具有抗癌活性的6-氧代-1,6-二氫-噠嗪衍生物與吉非替尼的組合的制作方法

具有抗癌活性的6-氧代-1,6-二氫-噠嗪衍生物與吉非替尼的組合的制作方法
【專利摘要】3?(1?{3?[5?(1?甲基?哌啶?4?基甲氧基)?嘧啶?2?基]?芐基}?6?氧代?1,6?二氫?噠嗪?3?基)?芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物與吉非替尼組合的藥物組合物。
【專利說明】具有抗癌活性的6-氧代-1 ,6-二氫-卩達嗪衍生物與吉非替尼的組合發明領域
[0001]本發明涉及用于癌癥疾病的藥物組合物，其包含與吉非替尼組合的具有抗癌活性的化合物，即3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
[0002]發明背景
本發明的目的是找出具有有價值的性質的新型藥物組合物，特別是可用于制備藥物的那些。
[0003]此外，本發明的目標是用于預防和治療惡性腫瘤，包括但不限于實體腫瘤癌、淋巴或血液系統的癌癥的新型組合物。
[0004]已經發現，本發明的藥物組合物及其可藥用鹽和/或溶劑化物在耐受良好的同時具有非常有價值的藥理性質。
[0005]大多數選擇性革El向療法在作為單劑施用時僅在高度成癮(highlyaddicted)的患者亞群中有效。通過將選擇性革El向療法與其它革El向藥劑結合，可通過與交互調控(cross-talking) 通路相互作用、平行阻斷不同腫瘤特異性通路或以不同水平抑制相同腫瘤特異性通路以防止或降低進展風險來增強抗腫瘤效應。
現有技術
[0006]在TO 2009/006959 Al中已經描述了3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈。
[0007]在TO 2009/007074 Al中已經描述了3_( 1_{3-[5-(1_甲基-哌啶_4_基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。
[0008]吉非替尼是用于某些乳腺癌、肺癌和其它癌癥的藥物。吉非替尼是一種EGFR抑制劑，其經由靶細胞中的表皮生長因子受體(EGFR)來中斷信號傳導。
[0009]發明概述
本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物與吉非替尼組合的藥物組合物。
[0010]此外，本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合的藥物組合物。
[0011]此外，本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物與吉非替尼組合的藥物組合物，用于治療選自頭、頸、眼、口腔、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經系統的癌癥、實體瘤和血源性腫瘤的疾病。
[0012]此外，本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}_6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合的藥物組合物，用于治療選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的癌癥。
[0013]此外，本發明涉及用于治療癌癥的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0014]此外，本發明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物用于制備用于治療癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0015]此外，本發明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}_6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0016]此外，本發明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療選自結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和膠質母細胞瘤的癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0017]此外，本發明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療EGFR依賴性癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0018]此外，本發明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療肺癌的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0019]此外，本發明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。
[0020]此外，本發明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物或
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物
以每周250毫克至12500毫克的量，優選以每周800毫克至8000毫克的量，特別優選以每周500毫克至2000毫克的量給藥于患者。
[0021]根據本發明，也可以借助藥盒提供治療活性組合物，所述藥盒包含含有在單一包裝中或在分開的容器中的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物和吉非替尼的包裝。
[0022]用這些組合治療可包括任選進一步放射治療。本發明還涉及一種新治療形式，其包括在放射療法前一開始給予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
[0023]在包括在放射療法前一開始給予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物的這種新治療形式中，一個優選特征是在吉非替尼給藥前和/或給藥過程中，優選至少在該治療方案的相當大部分過程中給予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。在本文中，根據本發明，放射或放射療法優選必須被理解為癌癥聯合治療劑。
[0024]本發明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構體)、對映體、外消旋物、非對映體和水合物和溶劑化物。
[0025]本發明還涉及該化合物的鹽的溶劑化物，如鹽酸鹽的一水合物或二水合物。
[0026]術語“該化合物的溶劑化物”是指由于惰性溶劑分子與該化合物的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子加合到該化合物上的加合物。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
[0027]表述“有效量”是指在組織、系統、動物或人體中造成例如研究人員或醫師追求或想要的生物或醫療響應的藥物或藥物活性成分的量。
[0028]此外，表述“治療有效量”是指與尚未接受這種量的相應對象相比具有下列后果的量:疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用的改善的治療、治愈、預防或消除，或減輕疾病、不適或障礙的進展。
[0029]表述“治療有效量”還包括有效提高正常生理機能的量。
[0030]藥用鹽和其它形式
本發明的所述化合物可以以它們的最終非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括以可由各種有機和無機酸和堿通過本領域中已知的程序生成的它們的可藥用鹽形式使用這些化合物。本發明的化合物的可藥用鹽形式主要通過常規方法制備。如果本發明的化合物含有羧基，可通過使該化合物與合適的堿反應產生相應的堿加成鹽來形成其合適的鹽之一。這樣的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣;堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉;和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括本發明的化合物的鋁鹽。在本發明的某些化合物的情況中，可通過用可藥用的有機和無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它無機酸及其相應的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等處理這些化合物來形成酸加成鹽。相應地，該化合物的可藥用酸加成鹽包括下列:乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、galacterate(由粘酸形成)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。
[0031]此外，本發明的化合物的堿式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這無意代表限制。在上述鹽中，優選的是銨鹽;堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機無毒堿的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、環胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’_二芐基乙二胺(芐星)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇-胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呢啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨丁三醇)的鹽，但這無意代表限制。
[0032]含有堿性含氮基團的本發明的化合物可以用如(C1-C4)-烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二 (C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C1Q-C18)烷基齒化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物;和芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯化物和苯乙基溴化物之類的試劑季銨化。本發明的水溶性和油溶性化合物都可以使用這樣的鹽制備。
[0033]優選的上述可藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這無意代表限制。
[0034]特別優選的是鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。
[0035]通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸以致以常規方式形成鹽來制備堿性化合物的酸加成鹽。可通過使該鹽形式與堿接觸并以常規方式分離游離堿來再生游離堿。游離堿形式在某些方面，在某些物理性質，如在極性溶劑中的溶解度方面不同于其相應的鹽形式;但對本發明目的而言，該鹽在其它方面相當于其各自的游離堿形式。
[0036]如所提到的，用金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成該化合物的可藥用堿加成鹽。優選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺是N，N’_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0037]通過使游離酸形式與足量的所需堿接觸以致以常規方式形成鹽來制備本發明的酸性化合物的堿加成鹽。可通過使該鹽形式與酸接觸并以常規方式分離游離酸來再生游離酸。游離酸形式在某些方面，在某些物理性質，如在極性溶劑中的溶解度方面不同于其相應的鹽形式;但對本發明目的而言，該鹽在其它方面相當于其各自的游離酸形式。
[0038]如果本發明的化合物含有多于一個能形成這種類型的可藥用鹽的基團，本發明還包括復合鹽(multiple salts)。典型的復合鹽形式包括，例如，酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺鹽(dimeglumine)、磷酸氫鹽(diphosphate)、二鈉和三鹽酸鹽，但這無意代表限制。
[0039]根據上文所述可以看出，表述“可藥用鹽”在本文中是指包含其鹽之一的形式的本發明的化合物的活性成分，特別是如果這種鹽形式與該活性成分的游離形式或之前使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比為該活性成分提供改進的藥代動力學性質。該活性成分的可藥用鹽形式還可首次為這種活性成分提供之前沒有的所需藥代動力學性質并且就其體內治療效力而言可甚至對這種活性成分的藥效學具有積極影響。
[0040]本發明還涉及包含至少一種化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體(包括它們的各種比率的混合物)和任選賦形劑和/或輔助劑的藥物。
[0041]藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式給藥。這種單位可根據治療的病癥、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況包含例如0.5毫克至I克，優選I毫克至700毫克，特別優選5毫克至100毫克的本發明的化合物，或藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式給藥。優選劑量單位制劑是包含如上指示的日劑量或分劑量或其相應分數的活性成分的那些。此外，可以使用制藥領域中公知的方法制備這種類型的藥物制劑。
[0042]藥物制劑可適于通過任何所需的合適方法給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、經鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或腸道外(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)方法給藥。可以使用制藥領域中已知的所有方法通過例如將活性成分與一種或多種賦形劑或一種或多種輔助劑合并來制備這樣的制劑。
[0043]適合口服給藥的藥物制劑可作為獨立單位，例如膠囊或片劑;粉劑或顆粒劑;在水性或非水液體中的溶液或混懸劑;可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑給藥。
[0044]因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥的情況下，可以將活性成分組分與口月艮、無毒和可藥用的惰性賦形劑，例如乙醇、甘油、水等合并。通過將該化合物研碎至合適的細粒度并將其與以類似方式研碎的藥物賦形劑，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制備粉劑。還可能存在香料、防腐劑、分散劑和染料。
[0045]通過如上所述制備粉末混合物并用其填充成形明膠殼，制造膠囊。在填充操作之前可以將助流劑和潤滑劑，例如固體形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇添加到該粉末混合物中。也可以添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改進服用膠囊后該藥物的利用率。
[0046]此外，如果需要或必要，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料摻入該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如葡萄糖或乳糖，由玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、錯等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。例如通過制備粉末混合物、粒化或干壓該混合物、添加潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來配制片劑。通過將以合適方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料和任選與粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基-吡咯烷酮，溶出阻滯劑，例如石蠟，吸收促進劑，例如季銨鹽，和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物。可通過用粘合劑，例如糖楽、淀粉糊、阿卡迪亞膠(acadia muciIage)或纖維素或聚合物材料的溶液潤濕粉末混合物并將其壓過篩子來粒化該粉末混合物。代替粒化，可以使該粉末混合物經過壓片機，以產生形狀不均勻的團塊，將其打碎形成顆粒。可以通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑顆粒以防止粘著到鑄片模具上。然后將潤滑的混合物壓成片劑。本發明的化合物也可以與自由流動的惰性賦形劑合并，然后在不進行粒化或干壓步驟的情況下直接壓成片劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層構成的透明或不透明保護層。可以將染料添加到這些涂層中以便能區分不同的劑量單位。
[0047]口服液，例如溶液、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制備以使所給的量包含預定量的該化合物。可以通過將該化合物溶解在含有合適香料的水溶液中來制備糖漿，而酏劑使用無毒醇類媒介物制備。可以通過將該化合物分散在無毒媒介物中來配制混懸劑。也可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑、香料添加劑，例如薄荷油，或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。
[0048]如果需要，用于口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。也可以以延長或延遲釋放的方式制備該制劑，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中。
[0049]該化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體也可以以脂質體遞送體系，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質體可以由各種磷脂，例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。
[0050]該化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體也可以使用單克隆抗體作為獨立載體(該化合物分子偶聯到其上)遞送。該化合物也可以偶聯到作為靶向藥物載體的可溶聚合物上。這樣的聚合物可包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羥乙基天冬酰胺基(aspartamido)酚或聚環氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚酰基取代。該化合物還可偶聯到適合實現藥物控釋的一類可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚_ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物上。
[0051]適合經皮給藥的藥物制劑可作為獨立的膏藥給藥以與接受者的表皮長時間密切接觸。因此，例如，可以一般而言如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所述通過離子電滲從膏藥遞送活性成分。
[0052]適合局部給藥的藥物化合物可配制為軟膏、乳膏、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、
凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
[0053]為了治療眼睛或其它外部組織，例如口腔和皮膚，該制劑優選以局部軟膏或乳膏的形式施加。如果配制成提供軟膏，活性成分可以與石蠟基或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以用水包油膏基或油包水膏基配制成乳膏。
[0054]適合局部施加于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或懸浮在合適的載體，特別是水性溶劑中。
[0055]適合在口腔中局部施加的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
[0056]適合直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式給藥。
[0057]其中載體物質是固體的適合經鼻給藥的藥物制劑包括粒度為例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式給藥，即通過經鼻腔通道從靠近鼻子放置的含有粉劑的容器快速吸入。以液體作為載體物質的適合作為鼻噴劑或鼻滴劑給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。
[0058]適合通過吸入給藥的藥物制劑包含可由各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器生成的細粒狀粉或霧。
[0059]適合陰道給藥的藥物制劑可作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑給藥。
[0060]適合腸道外給藥的藥物制劑包括包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質的水性和非水無菌注射液，借此使該制劑與被治療的接受者的血液等滲;和可包含懸浮介質和增稠劑的水性和非水無菌混懸劑。該制劑可以在單劑或多劑容器，例如密封安瓿和管瓶中給藥并以冷凍干燥(凍干)狀態儲存，以致只需在臨使用前添加無菌載液，例如注射用水。可以由無菌粉劑、顆粒劑和片劑根據配方制備注射溶液和混懸劑。
[0061]無需說，除上文特別提到的成分外，該制劑還可包含本領域中根據制劑的特定類型常見的其它試劑;因此，例如，適合口服給藥的制劑可包含香料。
[0062]化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的確切病癥及其嚴重程度、制劑的性質和給藥方法，并最終由治療醫生或獸醫決定。但是，本發明的化合物的有效量通常為0.1至100毫克/公斤接受者(哺乳動物)體重/天，特別通常為I至10毫克/公斤體重/天。因此，用于體重70公斤的成年哺乳動物的每天實際量通常為70至700毫克，其中這種量可作為每天單劑給藥或通常以每天一系列分劑量(例如2、3、4、5或6)給藥，以使總日劑量相同。可作為本發明的化合物本身的有效量的分數確定其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體的有效量。類似劑量可認為適用于治療上文提到的其它病癥。
[0063]可以借助該療法的各組分的同時、接連或單獨分配實現這種類型的聯合療法。這種類型的聯合產品使用本發明的化合物。
[0064]本文中定義的抗癌療法可作為唯一療法施用或除本發明的組合物外還可包括傳統外科手術或放射療法。
[0065]本文所用的“治療”是指完全或部分減輕與障礙或疾病有關的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進一步發展或惡化，或在有發生該疾病或障礙的風險的對象中防止或預防該疾病或障礙。
[0066]關于化合物的術語“有效量”是指能夠完全或部分減輕與障礙或疾病有關的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進一步發展或惡化，或在患有或有風險發生本文中公開的疾病，如癌癥的對象中防止或預防該疾病或障礙的量。
[0067]術語“治療有效”或“治療有效量”是指有效治療哺乳動物的疾病或障礙的藥物量。就癌癥而言，治療有效量的該藥物可減少癌細胞的數量;減小腫瘤尺寸;抑制(即在一定程度上減慢并優選停止)癌細胞浸潤到外周器官中；抑制(即在一定程度上減慢并優選停止)腫瘤轉移;在一定程度上抑制腫瘤生長;和/或在一定程度上減輕與癌癥有關的一種或多種癥狀。就該藥物可能阻止癌細胞生長和/或殺滅現有癌細胞而言，其可能是抑制細胞生長的和/或細胞毒性的。對于癌癥療法，可以例如通過評估疾病進展時間(TTP)和/或測定響應速率(RR)來測量效力。
[0068]優選地，埃羅替尼、西妥昔單抗、阿柏西普(afIibercept)、貝伐單抗每周給藥一次，優選靜脈輸注。初始劑量優選為100至1000毫克/平方米體表，特別優選200至600毫克/平方米體表。后續劑量為50至600毫克/平方米體表，特別優選100至400毫克/平方米體表。
[0069]用途
本發明化合物適合作為用于哺乳動物，尤其是人類的、治療免疫調節和應激反應激酶誘導疾病的藥物活性成分。這些疾病包括惡性腫瘤，包括但不限于，實體腫瘤癌、淋巴或血液系統的癌癥、腫瘤細胞的增殖、促進實體瘤生長的病理性新血管形成(或血管生成)、神經退行性疾病(阿爾茨海默氏癥、脫髓鞘核障礙(demyelinating core disorders)多發性硬化癥等)、免疫相關障礙，如關節炎、牛皮癬、狼瘡或其它自身免疫病以及慢性感染。
[0070]本發明包括化合物和/或其生理可接受鹽和溶劑化物用于制備用于治療或預防癌癥的藥物的用途。用于該治療的優選癌癥源自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一組優選的癌癥形式是單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另一組優選的癌癥形式包括，但不限于，宮頸癌、神經母細胞瘤、睪丸癌、巨球蛋白血癥和肉瘤。
[0071]本發明具體涉及用于治療惡性腫瘤(實體腫瘤癌、淋巴或血液系統的癌癥等)、神經退行性疾病、免疫相關障礙，如關節炎、牛皮癬、狼瘡、多發性硬化癥或其它自身免疫病以及慢性感染的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們的各種比率的混合物。
[0072]尤其優選用于治療疾病，其中該疾病是惡性腫瘤。
[0073]該惡性腫瘤優選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃和/或喉的腫瘤。
[0074]該惡性腫瘤還優選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、結腸癌和乳腺癌。
[0075]還優選用于治療血液和免疫系統的惡性腫瘤，優選用于治療選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病和/或慢性淋巴細胞白血病的腫瘤。
[0076]化合物可用于治療或預防的代表性癌癥包括，但不限于，頭、頸、眼、口腔、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經系統的癌癥、實體瘤和血源性腫瘤。
[0077]此外，本發明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中要治療的癌癥是實體瘤或血液和免疫系統的腫瘤。
[0078]此外，本發明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中該腫瘤源自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病和/或慢性淋巴細胞白血病。
[0079]此外，本發明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中該實體瘤源自上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤和尤文肉瘤)、生殖細胞(包括胚胎組織瘤)和/或肺的腫瘤，選自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或惡性黑色素瘤。
[0080]所公開的化合物可以與其它已知治療劑，包括抗癌劑聯合給藥。本文所用的術語“抗癌劑”涉及為治療癌癥目的而給藥于癌癥患者的任何藥劑。
[0081]證實通過將3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合，增強該最活性的單劑的抗腫瘤活性。可以在人異種移植模型和患者源性腫瘤模型中證實該聯合療法的這種增強的活性。
[0082]在人肺癌模型LU0858中與EGFR抑制劑吉非替尼組合:
背景:由患者腫瘤建立肺癌模型LU0858。這種模型攜帶活化EGFR突變(L858R)并過表達c-Met受體。
[0083]方法:雌性BalB/c裸鼠(6-8周齡)皮下植入人LU0858肺腫瘤片段并在腫瘤建立后分入治療組(一組10只動物)。各組在單一療法或聯合療法中口服給藥3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物(100 mg/kg)或吉非替尼(150 mg/kg)5天，停2天。在治療結束時，計算T/C值并觀察腫瘤再生。用Two-way RM ANOVA進行統計分析。
[0084]結果丨-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物表現出抗腫瘤活性，以造成腫瘤停滯，T/C值為3%，而吉非替尼單一療法無活性(T/C 100%)。組合這兩種藥劑帶來顯著增強的抗腫瘤活性，以使腫瘤消退，T/C為-84%(P〈0.0001)。所有治療都良好耐受。
[0085]在人肺癌模型LU1868中與EGFR抑制劑吉非替尼組合:
背景:由患者腫瘤建立肺癌模型LU1868。這種模型攜帶活化EGFR突變(L858R)、EGFRT790M突變并表達c-Met受體。
[0086]方法:雌性BalB/c裸鼠(6-8周齡)皮下植入人LU1868肺腫瘤片段并在腫瘤建立后分入治療組(一組10只動物)。各組在單一療法或聯合療法中口服給藥3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物(100 mg/kg)或吉非替尼(150 mg/kg)5天，停2天。在治療結束時，計算T/C值。用Two-way RM ANOVA進行統計分析。
[0087]結果:兩種單一療法，3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}_6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物和吉非替尼在這種腫瘤模型中都無活性，T/C值分別為65%和71%。組合這兩種藥劑帶來增強的抗腫瘤活性，T/C為42%。所有治療都良好耐受。
【主權項】
1.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物與吉非替尼組合的藥物組合物。2.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合的根據權利要求1的藥物組合物。3.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物與吉非替尼組合的藥物組合物，其用于治療選自頭、頸、眼、口腔、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經系統的癌癥、實體瘤和血源性腫瘤的疾病。4.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物與吉非替尼組合的根據權利要求3的藥物組合物，其用于治療選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的癌癥。5.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物用于制備用于治療癌癥的藥物的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。6.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療癌癥的藥物的根據權利要求5的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。7.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療選自結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和膠質母細胞瘤的癌癥的藥物的根據權利要求5或6的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。8.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的癌癥的藥物的根據權利要求5、6或7的用途，其中所述藥物要與吉非替尼組合使用。9.根據權利要求5、6、7或8的用途，其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物以每周250毫克至12500毫克的量給藥于患者。
【文檔編號】A61K31/506GK105848658SQ201480072414
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月16日
【發明人】F.布拉特, M.弗里澤-哈米姆
【申請人】默克專利股份公司