。
[0311] 結果
[0312]如下提供了證實本發明的組合物的保護性質的結果。在給藥后立即并在三天的持 續治療過程中均表現出保護和對咳嗽刺激的敏感性的降低。
[0313]急性治療
[0314]從通過氣霧劑給藥的一分鐘后，首先觀察到辣椒素的功效，其是咳嗽誘導劑，然后 可待因和右美沙芬通過已知的中樞型機制來消除咳嗽的功效。還注意到本發明的混合物的 止咳作用，它隨著劑量慢慢地增加(50微升本發明的混合物減少咳嗽35%，而100微升減少 咳嗽46%)，這有可能由低劑量的粘附位點的非飽和度引起的，因此由高劑量提供更大的保 護。兩個結果都具有相同的程度上統計學上顯著的。重要的是注意到，對蜜的活性，已知保 護喉嚨，進行了比較，并且雖然與本發明的混合物相比在較低的程度上，但是顯示出了與咳 嗽刺激相關的保護作用。這個結果表明，本發明的混合物的有益作用與存在的組分的保護 協同作用有關，而不僅僅與蜜的作用有關。
[0315]安慰劑沒有顯示出任何作用。
[0316] 結果列于圖2和3中。
[0317] 從辣椒素的急性給藥開始30分鐘后，可以觀察到：即使在未用任何樣品處理的組 中咳嗽減少;此外，注意到，蜜失去功效，本發明的混合物保持其功效，而且給藥劑量越高功 效越大也是突出的，似乎較大的產物量能夠提供改善的保護作用。具有中樞作用的試劑以 基本不變的方式保持它們的功效。
[0318] 對于與測量相比一分鐘后結果(咳嗽發作的數量減少）的解釋，考慮由咽和鄰近組 織的分泌物的增加所引起的對咽喉的刺激性刺激的減少。AB0/BR0是基于右美沙芬的產品。
[0319] 本發明的混合物的功效持續一段時間，而花蜜的功效在30分鐘內耗盡，證明該產 品的蜜和其它成分之間的協同作用。
[0320] 結果列于圖4和5中。
[0321 ]在持續治療中，首先注意到，與急性治療相比對咳嗽的功效沒有改變:平均，未接 受治療的小鼠具有與三天前相同的反應。
[0322]本發明的混合物的保護作用由以下事實證明，不管從使用辣椒素的咳嗽刺激開始 4小時是否進行給藥，用相同的混合物處理的組中獲得的結果比得上在急性治療中獲得的 那些結果。
[0323]可待因和AB0/BR050略微失去它們的功效，可能是由于藥代動力學作用部位較小 的存在。蜜和安慰劑保持在急性治療中見證的性能。
[0324] 結果列于圖6和7中。
[0325] 圖8示出從辣椒素開始30分鐘后持續治療中的反應。如圖中所示，該實驗顯示出類 似急性治療的趨勢:咳嗽生理學上減小，蜜失去效力，具有中樞作用的產品基本上保持30分 鐘之前所觀察到的功效，本發明的混合物具有改善的性能，可能是由于粘膜的基本保護，這 使得它能夠積極地調控它對刺激性刺激的敏感性。在這種情況下，觀察到劑量越大功效越 大，可能是由于隨著時間的推移粘膜上存在較多的該產品，因此該產品能夠產生較大的保 護作用。
[0326] 2.粘膜粘附試驗
[0327] 為了驗證形成本發明的混合物的功效的基礎作用機制，對產品的粘附性能和屏障 進行了體外測試以驗證對于保護（臨床)咽喉不受外部或內部刺激劑（內部刺激劑包括，例 如，導致持續類型的咳嗽的后鼻滴)損害的重要性文獻中所報道的好處。
[0328] 測試結果總結于此并在下面更詳細地進一步描述。
[0329] ?未稀釋形式的和以1:2和1:5稀釋的產品顯示出具有優良的粘膜粘附能力。
[0330] ?此外，該產品顯示出良好的粘膜粘附持續時間。
[0331 ]基于下面詳細描述的粘膜粘附的特定機制根據特定實驗模型進行這些測試；
[0332] 產品的粘膜粘附作用，有助于在粘膜上形成保護膜，可以通過體外合適的模型來 進行評價。
[0333] 所使用的模型表明可以通過評價抑制凝集素糖蛋白結合的百分比來測定用來治 療粘膜的產品的粘膜粘附。最初，用在某些豆科(Canaval ia ensiformis)中包含的蛋白-生 物素化凝集素(Con-A)處理口腔粘液細胞，這種蛋白具有對膜糖蛋白中存在的15-葡糖苷和 甘露糖苷殘基的高親和力。以這種方式，粘膜的糖蛋白的位點全部由生物素化凝集素占用 (用生物素即維生素 Η治療）。用生物素化凝集素處理的細胞與鏈霉親和素過氧化物酶混合， 使得，由于生物素和鏈霉親和素之間的高親和性，形成復雜的蛋白/葡萄糖/凝集素/生物 素/鏈霉親和素抗過氧化物酶。此時，洗滌細胞并對蛋白質/葡萄糖/凝集素/生物素/鏈霉親 和素過氧化物酶復合物進行定量，通過鄰苯二胺氧化反應(比色評價法)評價過氧化物的活 性。實際上，蛋白質/葡萄糖/凝集素/生物素/鏈霉親和素過氧化物酶復合物催化氧化反應：
[0335]溶液的黃色/橙色著色的強度(在λ = 450納米使用分光光度計測定）與糖蛋白/凝 集素結合的數量成正比，因此與粘膜粘附的可用位點（糖蛋白）的量成正比。這樣測定的吸 光度值構成"對照"。
[0336]當測定該產品的粘膜粘附時，預先用該產品處理細胞（用凝集素治療之前在30°C 溫育15分鐘）。如果檢查中的產品包含粘膜粘著物質，與葡糖苷和甘露糖苷的這些結合存在 于膜的糖蛋白上。在下一階段，通過添加生物素化凝集素、鏈霉親和素過氧化物酶的序列和 鄰苯二胺構成的，可能與對照相比獲得較不強烈的著色，因為一些與Con-A結合可用的葡糖 苷的位點已經分別由存在于待測試的產品中的粘膜粘著物質占據。實際上，在添加含氧的 水后待測試產品中含有的粘膜粘附物質和葡糖苷位點之間的初始結合部分地損害Con-A與 鏈霉親和素過氧化物酶復合物的后續結合以及顏色的后續發展。
[0337] 吸收值的降低與檢查中的物質對粘液細胞的"粘膜粘附"能力成正比。粘膜粘附能 力表示為抑制糖蛋白/凝集素結合的百分比，代表按照如下公式由產品占據的粘膜位點的 百分比：產品的粘膜粘附百分比= (l_abs樣品/abs控制）X100。另外，除了粘膜粘附能力， 粘膜粘附層對與它接觸的唾液溶液的作用的抗性也被評估。為此，在該實驗的第二階段中， 對暴露于人工唾液溶液的連續流的產品的粘膜粘附的隨時間（0.5-2小時）的抗性進行評 價。為了進行該試驗，使用Franz細胞系統，這些細胞通常用于評價物質的經皮吸收過程或 通過天然或人工膜的其他滲透過程的研究中。
[0338] 在實驗中，口腔細胞培養物沉積于供體中并用產物本身、1:2稀釋(稀釋最可能接 近可以在體內進行驗證的實際情況)和1:5稀釋進行處理。然后通過蠕動栗將人工唾液溶液 的連續流(2ml/min)提供給供體。在供體的基礎上，在與受體分離的區，設置醋酸纖維素膜， 其能夠允許從供體到受體的唾液溶液的排出，在供體中保留粘液細胞。在0.5、1和2小時后 定期中斷通過用檢查中的產品處理的粘液細胞的唾液流，并將供體細胞轉移到合適的試管 用于粘膜粘附的評估。
[0339]鑒于獲得的結果，能夠證實該產品，證明擁有良好和抗性的粘膜粘附，似乎能夠提 供與口腔呼吸道的粘液細胞有關的有益的保護作用。
[0340]為了模擬口腔中天然稀釋的糖漿的目的，粘膜粘附測試在1:2稀釋的產品上進行， 為了更大的完整性，對1:5稀釋的產品的粘膜粘附也進行了測試。與人口腔細胞相關的（1:2 和1:5)稀釋的產品的粘膜粘附百分比示于圖9。在不同時間0.5小時、1小時、2小時與模擬的 唾液溶液(0.9%氯化鈉生理溶液)相關的使用1:2稀釋的產品獲得的粘膜粘附層的抗性示 于圖10。
[0341 ]該產品稀釋的目的是使因吞咽遇到的"洗滌"最小化。
[0342]還提供了 1:2稀釋的產品在實驗口腔粘膜上的停留時間，從中能夠推斷出對粘膜 實施了約一小時的保護。
[0343]因此所獲得的數據顯示(見圖9和10)，本發明的混合物，具有非藥理學、免疫學或 代謝機制的作用，由于其護膜因子活性，減少了粘膜暴露于刺激劑，還減少了粘膜的脫水， 顯示出非藥理學型的局部抗炎作用。
[0344] 圖9示出了各種稀釋的本發明的混合物對口腔粘膜的粘膜粘附，測定顯示根據該 產品的稀釋在口腔粘膜的結合位點液體形式(糖漿)的混合物的粘附百分比。
[0345] 圖10示出了粘膜粘附對使用模擬的唾液洗滌的抗性。
[0346] 該圖顯示了在口腔粘膜的結合位點1:2稀釋的液體形式(糖漿)的本發明的混合物 的粘附百分比：對使用人工唾液洗滌(2ml/min)長達2小時的抗性。
[0347] 3."屏障作用"保護試驗
[0348] 再次為了驗證該產品的作用機制，相對于由膜的脂多糖的（LPS)構成的常規刺激 劑，它是炎癥誘導的標準模型，對該產品的護膜因子保護能力進行了測試。該測試揭示了該 產品減少粘膜和刺激性外部試劑之間接觸的有效能力。這種刺激劑(在這種情況下其是感 染性的）來自大腸桿菌的細胞膜的脂多糖部分。脂多糖(LPS)的尺寸是這樣的：屏障可以考 慮對粉末、煙霧、花粉等有用。
[0349] 在合成中，結果顯示
[0350] ?與刺激劑和細胞之間的接觸相對比，產生的IL6減少
[0351] ?產生的IL8減少。
[0352] 更具體地，對由于細胞(成纖維細胞)層和LPS之間的接觸而產生的IL6和IL8進行 了測量。IL-6對這種類型的攻擊具有更加的特異性，因此IL-6的抑制是屏障作用的直接測 量。
[0353] 針對陰性進行的結果表明在設置在上述細胞之上存在的膜上本發明的混合物降 低了IL6的產生(在特定的刺激后由細胞產生的）。這表明，該混合物發揮了屏障作用，在某 種程度上防止刺激劑穿過膜。
[0354] 在較小的程度上，還抑制IL8的產生，IL8是細胞因子，因為它作為其組成而產生而 一直存在于細胞中。正是由于在細胞中預先存在，IL8的抑制，即使在較小的程度上，也顯示 該產品發揮了與LPS相關的屏障作用。
[0355] 圖11示出了在形成在實驗中測定的屏障膜的過程中混合物的保護作用。
[0356] 實驗表明，樣品的作用導致抑制在濃度為2.5μg/ml的LPS下等于22.2%的IL6的釋 放和13.4%的IL8釋放。
[0357] 這樣的不同抑制的差異取決于體內白細胞介素的不同作用，如上所提到的。
[0358] 因此證實了該產品的屏障作用。由內部對照來提供細胞因子產生的這種減少是由 屏障作用引起的而不是由樣品的直接抗炎作用引起的確定性，在內部對照中細胞暴露于 LPS和樣品的順序與屏障實驗相比是相反的。在該對照中，在用LPS刺激之后將該產品放置 在膜上以提供屏障。在這種情況下，白細胞介素沒有減少，表明該測試突出了屏障作用，而 不是直接的抗炎接觸。
[0359] 因此，能夠證實樣品的屏障作用是基于由于暴露后過敏原LPS的濃度較小而缺乏 細胞應答。
[0360] 3.對兒童的臨床研究：與安慰劑相比，雙盲隨機多中心研究以評價在兒童的持續 性咳嗽中本發明的組合物的功效和耐受性
[0361] 與安慰劑相比，進行雙盲隨機多中心研究以驗證在持續性咳嗽（1至3周）中本發明 的混合物的功效。
[0362] 這項研究招募102名表現出至少一周，但小于三周的咳嗽的兒童(3歲至6歲）。這些 兒童的51名接受產品和51名接受安慰劑(5ml，每天4次）。通過醫生的專家訪問和通過TO、T4 和Τ8父母的日記匯編按照適當的Chung問卷進行晝夜咳嗽得分調查。
[0363] 入選標準
[0364] -急性咳嗽1至3周
[0365] -父母或法定監護人的書面知情同意
[0366] -父母或法定監護人同意在研究期間不給予兒童任何其他產品來治療咳嗽，除非 臨床需要(在這種情況下患者退出該研究）
[0367] -父母或法定監護人必須遵循該研究方案。
[0368] 排除標準
[0369 ]-在研究前一個月使用生物來源的免疫刺激劑或免疫調節劑的患者
[0370] -具有先天性或獲得性免疫缺陷的患者
[0371] -患有慢性疾病的患者 [0372]-用抗生素治療的患者
[0373]-用全身糖皮質激素治療的患者
[0374] -研究前一個月患有潛在病毒疾病的患者
[0375] -研究前一個月參加了具有實驗協議的臨床研究的患者
[0376] -患有疑似或確診的哮喘的患者
[0377] -患有細菌病理(肺炎、敗血癥)的患者
[0378] -具有對植物的陽性過敏病史的患者，所述植物屬于用于獲得混合物的化合物種 類或其組分的植物。
[0379]-患者或患者家庭無能力遵循研究協議
[0380] 統計方法：通過用于正態分布變量的學生t檢驗和用于那些非正態分布的 Wilcoxon秩和檢驗測定三組治療之間變化(使用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價每個參數的 分配）。根據情況使用搭配在一起的樣品的學生t檢驗或Wilcoxon符號秩次檢驗來評價有用 的前后處理參數的變化。
[0381] 所進行的研究表明，根據本發明的組分的協同作用直接保護咽粘膜免受刺激性刺 激損害，為粘膜提供了降低咳嗽的強度的防護屏且不存在與咳嗽鎮靜劑的給藥相關的全身 性副作用。
[0382] 該組合物也增加了粘液的含水組分，使其粘度較低，更容易從呼吸道細胞的纖毛 中清除。
[0383]所使用的安慰劑糖漿含有軟化水、黃原膠、檸檬酸、蔗糖、山梨酸鉀(E202)、乙酰舒 泛鉀、檸檬和柑橘香精、植物碳和胡蘿卜素。
[0384] 用于該測試的組合物對應于組合物實施例1。
[0385] 白天咳嗽的臨床評分：

[0389]對102位患者進行了評價:51為使用本發明的一般組合物實施例1的組合物，51為 使用上述的安慰劑。
[0390]這項研究由44位使用安慰劑的患者和47位使用組合物的患者進行到最后。
[0391] 沒有患者出于安全的原因離開該研究。
[0392] 對于用本發明的組合物治療的兒童的組間分析，與用安慰劑治療的兒童相比，在 t4的夜晚咳嗽得分中觀察到統計學上顯著差異(p = 0.03)。
[0393] ITT群體內組內分析揭示了在白天咳嗽得分中的統計學上顯著差異（t0相對t4:p =0.04，t4相對t8:p = 0.01和t0相對t8:p = 0.001)，證實了正在研究的產品在t4與t8時間， 從治療開始第4天和第8天，似乎是有效的。就治療患有持續性咳嗽至少7天的兒童而言，如 上所討論的，這是更加難解決的，該結果，當然是令人感興趣的，證實了組合物的功效。
[0394] 對于用本發明的混合物治療的兒童的組內分析，在t4(t0相對t4: =0.003)和t4相 對t8(p = 0.050)和t0相對t8(p = 0.005)的比較中還觀察到在夜晚咳嗽得分中的統計學上 顯著性差異。
[0395] 考慮到夜晚咳嗽對兒童產生的干擾并且還考慮到在治療該癥狀中通常所遇到的 困難，在治療僅4天之后用本發明的混合物得到的結果是非常重要的。
[0396]反而考慮到ITT群體中安慰劑的組內分析，可以注意到，在端點t0相對t4(白天;p 值=0.3)和t0相對t4 (夜晚;p值=0.2)安慰劑沒有證明任何統計學上顯著功效。
[0397]此外，使用本發明的混合物的治療沒有任何副作用，證實了該產品的安全性，已證 明在緩解咳嗽中使用本發明的混合物的治療從治療開始是有效的。從第一次檢查訪視(治 療的T4)中觀察到使用本發明的混合物治療的兒童和使用安慰劑治療的兒童之間的夜晚得 分的統計學上顯著差異。
[0398]與初始訪視(T0)相比，在治療組的夜晚和白天的分數中證明了功效的統計學上顯 著差異。與初始訪視(T0)相比，反而安慰劑組到第4天未達到顯著改善。
[0399] 用本發明的混合物治療的組中在t4持續性咳嗽減少證實了該產品的功效，其促進 了在相對短的時間癥狀消退。
[0400] 這種功效是特別明顯的且在夜晚咳嗽的情況下是有益的，因為它使兒童更好地休 息。
[0401] 如已經指出的，重要的是強調報名時研究中的兒童已經患有咳嗽至少一周。鑒于 這些積極的結果并與用安慰劑獲得的信息進行比較，該組合物形成本發明的基礎，因此可 特別地用于緩解持續性咳嗽并好像從治療的第一天就是有效的。
[0402] 可以得出結論，在減少持續性咳嗽中使用根據本發明的組合物的治療是安全的并 且從治療本身開始已經是有效的，其特征在于在第一次檢查訪視中在第4天(tf)與安慰劑 相比夜間分數的統計顯著性和與初始訪視(to)相比晝夜分數的統計顯著性。與初始訪視相 比，在t4安慰劑組沒有達到顯著水平的改善。在治療組中在t4咳嗽減少表明本發明的組合 物的在減少咳嗽藥癥狀中的功效，從而表明健康的改善。在夜晚這種功效也較為明顯，由于 它可以防止刺激性刺激，使患者能有更好的睡眠質量。
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【主權項】
1. 一種組合物，所述組合物用于治療持續性咳嗽，所述組合物包括作為活性成分的混 合物，所述混合物由如下組成： 按所述組合物的重量計在0.06至5.5 %之間的植物來源的多糖類； 按所述組合物的重量計在0.005至1.2 %之間的植物來源和/或天然的抗氧化劑； 按所述組合物的重量計在0.008至1.5%之間的植物來源和/或天然的樹脂類； 按所述組合物的重量計在0.0002至0.03 %之間的植物來源的皂苷類； 按所述組合物的重量計在3至85 %之間的蜜； 按所述組合物的重量計在0至91%之間的葡萄糖、蔗糖、果糖和/或菊粉。2. 根據權利要求1所述應用的組合物，其中所述抗氧化劑來自如下的一種或多種:意大 利臘菊、百里香、紅花百里香、黑接骨木、歐夏至草、小葉椴、寬葉椴、密花毛蕊草、光果甘草、 鼠尾草、紫錐菊、長葉車前、大膠草、蜂膠。3. 根據權利要求1或2所述應用的組合物，其中所述多糖類來自如下的一種或多種：長 葉車前、蘆薈、藥蜀葵、錦葵、冰島地衣、密花毛蕊草、光果甘草、小葉椴、寬葉椴、淡紫松果 菊、紫錐菊、狹葉松果菊、意大利臘菊、鼠尾草、大膠草。4. 根據權利要求1至3中任一項所述應用的組合物，其中所述樹脂類來自如下的一種或 多種:大膠草、沒藥樹、乳香、中歐山松、樟子松、蜂膠。5. 根據權利要求1至4中任一項所述應用的組合物，其中所述皂苷類來自如下的一種或 多種:大膠草、密花毛蕊草、光果甘草、歐夏至草、美遠志。6. 根據權利要求1至5中任一項所述應用的組合物，其中所述蜜可以是蜂蜜和/或蜜露。7. 根據權利要求1至6中任一項所述應用的組合物，其中所述抗氧化劑是多酚類和/或 維生素類，所述多酚類選自黃酮類、酚類、鞣質、黃酮類或它們的混合物。8. 根據權利要求1至7中任一項所述應用的組合物，其中所述混合物由如下組成： 按所述組合物的重量計在0.1至0.25%之間的植物來源的多糖類； 按所述組合物的重量計在0.009至0.05 %之間的植物來源的抗氧化劑； 按所述組合物的重量計在0.01至0.05%之間的植物來源的樹脂類； 按所述組合物的重量計在0.0003至0.001 %之間的植物來源的皂苷類； 按所述組合物的重量計在20至35 %之間的蜜； 按所述組合物的重量計在45至55%之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖。9. 根據權利要求1至7中任一項所述應用的組合物，其中所述混合物由如下組成： 按所述組合物的重量計在0.2至0.7 %之間的植物來源的多糖類； 按所述組合物的重量計在0.02至0.1 %之間的植物來源的抗氧化劑； 按所述組合物的重量計在0.04至0.1 %之間的植物來源的樹脂類； 按所述組合物的重量計在0.0009至0.002 %之間的植物來源的皂苷類;和 按所述組合物的重量計在75至85 %之間的蜜。10. 根據權利要求1至7中任一項所述應用的組合物，其中所述混合物由如下組成： 按所述組合物的重量計在1.6至3%之間的植物來源的多糖類； 按所述組合物的重量計在0.1至0.8 %之間的植物來源的抗氧化劑； 按所述組合物的重量計在0.1至0.8%之間的植物來源的樹脂類； 按所述組合物的重量計在0.006至0.02 %之間的植物來源的皂苷類； 按所述組合物的重量計在3至5 %之間的蜜； 按所述組合物的重量計在75至85 %之間的葡萄糖、蔗糖、果糖； 按所述組合物的重量計在1.5至2.5%之間的菊粉。11. 根據權利要求1至7中任一項所述應用的組合物，其中所述混合物由如下組成： 按所述組合物的重量計1.2至2.5 %之間的植物來源的多糖類； 按所述組合物的重量計在0.1至0.6 %之間的植物來源的抗氧化劑； 按所述組合物的重量計在0.3至1%之間的植物來源的樹脂類； 按所述組合物的重量計在0.007至0.02 %之間的植物來源的皂苷類； 按所述組合物的重量計在5至8%之間的蜜;和 按所述組合物的重量計在70至80%之間的另外的葡萄糖、蔗糖、果糖； 按所述組合物的重量計在3.5至4.5 %之間的菊粉。12. 根據權利要求1至11中任一項所述應用的組合物，還包括一種或多種藥學上可接受 的賦形劑、保濕劑、載體、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、光滑劑、防腐劑、聚集劑、調味劑、 抗粘著劑。13. 根據權利要求12所述應用的組合物，其中所述防腐劑，當存在時，選自苯甲酸酯類、 對羥基苯甲酸酯類、山梨酸酯類中的一種或多種;所述聚集劑，當存在時，選自樹膠類、天然 和合成的聚合物類、糖類中的一種或多種;所述調味劑，當存在時，選自天然檸檬香料、天然 甜橙香料、天然桉樹香料、天然桃金娘香料、天然桃香料中的一種或多種;所述保濕劑，當存 在時，選自月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇酐酯〇中的一種或多種;所述載體劑，當存在時，選 自水、軟化水、去離子水中的一種或多種;所述粘合劑，當存在時，選自天然樹膠類、黃蓍膠、 阿拉伯樹膠、動物明膠、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或多種;所述稀釋劑，當存在時，選自 糖、糖醇類、麥芽糊精、無機鹽類中的一種或多種;所述崩解劑，當存在時，選自米淀粉、玉米 淀粉、馬鈴薯淀粉中的一種或多種;所述潤滑劑，當存在時，選自硬脂酸鎂、聚乙二醇類中的 一種或多種;所述光滑劑，當存在時，為膠體二氧化硅;所述抗粘著劑，當存在時，為滑石。14. 根據權利要求1至13中任一項所述應用的組合物，其中所述持續性咳嗽是特征在于 持續時間多于10天或多于兩周或多于三周的咳嗽。15. 根據權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述持續性咳嗽是與上呼吸道 (URTI)和/或后鼻滴的炎癥有關的咳嗽。16. 根據權利要求1至15中任一項所述的組合物，其中對成年患者、青春期年齡的患者、 老年患者、懷孕的患者或兒科患者進行所述治療。17. 根據權利要求1至16中任一項所述的組合物，其為膠囊、片劑、錠劑、顆粒劑、粉劑、 糖漿、酏劑、硬明膠、軟明膠、懸浮液、乳液、溶液形式的。
【文檔編號】A61K35/644GK105848664SQ201480070659
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月22日
【發明人】瓦倫蒂諾·梅爾卡蒂, 勞拉·卡波尼, 埃米利亞諾·喬瓦格諾尼
【申請人】阿波卡-阿格里科拉共同股份公司