包含聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物的局部用凝膠組合物及用于增強有益劑局部 ...的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種組合物，所述組合物包含：有益劑；包括聚(單硬脂酰甘油?共?琥珀酸酯)聚合物在內的至少一種聚合物；至少一種低級醇；以及至少一種共溶劑；還公開了一種用于增強有益劑局部遞送的方法。
【專利說明】包含聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物的局部用凝膠組 合物及用于増強有益劑局部應用的方法
[0001] 本發明涉及用于增強有益劑局部應用的組合物和方法。所述組合物包含有益劑、 包括聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物在內的至少一種聚合物、至少一種醇以及至少 一種共溶劑。所述組合物可用于局部涂敷的個人護理應用。
【背景技術】
[0002] 用于遞送有益劑的液體組合物是熟知的。典型的制劑包括溶液、乳液、懸浮液和凝 膠。粘度可根據預期應用區域、預期用途(免洗型或沖洗型)或消費者偏好而改變。液體通常 易于分配和鋪展。一直需要改善的液體組合物。
[0003] 還需要提高有益劑的皮膚滲透的組合物。美國專利6，419，913提出了增強皮膚滲 透的膠束組合物。這些組合物雖然有效，但可能難以制造并且產品成本相對較高。
[0004]
【申請人】現已發現新型局部用組合物及增強有益劑局部應用的方法。所述組合物包 含有益劑、包括聚（單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯）聚合物在內的至少一種聚合物、至少一種 低級醇以及至少一種共溶劑。所述組合物可用于美容產品、皮膚護理產品、傷口護理產品、 皮膚病產品和其他個人護理產品，以及其他應用和行業。
【發明內容】
[0005] 本發明提供了一種組合物，所述組合物包含包括聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯） 聚合物在內的至少一種聚合物、至少一種醇以及至少一種共溶劑。本發明還提供了包含上 述組合物的個人護理組合物以及用于增強有益劑局部應用的方法。
【具體實施方式】
[0006] 如本文所用，除非另外指明，否則所有百分比均按基于所提及組合物的總重量的 重量計。
[0007] 本文提及的所有專利和已公布的專利申請的公開內容均全文以引用方式并入。
[0008] 如本文所用，"有益劑"是對組織(例如能夠對人體施加生物效應的物質)具有美容 或治療效果的化合物(例如合成化合物或從自然來源分離的化合物），例如治療藥物或美容 劑。有益劑的示例包括小分子、肽、蛋白質、核酸物質和營養物質(例如礦物質和提取物）。有 益劑的用量將取決于有益劑和/或最終產品的預期用途。有益劑可為液體、固體或半固體。
[0009] 如本文所用，"藥學上可接受的"、"美容上可接受的"、"皮膚病學上可接受的"意指 適合與組織(例如，皮膚、毛發、粘膜、上皮等)接觸使用，而沒有不適當的毒性、不相容性、不 穩定性、刺激性或變應性應答。
[0010] 如本文所用，"安全有效量"意指足以達到所期望程度的理想有益效果、但又低至 足以避免嚴重副作用的量。該成分或組成物的安全有效量將根據正在治療的部位、最終使 用者的年齡、治療的療程和性質、所用的特定成分或組合物、所用的特定載體等因素而改 變。
[0011] 如本文所用，術語"治療"意指癥狀的減輕或消除，疾病或病況的治愈、預防或抑 制，或組織生長/愈合或美容學病癥的改善，諸如減少皮膚皺紋/細紋、眼袋、脂肪團塊、皮膚 印記/色素沉著過度或膚色不均的出現。
[0012] 為了提供更簡明的描述，本文給出的一些數量表述沒有用術語"約"修飾。應當理 解，無論是否明確地使用了術語"約"，本文所給出的每個量都意在指代實際的給定值，并且 還意在指代由本領域的普通技術人員可合理推測出的這些給定值的近似值，包括這些給定 值的由實驗和/或測量條件所引起的近似值。
[0013] 為了提供更簡潔的描述，本文中一些定量表述被敘述為約X量至約Y量的范圍。應 當理解，當敘述范圍時，所述范圍并不限制于所敘述的上下界限，而應包括約X量至約Y量的 整個范圍或者它們之間的任何量或范圍。
[0014] 本發明的組合物包含聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。此類聚合物在美國 專利7,034,037和7,030，127中提出，它們據此全文以引用方式并入。該共聚物的量足以形 成凝膠，并且范圍可為基于組合物總重量計的0.05重量％至約20重量％、或約0.1重量％至 約20重量％、或約0.5重量％至約10重量％、或約1重量％至約10重量％、或約1重量％至約5 重量％。
[0015] 本發明的組合物還包含至少一種低級醇。合適的醇包括乙醇、正丙醇、異丙醇、正 丁醇、異丁醇、戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物。該醇的量的 范圍可為基于組合物總重量計的約5重量％至約80重量％、或約5重量％至約40重量％、或 約10重量％至約30重量％、或約15重量％至約25重量％。
[0016] 根據本發明的組合物還包含共溶劑。合適的共溶劑包括一種或多種多元醇。此類 多元醇包括但不限于丙三醇(甘油）、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的混合物。
[0017] 聚甘油的示例包括但不限于雙甘油（二聚丙三醇）、三甘油(三聚丙三醇或三聚甘 油）、四甘油（四聚丙三醇或四聚甘油）、其他聚甘油(η聚甘油，其中n>4)以及它們的混合物。
[0018] 二醇的示例包括但不限于丙二醇、乙二醇、丁二醇及其異構體(例如，1，2_ 丁二醇、 1，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇和2，3_ 丁二醇）、戊二醇、己二醇及其異構體、丙二醇、二丙二醇、乙 氧基二甘醇、甲基丙二醇、異戊二醇以及它們的混合物。
[0019] 聚二醇的示例包括但不限于各種分子量（即，分子量在300g/mol至10,000,000g/ mo 1 的范圍內）的聚乙二醇（例如，PEG-200、PEG-400、PEG-1000、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000) 、各種分子量的聚丙二醇 (PPG) 以及它們的混合物。
[0020]該共溶劑的量的范圍可為基于組合物總重量計的約1重量％至約50重量％、或約5 重量％至約50重量％、或約10重量％至約40重量％、或約10重量％至約20重量％。
[0021] 本發明的組合物還可包含水。水的量的范圍可為基于組合物總重量計的約20重 量％至約80重量％、或約30重量％至約60重量％、或約40重量％至約50重量％。
[0022] 在一個實施方案中，該組合物還可包含至少一種親水性聚合物，例如，天然或合成 的親水性聚合物。這種親水性聚合物可溶于或部分溶于該組合物中。合適的親水性聚合物 包括但不限于乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如，PVP或PVP/PVA共聚物）、乙烯醇的 均聚物或共聚物(例如，聚乙烯醇或PVA)、聚丙烯酰胺、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的均聚物或 共聚物以及它們的鹽和酯（例如，CARB0P0/CARB0MER 934、940、941、980、1342和1382以及 ULTREZ 10和21 )、纖維素聚合物（例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素）、聚氨酯、淀粉及其衍生物以及合成和天然樹膠(例如，阿拉伯樹膠或黃原膠）。優 選的親水性聚合物為丙烯酸酯聚合物和共聚物，特別是經無水中和劑中和的聚丙烯酸酯。
[0023] 如果使用，親水性聚合物的量通常為按組合物重量計的最多至約10%，或等于或 小于約5%，或等于或小于約3%，或等于或小于約2%。
[0024] -般來講，該組合物可包含可溶于或可分散于凝膠或其組分中的任何附加成分 (例如，有益劑或制劑賦形劑）。可使用藥學上或美容上可接受的有益劑或賦形劑諸如植物 或礦物質的提取物、天然或合成的小分子量化合物或聚合物、用于酸度調節的酸或堿(特別 是弱酸或弱堿）、緩沖劑、螯合劑、抗氧化劑、增稠劑或膠凝劑。
[0025] 局部用組合物在應用中具有很多用途，并且可用于很多供人類和動物使用的消費 及醫療產品中，所述消費及醫療產品例如為局部用組合物(例如霜劑、洗劑、凝膠劑、香波、 清潔劑、粉末貼片、繃帶和涂敷于皮膚或粘膜薄膜的面膜）、衣服(例如貼身衣、內衣、胸罩、 襯衣、底褲、連褲襪、襪子、帽子、面罩、分指手套和連指手套）、亞麻制品（例如毛巾、枕巾或 枕套和床單）、用于家庭和臨床裝置的消毒產品、用于植物的殺菌劑以及裝置(例如牙刷、牙 線、牙周植入物或嵌入物、牙箍、關節圍墊/支撐、頰面貼片、例如隱形眼鏡的眼睛插入物/植 入物、鼻腔植入物或嵌入物和隱形眼鏡清潔產品、傷口敷料、尿布、衛生巾、抹布、止血棉、直 腸和陰道栓劑以及醫療裝置上的涂層或嵌入表面和期望抗微生物或其他有益效果的其他 表面）。
[0026] 局部用組合物可為任何適合應用于動物或人類皮膚的形式。該形式可包括凝膠 劑、溶液劑、洗劑、軟膏劑、摩絲、泡沫劑、噴劑、氣霧劑、香波、霜劑、膏劑或本領域已知的其 他局部用組合物形式。
[0027] 當涂敷于皮膚時，局部用組合物被配制成易于被吸收進皮膚，并且只需最少量的 摩擦。該組合物提供易于涂敷的局部用組合物，其可用于將多種有益劑遞送到皮膚。
[0028] 該組合物可結合到纖維、無紡織物、水狀膠體、粘合劑、薄膜、聚合物和其他基底 上。在一個實施方案中，該組合物與組織界面接觸。將該組合物涂敷到基底上的方法包括噴 涂、共擠出和粘合劑噴涂。
[0029] 該組合物可包含用于如下部分中所述各種應用的廣泛范圍的有益劑。
[0030] 該組合物可局部地、局限性地(經由口腔、鼻腔、直腸或陰道途徑）或系統性地（例 如，經口途徑)施用給需要治療病癥或疾病的受試者(例如，人類），或以其他方式提供治療 效果。這樣的治療效果包括但不限于:抗微生物作用(例如抗細菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生 蟲的作用）；抗炎作用，包括表面或深層組織中的作用（例如減輕或消除軟組織浮腫或發 紅）；消除或減輕疼痛、疥瘡或其他不適感;促進硬組織再生或愈合(例如，提高指甲的生長 速率或促進由于脫發造成的掉發的再生)或增加軟組織體積(例如增加皮膚或嘴唇中的膠 原或彈性蛋白）；促進脂肪細胞新陳代謝或改善身體外觀(例如影響身體外形或形狀，以及 減少脂肪團）；和促進血液或淋巴循環。
[0031] 在一個實施方案中，組合物還包含安全有效量的有益劑，例如，按組合物重量計約 0.001 %至約20%、或約0.01 %至約10%、或約1 %至約5%的有益劑。
[0032] 在一個實施方案中，本發明提供了包含適用于施用到哺乳動物皮膚(如人類皮膚） 的本發明組合物的局部用組合物。在一個實施方案中，這種局部用組合物包含安全有效量 的（i)該組合物和(ii)美容上或藥學上可接受的載體。
[0033] 該局部用組合物可制成多種產品，該產品包括但不限于免洗產品（例如洗劑、霜 劑、凝膠劑、棒劑、噴劑和軟膏劑）、皮膚清潔產品（例如液體洗劑、固體條劑和抹布）、護發產 品（例如香波、護發素、噴霧和摩絲）、刮胡膏、成膜產品（例如面膜）、化妝品（例如粉底、眼線 和眼影）、除臭劑和止汗劑組合物等。這些產品可包含多種美容上或藥學上可接受的載體形 式中的任一種，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液(例如微米乳液和納米乳液）、凝膠和固體 載體形式。其他產品形式可由本領域普通技術人員配制。
[0034] 在一個實施方案中，該局部用組合物用于治療皮膚病癥。此類皮膚病癥的示例包 括但不限于:痤瘡(例如黑頭和白頭）、紅斑痤瘡、囊腫和皮膚的其他微生物感染;可見的皮 膚老化跡象(例如皺紋、松垂、灰黃和老年斑）；皮膚松弛;毛囊炎和須部假性毛囊炎;油脂過 多（例如去油或油性/發亮皮膚外觀抑制或控制）；色素沉著(例如減輕色素沉著過度，如雀 斑、黃褐斑、光化性老年斑、老年斑、炎癥后過度黑素沉著病、Becker痣和面部黑色素沉著或 增加淡色皮膚色素沉著）；毛發生長過多(例如腿部皮膚)或毛發生長不足(例如頭皮上）；皮 炎(例如遺傳性過敏性、接觸性或溢脂性皮炎）、眼睛下部的黑眼圈、妊娠紋、脂肪團塊、過度 出汗(例如多汗)和/或牛皮癬。
[0035] (a)局部用抗痤瘡/抗紅斑痤瘡組合物
[0036] 在一個實施方案中，局部用組合物還包含抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡的活性劑。抗痤 瘡和抗紅斑痤瘡劑的示例包括但不限于:類視色素諸如維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿達帕 林、他佐羅汀、壬二酸和視黃醇;水楊酸；間苯二酚;磺乙酰胺;尿素;抗生素諸如四環素、克 林霉素、甲硝唑和紅霉素;抗炎劑諸如皮質類固醇(例如，氫化可的松）、布洛芬、萘普生和酮 洛芬；以及咪唑類諸如酮康唑和新康唑；以及它們的鹽和前藥。抗痤瘡活性劑的其他示例包 括精油、紅沒藥醇、甘草酸二鉀鹽、樟腦、β_葡聚糖、尿囊素、龍牙草、例如大豆異黃酮等黃 酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合劑、例如銀和銅離子等脂肪酶抑制劑、水解植物蛋白、 氯、碘、氟無機離子及氯、碘、氟非離子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂例如 ARLASILK? 磷脂 商購獲得)。
[0037] (b)局部用抗衰老組合物
[0038]在一個實施方案中，局部用組合物還包含抗衰老劑。合適的抗衰老劑的示例包括 但不限于類視色素;二甲氨基乙醇(DMAE);含銅肽;維生素例如維生素E、維生素A(視黃醇及 其衍生物，例如棕櫚酸視黃酯）、維生素C(抗壞血酸及其衍生物，例如抗壞血酸2-葡糖苷/ AA2G)和維生素B(例如，煙酰胺、煙酸)和維生素鹽或衍生物(例如抗壞血酸二葡糖苷和維生 素E醋酸酯或棕櫚酸酯）；α_羥基酸和它們的前體，例如乙醇酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃 酸、抗壞血酸、羥丁酸、羥基異丁酸、羥基異己酸、阿卓乳酸、羥基異戊酸、丙酮酸乙 酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸-1，4-內酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸內酯、葡萄糖醛酸、葡 糖醛酸內酯、丙酮酸異丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡萄二酸、糖質酸-1，4-內酯、酒石 酸和丙醇二酸;羥基酸，例如羥基丁酸、苯基乳酸和苯基丙酮酸；四羥丙基乙二胺、 ^^-四（2_羥丙基）乙二胺(1'!^0);以及植物提取物，例如綠茶、大豆、乳薊、海藻、蘆 薈、當歸、酸橙、咖啡、黃連、葡萄柚、茯苓(hoellen)、金銀花、薏仁、紫草根、桑椹、芍藥、葛 根、大米和紅花；以及它們的鹽和前藥。
[0039] (c)局部用脫色素組合物
[0040] 在一個實施方案中，局部用組合物包含脫色素劑。合適的脫色素劑的示例包括但 不限于：大豆提取物；大豆異黃酮;類視黃醇，例如視黃醇；曲酸；曲酸二棕櫚酸酯；對苯二 酚；熊果苷;氨甲環酸；維生素，例如煙酰胺、煙酸和維生素 C(抗壞血酸和AA2G);壬二酸；亞 麻酸和亞油酸;placertia;甘草；以及提取物，例如春黃菊、葡萄籽和綠茶；以及它們的鹽和 前藥。
[0041] (d)局部用抗銀肩病組合物
[0042] 在一個實施方案中，局部用組合物包含抗銀肩病活性劑。抗銀肩病活性劑的示例 (例如用于皮脂溢性皮炎治療)包括但不限于皮質類固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米 松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、鹵貝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟輕松 醋酸酯、氟輕松、哈西奈德、曲安西龍醋酸酯、氫化可的松、戊酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、阿氯米松雙丙酸酯、氟氫縮松、糠酸莫米松、醋酸甲基氫化潑尼松）、甲氨蝶呤、環孢素、 卡泊三醇、蒽林、頁巖油及其衍生物、新康唑、酮康唑、柏油、水楊酸、啦啶硫酮鋅、硫化硒、氫 化可的松、硫、薄荷醇和鹽酸普莫卡因、以及它們的鹽和前藥。
[0043] (e)其他局部用成分
[0044] 在一個實施方案中，局部用組合物包含作為有益劑的植物提取物。植物提取物的 示例包括但不限于龍牙草、大豆、野生大豆、燕麥片、小麥、蘆薈、越橘、金縷梅、赤楊皮、山金 車酉丁、茵陳蒿、細辛根、樺樹、金蓋花、春黃菊、蛇床子、聚合草、茴香、五倍子、山楂、魚腥草、 金絲桃、棗、獼猴桃、甘草、木蘭、橄欖、胡椒薄荷、喜林芋、鼠尾草、日本紋竹、天然類異黃酮、 大豆異黃酮和天然精油。
[0045] 在一個實施方案中，局部用組合物包含一種或多種緩沖劑(例如檸檬酸鹽緩沖劑、 磷酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、葡糖酸鹽緩沖劑）、或膠凝劑、增稠劑、或聚合物。
[0046] 在一個實施方案中，該組合物或產品包含芳香劑，可有效用于減小壓力、鎮靜和/ 或影響睡眠，例如薰衣草和春黃菊。
[0047] 該組合物可被摻入用于治療牙周病的組合物中，該組合物具有的活性物質為例如 但不限于米諾環素。
[0048] 在一個實施方案中，該組合物被摻入傷口敷料或繃帶中，以促進愈合并防止起疤。 可治療的傷口或病灶包括但不限于急性創面以及慢性創面(包括糖尿病性潰瘍、靜脈性潰 瘍和壓瘡）。
[0049] 在一個實施方案中，傷口敷料或繃帶包含通常用于局部傷口和疤痕治療的有益 劑，例如抗生素、抗微生物劑、傷口愈合促進劑、抗真菌藥、抗銀肩病藥和抗炎劑。
[0050] 抗真菌藥的示例包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康 唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫 康唑、沙康唑、克霉唑、十一碳烯酸、鹵普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環吡酮胺、特比 萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃霉素以及它們的藥學上可接受的鹽和前藥。在一個實 施方案中，抗真菌藥為唑、烯丙胺、或它們的混合物。
[0051] 抗生素(或抗菌劑)的示例包括但不限于莫匹羅星、硫酸新霉素、桿菌肽、多粘菌素 B、l_氧氟沙星、四環素(鹽酸氯四環素、鹽酸氧四環素-10和鹽酸四環素）、磷酸克林霉素、硫 酸慶大霉素、甲硝唑、己基間苯二酸、甲芐索氯銨、酚、季銨化合物、茶樹油、以及它們的藥學 上可接受的鹽和前藥。
[0052] 抗微生物劑的示例包括但不限于洗必太鹽，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、雙咪唑 烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羥乙磺酸氯已定和鹽酸氯已定。還可使用其他陽離 子抗微生物劑，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、三氯卡班、聚六亞甲基雙胍、十六烷基氯化吡啶 鑰、甲芐索氯銨和芐索氯銨。其他抗微生物劑包括但不限于鹵代酚醛樹脂化合物，例如2,4， 4 '，-三氯-2-羥基二苯醚(三氯生）；對氯間二甲苯酚(PCMX);和短鏈醇，例如乙醇、丙醇等。 在一個實施方案中，醇處于低濃度(例如小于載體的10重量％，如小于載體的5重量％ )，以 使其不會造成隔膜的過度干燥。
[0053] 用于病毒感染(例如皰疹和肝炎）的抗病毒劑的示例包括但不限于咪喹莫特及其 衍生物、普達非洛、鬼白樹脂、干擾素*1、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、ret iculos (抗HI V病 毒藥物)和西多福韋，以及它們的鹽和前藥。
[0054] 抗炎劑的示例包括但不限于合適的留族抗炎劑，例如皮質類固醇，例如氫化可的 松、羥基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脫 氧米松、醋酸去氧皮質酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、 fluadreno 1 one、氟氯奈德、氟氫可的松、新戊酸氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁酯、 氟可龍、醋酸氟潑尼定(氟強的松）、氟氫縮松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、甲基強的松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、f lucetonide、氟氫可的松、醋酸雙氟拉松、 fluradrenalone acetonide、甲輕松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、乙酸氯潑 尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、氟尼縮松、氟甲去氧潑尼松 龍、氟培龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫 化潑尼松、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羥氫化潑尼松，以及它們的鹽和前 藥。在一個實施方案中，用于本發明中的留族抗炎劑為氫化可的松。用于本發明組合物中的 第二類抗炎劑包括非留體抗炎劑。
[0055]傷口愈合促進劑的示例包括重組人類血小板衍生生長因子(PDGF)和其他生長因 子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E1和透明質酸、例如甘露糖-6-磷酸等去疤劑、止痛劑、麻 醉劑、例如敏米諾地爾等促進毛發生長劑、例如鹽酸依氟鳥氨酸等毛發抑制劑、降壓劑、治 療冠心病的藥、抗癌劑、內分泌和代謝藥物、神經病學藥物、化學添加劑戒除藥物、運動病、 蛋白質和多肽藥物。
[0056] 在一個實施方案中，將組合物與或不與其他抗真菌活性劑一起使用，以治療或預 防真菌感染(例如皮膚真菌，如須毛癬菌），包括但不限于甲真菌病、孢子絲菌病、甲癬、足癬 (腳癬）、股癬(腹股溝癬）、體癬(輪癬）、頭癬、花斑癬和假絲酵母感染相關疾病(如白假絲酵 母菌)例如尿布疹、口腔鵝口瘡、皮膚和陰道念珠菌病、生殖器皮疹、馬拉色爾氏霉菌感染相 關疾病，例如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、溢脂性皮炎和頭皮肩。
[0057] 在另一個實施方案中，將該組合物與或不與其他抗菌活性劑一起使用，以治療和 預防細菌感染，包括但不限于痤瘡、蜂窩織炎、丹毒、膿皰病、毛囊炎和癤癰以及急性創面和 慢性創面(靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍）。
[0058] 在另一個實施方案中，將該組合物與或不與其他抗病毒活性劑一起使用，以治療 和預防皮膚和粘膜的病毒性感染，包括但不限于傳染性軟疣、疣、單純皰疹病毒性感染如唇 皰疹、口腔潰瘍和生殖器皰疹。
[0059] 在另一個實施方案中，將該組合物與或不與抗寄生蟲活性劑一起使用，以治療和 預防寄生蟲感染，包括但不限于鉤蟲感染、虱子、疥瘡、海水浴疹和血吸蟲皮炎。
[0060] 在一個實施方案中，施用該組合物來治療耳部感染（例如由肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)引起的感染）、鼻炎和/或竇炎（例如由流感嗜血桿菌 (Haemophilus inf luenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhal is)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)和肺炎鏈球菌引起）和鏈球菌性喉炎（例如由釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)弓丨起）。
[0061] 該組合物也可用于促進指/趾甲生長、提高指/趾甲強度以及減輕指/趾甲感染或 變色。該組合物可加到用于治療指/趾甲真菌病的組合物中，該組合物的活性成分例如但不 限于咪康唑、益康唑、酮康唑、絲他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑 (bif oconazo 1 e)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、^^一烯酸、鹵 普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃 霉素，以及它們的藥學上可接受的鹽和前藥。該凝膠可加到用于改善指/趾甲觀感的組合物 中，該組合物的成分例如但不限于:生物素、泛酸鈣、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、煙堿酸 胺、氯化鈣、庫拉索蘆薈(葉汁）、絲蛋白、大豆蛋白、過氧化氫、碳酰二胺、綠茶提取物、乙酰 半胱氨酸和半胱氨酸。
[0062]該組合物可與某些用于毛發生長、或讓頭皮毛發、眉毛或睫毛得以改善或變得濃 密的活性劑組合，可用于局部地處理毛發病癥。可使用包含用以刺激毛發生長和/或預防脫 發的藥物和/或活性劑的組合物，該藥物和/或活性劑包括但不限于米諾地爾、非那雄胺或 盧美根。
[0063]由于該組合物具有優異的流動性，因此其具有優于常規毛發處理組合物的獨特優 點。例如，就脫發治療而言，該組合物可易于穿過稀薄毛發抵達頭皮。
[0064] 該組合物可包含某些鎮痛活性劑，因此可制備用于局部治療疼痛，諸如背部、肩 部、關節處或源自這些部位的疼痛，肌肉酸痛/疼痛，痛經，或源自唇皰疹或口腔潰瘍的疼 痛。用于緩解疼痛的有益劑包括但不限于非留體抗炎藥(NSAID)，諸如布洛芬、萘普生、水楊 酸、酮洛芬和雙氯芬酸，以及它們的藥學上可接受的鹽。其他用于治療疼痛和疥瘡的局部用 鎮痛活性劑包括但不限于水楊酸甲酯、薄荷醇、水楊酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯佐卡 因、鹽酸普莫卡因和氫化可的松。
[0065] 實施例
[0066] 下面示出一些實施例，以進一步說明本發明的實質和實施本發明的方式。然而，本 發明不應被認為限定于其細節。
[0067] 實施例1.
[0068] 聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物的合成
[0069]將8.0克（22.3毫摩爾）的單硬脂酰甘油加入干燥的50mL單頸圓底燒瓶中。加入攪 拌棒并附接氮氣入口轉接器。將反應燒瓶置于室溫油浴中，并啟動氮氣覆蓋層。將燒瓶加熱 至140°C，并添加4.46克(44.6毫摩爾）的琥珀酸酐。將溫度升至200°C，并保持3小時。3小時 后，將燒瓶從油浴中取出，以冷卻至室溫。一旦溶液結晶，就去除玻璃并清除掉任何玻璃碎 片。聚合物為琥珀色固體。
[0070] DSC測得熔融溫度為46 · 84°C，并且比熱為63 · 57J/g(3GPC測得數均分子量為2，688， 并且重均分子量為5，848。咕NMR顯示了下列峰：δ〇. 86三重峰（3H)、1.26多重峰（28H)、1.61 多重峰(2!〇、2.30多重峰(2!1)、2.65多重峰(4!〇、4.16多重峰(2!1)、4.34多重峰(2!〇和5.28 多重峰(2H)。
[0071]按照以下程序，用表1中的成分制備凝膠：
[0074] 步驟1一將20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、3.2份乳酸、0.10份丁基化羥基甲苯和 5份米諾地爾加到玻璃容器中并混合直至溶液在室溫下為澄清的。
[0075] 步驟2-在單獨的玻璃容器中，加入49.2份水、3份聚（單硬脂酰甘油-共-琥珀酸 酯）聚合物、1.5份硬脂醇聚醚-10和2份硬脂醇聚醚-2。將混合物加熱至約75°C以熔化內容 物，并使用混合器將其混合5-10分鐘直至完全均一。
[0076] 當步驟2中的水相冷卻至室溫后，加入來自步驟#1的混合物，并使用高速均質器， 將混合物均質化約5分鐘。
[0077] 實施例2-5%米諾地爾組合物穿過人尸體皮膚的體外皮膚滲透。
[0078]皮膚滲透研究利用如下兩種樣品比較評價了米諾地爾在不同皮膚層中的滲透:如 實施例1中公開的方法所制備的本發明樣品，與市售的5%米諾地爾溶液樣品（男士強效落 健生發水（Men's Rogaine Extra Strength Hair Regrowth Treatment)，包含酒精（30% v/v)、丙二醇(50 % v/v)和純化水的組合物，其中含5%米諾地爾溶液）。使用熟知的Franz擴 散池方法(US20020006418A1中提出，該專利據此以引用方式并入）Jranz池具有0.5cm 2的 直徑和5ml的液體接收器體積。將磁力攪拌器的棒加入供體隔室中。使用磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS)溶液填充液體接收器。去除供體隔室中的氣泡。將系統置于磁力攪拌器上保持37°C恒 溫，以確保實驗期間液體接收器的均質性。切取購自商用組織庫(Ohio Valley Tissue and Skin Center，Cincinnati，0H，用植皮刀取得大約0.4mm)的尸體皮膚樣品以配合玻璃擴散 池，并將皮膚安放在Franz池上。將20微升的測試樣品涂敷于皮膚表面上。在0、1、3和6小時 的計劃時間點，從接收器隔室收集樣品。當研究結束時，用浸透PBS的棉簽洗滌皮膚表面(總 共四次）。收集棉簽用于隨后的藥物分析。洗滌后，通過將D-squame膠帶（CuDerm Corp.， Dallas，TX)按壓在皮膚表面上并將其移除，而將角質層從表皮分離。再重復相同的膠帶剝 離過程四次(總共5次）。收集每個皮膚樣品的所有膠帶用于隨后的藥物提取。通過如下方式 將表皮層從真皮組織分離:將皮膚的表皮側面按壓在60°C熱板上1分鐘，然后使用一對鑷子 將表皮層從真皮組織剝離。使用甲醇作為提取溶劑從所收集的膠帶（角質層之上和之中的 藥物）、表皮(滲透到表皮組織中的藥物)和真皮(滲透到真皮組織中的藥物)進行提取。使用 Waters高效液相色譜(HPLC)系統，按照下列程序對從接收器隔室和從提取過程以及從洗滌 過程收集的樣品進行米諾地爾含量分析。結果示于表2中。對于3個不同重復樣而言，不同皮 膚層中的最終平均米諾地爾含量以微克(yg)為單位報告。還進行了米諾地爾質量平衡研 究，對于對照和本發明制劑而言，所涂敷的米諾地爾劑量的回收百分比都高于95%。
[0079]整
[0082] 由于用于局部用米諾地爾遞送的靶組織是位于真皮深層的毛囊(發"根"），只有滲 透并穿過真皮層的米諾地爾才能抵達毛囊，因此具有現實意義。接收器中累積的米諾地爾 是滲透穿過包括真皮在內的所有皮膚層的總的米諾地爾量度。令人驚訝的是，與具有相同 藥物濃度的對照制劑相比，本發明的凝膠組合物增強了米諾地爾遞送到人類皮膚深層并穿 過人類皮膚的過程，如表2中的結果所證實。
[0083] 這是出乎意料的發現，因為商用米諾地爾溶液包含大量的兩種熟知皮膚滲透增強 劑，即乙醇（20%)和丙二醇（50%)，而本發明的凝膠組合物不包含這些皮膚滲透增強劑中 的任何一種，而僅包含甘油。
[0084] 實施例3包含5 %布洛芬和0.5 %MGSA共聚物的組合物:
[0085] 按照以下程序，用表3中的成分制備凝膠：
[0086] 整
[0088] 步驟1 一將20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、0.10份丁基化羥基甲苯、5份布洛芬和 30份純化水加入到玻璃容器中。在室溫下使用20%Na0H水溶液將pH調節至pH 6。記錄加入 的NaOH和水的量
[0089] 步驟2-將0.5份聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物、1.5份硬脂醇聚醚-10和 2份硬脂醇聚醚_2加入到單獨的玻璃容器中。加入其余份數的純化水，直至組合物的總量等 于100份。將混合物加熱至約75°C以熔化內容物，并使用混合器將其混合5-10分鐘直至完全 均一。
[0090] 當步驟2中的水相冷卻至室溫后，加入來自步驟1的混合物，并使用高速均質器，將 混合物均質化約5分鐘。添加1份羥丙基纖維素，并混合該混合物直至形成均勻的半透明凝 膠。測量pH以確認組合物的最終pH。
[0091] 用于米諾地爾定量的HPLC程序
[0092] 使用HPLC系統(WatersAniance?HPLC系統）測量在286nm下具有紫外吸收響應的 米諾地爾。使用Luna 5μΜ C18(2)250X4.6mm HPLC柱(Phenomenex)，將表面漂洗、剝離膠 帶、表皮、真皮和接收器溶液的提取樣品中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等 度80% (70:29:1 水/甲醇/乙酸一pH 3.3) :20% 甲醇。
[0093]雖然上文已結合本發明的具體實施方案描述了本發明，但明顯的是，在不脫離本 文所公開的發明構思的條件下，可作出多種變化、修改和變型。因此，本文旨在涵蓋屬于所 附權利要求書的實質和廣義范圍內的所有此類變化、修改和變型。
【主權項】
1. 一種局部用組合物，包含： 有益劑； 包括聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物在內的至少一種聚合物； 至少一種低級醇； 以及至少一種共溶劑。2. 根據權利要求1所述的局部用組合物， 其中所述有益劑選自毛發生長劑、抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡劑、抗衰老劑、脫色素劑、抗 微生物劑、抗病毒劑、抗炎劑和鎮痛藥， 其中所述至少一種低級醇選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、苯甲醇、辛 基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物;并且 其中所述至少一種共溶劑選自甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的混合物。3. 根據權利要求2所述的局部用組合物，其中所述聚甘油選自雙甘油、三甘油、四甘油、 η聚甘油，其中n>4，以及它們的混合物。4. 根據權利要求2所述的局部用組合物，其中所述二醇選自丙二醇（propylene 817(：〇1)、乙二醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2,3-丁二醇、戊二醇、己二 醇、丙二醇(propanediol)、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二醇、異戊二醇以及它們的混 合物。5. 根據權利要求2所述的局部用組合物，其中所述聚二醇選自聚乙二醇、聚丙二醇以及 它們的混合物。6. 根據權利要求1所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量為按所述組合物重量計的約0.001 %至約20% ; 所述聚（單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯）聚合物的量為按所述組合物重量計的約0.05% 至約20 %; 所述低級醇的量為按所述組合物重量計的約5%至約80%;并且 所述共溶劑的量為按所述組合物重量計的約1%至約50%。7. 根據權利要求6所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量為按所述組合物重量計的約0.01%至約10%; 所述聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物的量為按所述組合物重量計的約1%至約 10% ； 所述低級醇的量為按所述組合物重量計的約5%至約40%;并且 所述共溶劑的量為按所述組合物重量計的約5%至約40%。8. 根據權利要求7所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量為按所述組合物重量計的約1%至約5%; 所述聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物的量為按所述組合物重量計的約1%至約 5%； 所述低級醇的量為按所述組合物重量計的約10 %至約30 % ;并且 所述共溶劑的量為按所述組合物重量計的約10 %至約20 %。9. 根據權利要求8所述的組合物，其中所述有益劑為米諾地爾。10. -種用于增強有益劑局部應用的方法，所述方法包括向人類或動物局部地施用根 據權利要求1所述的組合物。11. 根據權利要求10所述的方法，其中 所述有益劑選自毛發生長劑、抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡劑、抗衰老劑、脫色素劑、抗微生 物劑、抗病毒劑、抗炎劑和鎮痛藥， 所述至少一種低級醇選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、苯甲醇、辛基癸 醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物;并且 所述至少一種共溶劑選自甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的混合物。12. 根據權利要求11所述的方法，其中所述聚甘油選自雙甘油、三甘油、四甘油、η聚甘 油，其中η>4，以及它們的混合物。13. 根據權利要求11所述的方法，其中所述二醇選自丙二醇(propylene glycol)、乙二 醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2,3-丁二醇、戊二醇、己二醇、丙二醇 (propanediol )、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二醇、異戊二醇以及它們的混合物。14. 根據權利要求11所述的方法，其中所述聚二醇選自聚乙二醇、聚丙二醇以及它們的 混合物。15. 根據權利要求11所述的方法，其中所述有益劑為米諾地爾。16. 根據權利要求10所述的方法，其中所述組合物包含 量為按所述組合物重量計的約〇. 001 %至約20 %的有益劑； 量為按所述組合物重量計的約0.05%至約20%的聚（單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯）聚 合物； 量為按所述組合物重量計的約5%至約80%的低級醇；以及 量為按所述組合物重量計的約1%至約50%的共溶劑。17. 根據權利要求16所述的方法，所述組合物包含 量為按所述組合物重量計的約〇. 01 %至約10 %的有益劑； 量為按所述組合物重量計的約1 %至約10%的聚（單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯）聚合 物； 量為按所述組合物重量計的約5%至約40%的低級醇；以及 量為按所述組合物重量計的約5 %至約40 %的共溶劑。18. 根據權利要求15所述的方法，所述組合物包含 量為按所述組合物重量計的約1%至約5%的有益劑； 量為按所述組合物重量計的約1%至約5%的聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物； 量為按所述組合物重量計的約10%至約30%的低級醇；以及 量為按所述組合物重量計的約10%至約20%的共溶劑。19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述有益劑為米諾地爾。20. -種局部用組合物，包含 量為按所述組合物重量計的約1%至約5%的米諾地爾； 量為按所述組合物重量計的約1%至約5%的聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物； 量為按所述組合物重量計的約15%至約25%的乙醇；以及 量為按所述組合物重量計的約10%至約20%的共溶劑。21. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述有益劑為米諾地爾。
【文檔編號】A61K8/86GK105848639SQ201480069730
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月16日
【發明人】Y·孫, A·戈齊爾斯卡, A·內森, J·M·吳
【申請人】強生消費者公司