經口藥物組合物的制作方法

經口藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及難溶性藥物的固體顆粒、包含它們的藥物組合物及其制備方法。根據本發明的組合物表現出改善的溶出曲線，同時是穩定的。
【專利說明】
經口藥物組合物
技術領域
[0001 ]本發明涉及難溶性(poorly soluble)藥物的固體顆粒、包含它們的藥物組合物以 及制備這樣的組合物的方法。
【背景技術】
[0002] 盡管可以以多種方式施用藥物，但是易于施用意味著經口藥物遞送是優選的施用 途徑。固體經口劑型特別優選，因為它們提供了更高的藥物穩定性，更精確的劑量和易于施 用。但是，對于有效治療，經口劑型必須容易釋放藥物用于其吸收。
[0003] 許多新藥物物質是難溶于水的，因此在經口施用后不能良好吸收。此外，大部分藥 物的吸收發生在上部小腸并且在回腸后大為減少，意味著吸收窗較小。當前制藥工業中的 挑戰之一是開發改善藥物生物利用度的策略，例如通過開發快速釋放制劑，其確保在藥物 攝取所需的短時間段內釋放藥物，或者通過改善藥物溶出度。
[0004] 多種技術被用于提高藥物的溶出度，其包括但不限于減小粒徑、絡合、形成固體溶 液、改變顆粒的表面特征以及將藥物顆粒引入到膠體系統如納米顆粒和脂質體中。
[0005] 5-氯-N-[2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-喝唑烷-5(S)_基甲基]-噻 吩-2-甲酰胺是凝血因子Xa的小分子的、可經口施用的抑制劑，被研究用于預防和/或治療 多種血栓栓塞疾病(參見W0 01 /47919 )，并且以INN利伐沙班或商品名xardt〇κ'已知。利伐 沙班以及一些其他直接因子Xa抑制劑(達比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)、希美 加群（ximelagatran)、奧米沙班（otamixaban)、依度沙班（edoxaban)、貝曲西班 (betrixaban))幾乎不溶于水(25°C下<100mg/l)，此外，在許多有機溶劑(包括乙醇）中溶 解度低，因此對于配制人員來說具有很大挑戰。另外，由于利伐沙班是低劑量藥物，在片劑 中實現藥物均勻分布具有額外的挑戰。
[0006] 另外，相同化學化合物的不同固態形式可能具有不同化學和物理性質，其可能對 藥物產品的生物利用度和穩定性具有影響。
[0007] 在利伐沙班的情況下，產品持有者(參見EMA網站)聲稱已經測試了多晶型現象，多 晶型I是熱力學穩定的并且已經用于所有片劑。
[0008] 現有技術公開了用于配制利伐沙班以改善其生物利用度的多種方法。W0 2005/ 060940教導了與親水性基質形成劑的使用結合來使用濕法制粒技術，以使利伐沙班親水化 并且改善生物利用度。
[0009] US 2010/0151011公開了多顆粒形式的利伐沙班的固體藥物劑型，其可以通過熔 化活性劑和一種或更多種賦形劑來制備。該過程產生熔體或熔融擠出物，其在研磨后形成 顆粒或粉末，所述顆粒或粉末可以裝入膠囊，或者進一步與其他賦形劑一起加工以形成可 以壓成片劑的顆粒。但是，熔融加工不是特別期望的程序，因為其限制了可以使用的賦形 劑，并且進一步致使需要在合適的高溫下操作以能夠產生熔體。這增加了藥物分解和多晶 型變化以及藥物-賦形劑反應的風險，潛在地導致最終劑型中分解產物的存在。US 2010/ 0151011也公開了一種方法，其中利伐沙班與賦形劑(聚乙烯吡咯烷酮)在高溫下一起溶解 在冰醋酸中、蒸餾并且干燥。將所得顆粒研磨并且過篩。如上文討論的，這種方法遭遇以下 事實:缺少可用于溶解利伐沙班的合適溶劑。醋酸是高沸點溶劑，其需要通過蒸發除去。因 此，這種方法是高能量密集的，不適合于大規模生產。
[0010] W0 2010/003641公開了利伐沙班的藥物組合物，其包含作為賦形劑的偽乳化劑和 增溶劑。增溶劑可以是表面活性劑，并且偽乳化劑是天然產物，如天然樹膠。組合物可以通 過干造粒、通過丸粒成層形成多顆粒、通過熔化然后研磨，或者通過與抗溶劑共沉淀來制 備。據說這些方法形成顆粒形式的初級藥物組合物，其然后通過與另外的賦形劑混合并且 壓縮以提供片劑來進一步加工成劑型。根據該出版物的公開內容，組合物優選地為立即釋 放制劑。該出版物中公開的方法涉及產生中間產物，即壓縮形成片之前的顆粒，因此涉及多 個步驟。另外，諸如共沉淀的方法使用大體積溶劑，從環保角度來看這是不經濟的、不期望 的。
[0011] W0 2010/146179公開了利伐沙班的固體藥物組合物，其通過利伐沙班與至少一種 賦形劑的干混合或干造粒，利伐沙班與賦形劑的共研磨，與熔融賦形劑的熱熔造粒，或者與 賦形劑的熱熔擠出來制備。然后使混合物團聚，用造粒液造粒，或者研磨之后壓縮以形成片 劑。如上文討論的，鑒于能量需要和長時間加熱可能造成活性劑降解，對于大規模生產而 言，熔融加工不是期望的方法。另外，共研磨是能量非常密集的方法。此外，使用共研磨和干 造粒方法可能難以實現最佳共混均勻度。
[0012] 現有技術中描述的方法涉及不期望的步驟，其對整個片劑制備過程產生顯著缺 點。因此，期望提供具有低水溶解度的藥物或者幾乎不溶于水的藥物的組合物，其中組合物 具有良好的共混均勻度，并且其可以實現一致的釋放和溶出曲線，而且還具有良好的藥物 生物利用度。還會期望提供可通過簡單方法容易制備的組合物，其中產品降解的風險降低。 優選地，該方法避免使用易于造成多晶型變化或活性劑降解的處理步驟(例如熔融加工和 共沉淀）。還會期望提供可容易調整以提供活性劑的立即釋放或改變的釋放的方法。還會期 望將有機溶劑和高溫的使用最小化，從而提供環境和經濟優點。本發明旨在實現至少一個 或更多個這些目標。

【發明內容】

[0013] 本發明的發明人已經出人意料地發現，平均粒徑為100M或更小的難溶性藥物的 固體顆粒，其中增溶劑吸附在難溶性藥物的表面上，能夠改善藥物的溶出度而不影響藥物 穩定性和藥物多晶型現象。包含所述固體顆粒的藥物制劑表現出活性劑的立即釋放，并且 確保了攝取后小于1小時內釋放有效量的藥物。
[0014] 特別地，本發明的一個方面涉及平均粒徑為100M或更小的難溶性藥物的固體顆 粒，其中增溶劑吸附在難溶性藥物的表面上。
[0015] 在一個實施方案中，難溶性藥物選自抗凝劑，所述抗凝劑選自Xa抑制劑，例如利伐 沙班、達比加群、阿哌沙班、希美加群、奧米沙班、依度沙班、貝曲西班，優選地，Xa抑制劑是 利伐沙班或阿哌沙班。在另一個實施方案中，難溶性藥物為微粉化形式，優選地平均粒徑小 于1 ΟΟμπι，優選地小于50μηι，優選地小于30μηι，優選地小于20μηι，更優選地小于1 Ομπι。
[0016] 在第二個方面，本發明涉及制備所述固體顆粒的方法。
[0017] 在另一個方面，本發明涉及經口藥物組合物，其包含前述固體顆粒和至少一種可 藥用賦形劑，優選地難溶性藥物的固體顆粒包含抗凝劑，更優選地固體顆粒包含利伐沙班 或阿哌沙班。
[0018] 在一個實施方案中，藥物組合物是片劑、小片劑或口腔分散片劑。
[0019] 在另一個方面，本發明涉及生產所述經口藥物組合物的方法。
[0020] 最后，本發明在其一個方面涉及用于預防和/或治療血栓栓塞疾病的經口藥物組 合物，其中所述難溶性藥物的固體顆粒包含抗凝劑。
[0021] 還在發明詳述和權利要求中額外限定了這些方面及其優選實施方案。
【附圖說明】
[0022] 圖1示出了與通過直接壓片制備的片劑的溶出曲線相比的根據本發明制備的片劑 的溶出曲線。
[0023] 發明詳述
[0024]本發明背后的技術問題是對難溶性藥物的溶出度改善提供一種替代方案，以將所 述藥物用于藥物組合物，改善其溶出曲線而不影響其穩定性。
[0025]本發明的組合物是穩定的，易于制備的，并且盡管活性成分溶解度低，還是提供了 活性成分期望的體外釋放。本發明制劑的一個額外優點是其確保了活性成分的多晶型穩定 性。
[0026]本發明的一個方面涉及平均粒徑為100μπι或更小的難溶性藥物的固體顆粒，其中 增溶劑吸附在所述難溶性藥物的表面上。
[0027] 根據BCS分類系統，術語"難溶性藥物"應理解為在pH 1至pH 7.5范圍內在< 250ml 的水介質中不可溶的藥物。所述藥物可選自多種已知藥物，包括：
[0028] -抗感染藥物，例如阿昔洛韋（acyclovir)、地瑞那韋（darunavir)、諱地那韋 (indinavir)、淘諾福韋（tenofovir)、依法韋侖(efavirenz)、氣康挫(fluconazole)、伊曲 康挫（itraconazole)、奈非那韋（nelfinavir)、奈韋拉平（nevirapine)、吡喹酮 (praziquantel)、利托那韋（ritonarvir) 〇
[0029] -抗瘤形成藥物，例如比卡魯胺(bicalutamide)、環丙孕酮(cyproterone)、吉非替 尼（gefitinib)、伊馬替尼（imatinib)和他莫昔芬（tamoxifen) 〇
[0030] -心血管劑，例如乙酰唑胺(acetazolamide)、阿伐他汀(atorvastatin)、貝尼地平 (benidipine)、坎地沙坦（candesartan)、卡維地洛（carvedilol)、氯吡格雷 (clopidogrel )、依澤替米貝（ezetimibe)、厄貝沙坦（irbesartan)、硝苯地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼索地平（nisoldipine)、辛伐他汀 (simvastatin)、替米沙坦（telmisartan)、噻氯匹定（ticlopidine)、繳沙坦（valsartan)、 維拉帕米(verapamil)、華法林(warfarin) 〇
[0031 ]-抗血栓形成劑，例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)。
[0032] 優選地，難溶性藥物是抗凝劑，其選自Xa抑制劑，例如利伐沙班、阿哌沙班、達比加 群、希美加群、奧米沙班、依度沙班和貝曲西班。利伐沙班或阿哌沙班是優選藥物。
[0033] 在這一點上，應注意的是，本發明中使用的利伐沙班或其溶劑合物或水合物及其 可藥用鹽優選地根據W0 01/47919中概述的方法獲得。由此獲得的固體形式在W0 2007/ 037132中已經描述為晶形I。本發明中使用的利伐沙班可以是微粉化的或非微粉化的。利伐 沙班優選以微粉化形式提供，優選地平均粒徑小于100μπι，優選小于50μπι，優選小于30μπι，優 選小于20μηι，且更優選小于ΙΟμπι。
[0034] 本文使用的術語"平均粒徑"具有本領域技術人員已知的常規含義，并且可以通過 本領域中已知的粒徑測量技術測量，例如沉降場流分級、光子相關光譜法、激光衍射或盤式 離心分離。本文提到的平均粒徑涉及顆粒的重量分布。在這種情況下，"平均粒徑小于1〇〇μ m"意指顆粒重量的至少90%具有小于100μπι的粒徑，這也適用于提到的其他粒徑。
[0035] 本文使用的術語"顆粒"旨在意指具有限定的物理邊界的物質或組合物的任何固 體或半固體部分。特別地，本發明使用具有粉末含義的"顆粒"。本發明的固體顆粒包含吸附 有增溶劑的難溶性藥物。本發明的固體顆粒不含不同于增溶劑的其他藥物賦形劑。這些固 體顆粒的平均粒徑小于100μπι，優選小于50μηι，優選小于30μηι，優選小于20μηι，且更優選小于 ΙΟμL?ο
[0036] 相對于全部固體顆粒，本發明微粒中包含的難溶性藥物的比例應為0.1至 99 · 9wt%，優選0 · 5至99wt%，特別是 10至95wt%。
[0037] 除非另有說明，本文中所有的量表示為基于干物質的重量百分比。
[0038] 本文使用的術語"增溶劑"意指用于提高溶解度的物質。增溶劑的實例包括但不限 于聚環氧乙烷、羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、 羧甲基纖維素鈉、卡波普(carbopol)、藻酸鈉、黃原膠、刺槐豆膠（locust bean gum)、纖維 素膠(cellulose gum)、結蘭膠(gellan gum)、黃蓍膠(tragacanth gum)、刺梧桐膠(karaya gum)、瓜爾豆膠(guar gum)、阿拉伯膠(acac ia gum)、泊洛沙姆、環糊精、糊精衍生物、表面 活性劑及其混合物，以及本領域技術人員已知的其他材料。
[0039] 本文使用的術語"表面活性劑"意指用于降低包含它們的水溶液的表面張力的物 質。表面活性劑分為陽離子型、陰離子型和非離子型。表面活性劑的實例包括但不限于：自 乳化單油酸甘油酯、多庫酯鈉（docusate sodium)、乳化錯BP、月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate，SLS)、節索氯銨（benzethonium chloride)、西曲溴銨（cetrimide)、西P比 氯銨(cetylpyridinium chloride)、月桂酸、肉豆蔻醇、山梨酸、乳化錯、單油酸甘油酯、磷 月旨、聚氧乙烯烷基醚(聚乙二醇十六十八烷基醚、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙 二醇硬脂基醚）、聚氧乙稀蓖麻油衍生物（聚乙二醇甘油蓖麻酸酯（macrogolglycerol ricinoleate)、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯）、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇 酯20、40、60和80)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯（辛酰基己酰基聚氧甘油酯、月桂酰基聚 氧甘油酯、亞油酰基聚氧甘油酯、油酰基聚氧甘油酯和硬脂酰基聚氧甘油酯）、脫水山梨糖 醇酯(脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、脫水山梨糖 醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯）、檸檬酸三乙酯及其混合 物，以及本領域技術人員已知的其他表面活性劑。優選地，表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、 聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧甘油酯。
[0040] 在本發明的固體顆粒中，增溶劑吸附在難溶性藥物的表面上。出人意料地，該吸附 顯著提高了藥物在含水介質中的潤濕性，同時繼而提高在胃腸道pH下的溶出度。
[0041]形成本發明吸附物的一種示例性方法是溶劑加工。溶劑加工由以下組成:將增溶 劑溶解在溶劑中，將其傾倒/噴灑到藥物上，然后通過蒸發或通過與非溶劑混合除去溶劑。 優選地，除去溶劑得到固體吸附物。本發明的所得吸附物具有高物理穩定性和溶出性能。
[0042] 增溶劑的吸附可以在極性或非極性、質子的或非質子的溶劑中進行。合適的溶劑 包括例如醇、丙酮、乙腈、水或其混合物。由于環境原因，優選的溶劑是水。
[0043] 本發明的一個方面涉及生產所述固體顆粒的方法，其特征在于包括以下步驟：
[0044] a.使增溶劑溶解或懸浮在極性或非極性、質子的或非質子的溶劑或其混合物中，
[0045] b.將在步驟(a)中獲得的溶液或懸浮液傾倒或噴灑到難溶性藥物的表面上。
[0046] 在一個優選實施方案中，溶劑是水。
[0047] 增溶劑在難溶性藥物上的吸附通過將增溶劑的水溶液傾倒到難溶性藥物的表面 上(步驟b)并且在35°C至65°C的溫度下干燥來進行。然后，對固體顆粒過篩以獲得細粉。
[0048] 在另一個方面，本發明涉及包含所述固體顆粒和至少一種藥物賦形劑的經口藥物 組合物。可以并入到本發明組合物中的可藥用賦形劑包括但不限于填充劑、粘合劑、崩解 劑、潤滑劑等或其組合。
[0049] 填充劑的實例包括但不限于蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、微晶纖 維素、共加工的微晶纖維素、麥芽糖、山梨醇、磷酸鈣、硫酸鈣、角叉菜膠(carraggenan)、殼 聚糖、果膠質酸(pectinic acid)、藻酸鈉、娃酸錯鎂等及其混合物。優選地，填充劑是乳糖 和微晶纖維素。
[0050] 相對于制劑的總重量，根據本發明的制劑中填充劑的百分比為按重量計約20%至 約80 %，優選約30 %至約70 %，更優選約40 %至約60 %。
[0051]粘合劑的實例包括但不限于纖維素，例如微晶纖維素、改性纖維素(例如低取代的 羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(或HPC)、羥丙基甲基纖維素(或者HPMC或羥丙甲纖維素）、羥 乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維素;纖維素膠、黃原膠、糖(例如蔗糖、葡萄糖、直 鏈的糖淀粉(ami lose )、麥芽糊精、右旋糖等）；淀粉，例如玉米或土豆淀粉，部分預膠化淀粉 (例如Starch 1500);聚乙酸乙稀酯（Kollicoat SR)、聚乙稀醇-聚乙二醇接枝共聚物 (Kollicoat IR)、共聚維酮、交聯聚乙稀吡略燒酮、丙稀酸聚合物(Carbopol)、泊洛沙姆、聚 卡波非、聚環氧乙烷、聚乙二醇或其組合。優選地，粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
[0052]相對于制劑中干物質的總重量，根據本發明的制劑中粘合劑的優選百分比為按重 量計約0.1 %至約30 %，優選約0.1 %至10 %，更優選約0.1 %至5 %。
[0053]以下是可用的崩解劑的實例：淀粉，例如玉米或土豆淀粉，改性淀粉(例如羥基乙 酸淀粉鈉)和部分預膠化淀粉(例如Starch 1500);聚乙烯吡咯烷酮，包括改性聚乙烯吡咯 烷酮（例如在促進交聯的條件下聚合的交聯聚維酮）、交聯羧甲基纖維素鈉 (crosscarmellose sodium)、離子交換樹脂(例如波拉克林鉀、Polacrilex)Neusilins、低 取代的羥丙基纖維素或其組合。
[0054]相對于制劑中干物質的總重量，根據本發明的制劑中崩解劑的優選百分比為按重 量計約0.1 %至約20 %，優選約1 %至18 %，更優選約5 %至15 %。
[0055] 潤滑劑的實例包括但不限于硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰基硬脂酸甘油酯、 硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、膠狀二氧化硅、硬脂酸或其組合。
[0056] 相對于制劑中干物質的總重量，根據本發明的制劑中潤滑劑的優選百分比為按重 量計約0.5%至約10%。相對于制劑中干物質的總重量，最優選的百分比為按重量計約 1.0% 至 7.0%〇
[0057]此外，本發明制劑還可以包含包衣層，以提供顏色、穩定性、對藥物的釋放控制或 掩味。
[0058] 可用于這樣的包衣工藝的包衣劑的實例包括但不限于:纖維素衍生物，乙烯基衍 生物、聚合物和共聚物，樹膠，丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物、共聚物、酯或其衍生物等或其組 合。可以使用的纖維素衍生物包括但不限于甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧 乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羥乙基甲基羧甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基 纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羧甲基磺乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等 或其組合。可以使用的乙烯基衍生物、其聚合物和共聚物包括但不限于乙烯基吡咯烷酮的 共聚物、聚乙烯醇的共聚物(Kollicoat IR)、聚乙烯吡咯烷酮或其組合。可以使用的樹膠包 括但不限于阿拉伯膠、藻酸鹽、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、果膠、黃原膠、結蘭膠、麥芽 糊精、半乳甘露聚糖、梧桐樹膠等或組合。可以使用的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物、共聚物、 酯或其衍生物包括但不限于:a)由選自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的單 體形成的共聚物，b)由選自甲基丙烯酸丁酯、（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸酯和甲基丙 烯酸甲酯的單體形成的共聚物，c)由選自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲 基氨基乙酯氯化物的單體形成的共聚物，或者d)具有/不具有與羧甲基纖維素鈉組合之季 銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，例如可以商標Eudragit?獲自RrnimGmbH 的那些，如Eudragit ΕΡ0(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物;堿性丁基化的甲基丙烯酸酯 共聚物）、Eudragit RL和RS(甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物）、Eudragit NE30D和 Eudragit NE40D(丙稀酸乙酯甲基丙稀酸甲酯共聚物）、Eudragit RD 100(具有羧甲基纖維 素鈉的銨基甲基丙烯酸酯共聚物）；等或其任意組合。
[0059] 用于包衣層的非聚合物可藥用劑包括但不限于脂肪酸、長鏈醇、脂肪、特別是甘油 和脂肪酸的單酯、二酯或三酯，蠟等或其組合。可以使用的脂肪酸包括但不限于癸烯酸、二 十二烷酸、硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氫化棕櫚仁油、氫化花生油、氫化棕櫚油、氫 化菜籽油、氫化米糠油、氫化豆油、氫化葵花油、氫化蓖麻油、氫化棉籽油等及其混合物。可 以使用的長鏈一元醇包括但不限于鯨蠟醇、十八烷醇及其混合物。可以使用的蠟包括但不 限于鯨蠟、巴西棕櫚蠟、日本蠟、楊梅蠟、亞麻蠟、蜂蠟、中國蠟、蟲膠蠟、羊毛脂蠟、甘蔗蠟、 小燭樹蠟、石蠟、微晶蠟、礦脂蠟、碳蠟、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油 酯、二棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油 酯、單月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、單癸烯酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三癸烯酸甘油 酯、山崳酸甘油酯等或其混合物。
[0060] 在另一個實施方案中，除了聚合物或非聚合物可藥用劑或其任意組合外，包衣層 還可以任選地包含一種或更多種可藥用賦形劑，例如但不限于增塑劑、抗粘劑、色素等或其 組合。可以使用的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙 二醇、乙酰基檸檬酸三丁酯、乙酰化單甘油酯、甘油、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸酯（例如鄰 苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、蓖麻油、山梨醇和癸二酸二丁酯(dibutyl seccate) 或其組合。可以使用的抗粘劑包括但不限于滑石或單硬脂酸甘油酯。色素例如但不限于二 氧化鈦、鐵氧化物或者其混合物可以使用。
[0061 ]出于本發明的目的，術語"組合物"或"制劑"可互換使用。
[0062]在一個實施方案中，本發明組合物可以是膠囊劑、片劑、小片劑、棒劑（st ick formulation)、口腔分散片劑、用于重構的干懸浮劑、用于溶液劑或懸浮劑的粉末或顆粒、 顆粒劑等或其任意組合。在本發明的一個優選實施方案中，劑型是片劑、小片劑或口腔分散 片劑。根據最終劑型，本發明組合物可以包含合適的可藥用賦形劑，例如上述的那些或者一 些另外的，例如但不限于甜味劑、矯味劑、著色劑等或其組合。另外，在本發明的范圍內預期 劑型可以裝入膠囊或包衣。在一個優選實施方案中，本發明組合物為片劑形式。在另一個實 施方案中，可以使用本領域中已知的常規技術制備本發明的組合物。
[0063] 在另一個方面，本發明提供了用于制備組合物的方法，所述組合物包含吸附在難 溶性藥物上的增溶劑的固體顆粒，以及至少一種可藥用賦形劑。在本發明的一個特定實施 方案中，所述組合物是通過直接壓片制備的片劑。
[0064] 用于生產本發明經口藥物組合物的方法包括以下步驟：
[0065] a.制備所述固體顆粒，
[0066] b.將步驟a的所述顆粒與至少一種藥物賦形劑混合。
[0067] 在劑型為片劑的特定情況下，該方法還包括將步驟b中獲得的混合物壓成片劑。
[0068] 特別地，制備本發明組合物的方法包括以下步驟：
[0069] (i)制備增溶劑在溶劑中的溶液，
[0070] (i i)將步驟(i)的溶液傾倒或噴灑到難溶性藥物的表面上，
[0071 ] (i i i)將步驟(i i)中獲得的混合物干燥和篩分，
[0072] (iv)過篩以獲得細粉，
[0073] (v)將步驟(iv)的細粉與藥物賦形劑共混，
[0074] (vi)將步驟(V)的共混物潤滑，
[0075] (vii)壓片，
[0076] (ix)任選地，膜包衣。
[0077] 在另一個方面，本發明提供了本發明的藥物組合物，其中難溶性藥物的固體顆粒 包含抗凝劑，所述藥物組合物用于制備用于預防和/或治療血栓栓塞疾病的藥物。
[0078] 通過以下實施例進一步說明了本發明，所述實施例是為了說明目的，而無論如何 不應當解釋為對本發明范圍的限制。 實施例
[0079]對比例1 (直接壓片-無吸附顆粒）

[0082] 程序
[0083] 方法的簡述如下：
[0084] 1.將預過篩利伐沙班、月桂基硫酸鈉、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素混合。
[0085] 2.將步驟1的混合物與微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合。
[0086] 3.用硬脂酸鎂使步驟2的混合物潤滑。
[0087] 4.將共混物壓成片劑。
[0088] 實施例2
[0090] 程序：
[0091] 方法的簡述如下：
[0092] 1 ·將SLS溶解在水中。
[0093] 2.將步驟1的溶液噴灑/傾倒到利伐沙班上。
[0094] 3.將混合物干燥并且過篩以打破結塊/團聚物。
[0095] 4.將步驟3的粉末與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合。
[0096] 5.用硬脂酸鎂使步驟4的混合物潤滑。
[0097] 6.將共混物壓成片劑。
[0098] 實施例3
[0100] 程序：
[0101] 所需方法簡述：
[0102] 1.將聚山梨醇酯80溶解在水中。
[0103] 2.將步驟1的溶液噴灑/傾倒到利伐沙班上。
[0104] 3.將混合物干燥并且過篩以打破結塊/團聚物。
[0105] 4.將步驟3的粉末與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合。
[0106] 5.用硬脂酸鎂使步驟4的混合物潤滑。
[0107] 6.將共混物壓成片劑。
[0108] 實施例4:實施例1制劑和實施例2制劑的溶出曲線之間的比較
[0109] 在USP-II設備中，75RPM下，在含有0.4%月桂基硫酸鈉的900ml pH 4.5的乙酸鹽 緩沖液中進行實施例1和2片劑的溶出。
[0110]溶出曲線清楚地表明，根據本發明制備的片劑提高了藥物的溶出度(圖1)。
[0111] 實施例5:
[0113] 程序：
[0114] 所需方法簡述：
[0115] 1.將月桂基硫酸鈉溶解在水中。
[0116] 2.將步驟1的溶液噴灑/傾倒到阿哌沙班上。
[0117] 3.將混合物干燥并且過篩以打破結塊/團聚物。
[0118] 4.將步驟3的粉末與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合。
[0119] 5.用硬脂酸鎂使步驟4的混合物潤滑。
[0120] 6.將共混物壓成片劑。
【主權項】
1. 難溶性藥物的固體顆粒，其平均粒徑為100WI1或更小，其中增溶劑吸附在所述難溶性 藥物的表面上。2. 根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物選自抗凝劑，所述抗凝劑選自 因子Xa抑制劑。3. 根據權利要求2所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物是利伐沙班。4. 根據權利要求2所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物是阿哌沙班。5. 根據前述權利要求中任一項所述的固體顆粒，其中所述難溶性藥物為微粉化形式， 其平均粒徑小于100μπι，優選地小于50μηι，優選地小于30μηι，優選地小于20μηι，更優選地小于 ΙΟμπ?ο6. 根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述增溶劑選自聚環氧乙烷、羥烷基纖維素、 羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、藻酸 鈉、黃原膠、刺槐豆膠、纖維素膠、結蘭膠、黃蓍膠、刺梧桐膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、泊洛沙 姆、環糊精、糊精衍生物、表面活性劑及其混合物。7. 根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述增溶劑是表面活性劑，所述表面活性劑選 自：自乳化單油酸甘油酯、多庫酯鈉、乳化蠟ΒΡ、月桂基硫酸鈉、芐索氯銨、西曲溴銨、西吡氯 銨、月桂酸、肉豆蔻醇、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯基酸甲酯、對羥基 苯甲酸丙酯、山梨酸、乳化蠟、單油酸甘油酯、磷脂、聚氧乙烯烷基醚(聚乙二醇十六十八烷 基醚、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂基醚）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物 (聚乙二醇甘油蓖麻酸酯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯）、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯 (聚山梨醇酯20、40、60和80)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯（辛酰基己酰基聚氧甘油酯、 月桂酰基聚氧甘油酯、亞油酰基聚氧甘油酯、油酰基聚氧甘油酯和硬脂酰基聚氧甘油酯）、 脫水山梨糖醇酯(脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、 脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯）、檸檬酸三乙 酯及其混合物。8. 根據權利要求1所述的固體顆粒，其中所述增溶劑是表面活性劑，所述表面活性劑選 自固體月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧甘油酯。9. 一種用于生產根據權利要求1所述的固體顆粒的方法，其特征在于其包括以下步驟： a. 使增溶劑溶解或懸浮在極性或非極性的、質子的或非質子的溶劑或其混合物中， b. 將在步驟a中獲得的溶液傾倒或噴灑到所述難溶性藥物的表面上。10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述溶劑是水。11. 經口藥物組合物，其包含根據權利要求1所述的固體顆粒和至少一種可藥用賦形 劑，優選地所述固體顆粒包含抗凝劑，更優選地所述固體顆粒包含利伐沙班或阿哌沙班。12. 根據權利要求11所述的經口藥物組合物，其為片劑、小片劑或口腔分散片劑。13. 根據權利要求12所述的經口藥物組合物，其通過直接壓片制備。14. 一種用于生產根據權利要求11所述的經口藥物組合物的方法，其包括： a. 制備根據權利要求1所述的固體顆粒， b. 將步驟a的顆粒與至少一種藥物賦形劑混合。15. 根據權利要求14所述的方法，其還包括將步驟(b)中獲得的混合物壓成片劑。16. 根據權利要求11所述的經口藥物組合物，其用于預防和/或治療血栓栓塞疾病。
【文檔編號】A61K9/16GK105848644SQ201480070455
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月19日
【發明人】齊亞丁·泰伊布吉, 梅戈霍爾·米斯特里, 因德爾·古拉蒂, 維龐·德赫爾
【申請人】埃斯特韋實驗室有限公司