水楊酸衍生物作為促脫屑活性劑的用圖
【專利摘要】在包含生理上可接受的介質的組合物中的至少一種下式(I)的水楊酸衍生物及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體作為用于促進皮膚脫屑和/或刺激表皮更新的美容劑的美容用途，在式(I)中：L表示直鏈烴基或支鏈烴基，其包含1至12個碳原子并且具有或不具有一個或多個烯鍵式不飽和鍵，以及X表示選自?OH和?CO2H的基團，所述溶劑化物例如是水合物。
【專利說明】
水楊酸衍生物作為促脫屑活性劑的用途
技術領域
[0001] 本發明涉及具體的水楊酸衍生物作為用于促進皮膚脫肩和/或刺激表皮更新的試 劑的用途。
【背景技術】
[0002] 脫肩為與以下事實相關的自然現象:構成皮膚上層的表皮不斷地再生。
[0003] 表皮由若干層細胞組成，最深層是由未分化細胞組成的基底層。隨著時間的推移， 這些細胞將進行分化并且向表皮的表面迀移，從而構成表皮的各個層，直至這些細胞在表 皮表面形成角化細胞。這些角化細胞的堆疊構成角質層，其負責表皮的屏障功能。在正常的 脫肩過程中，大多數表面的角化細胞從表皮表面脫離。在表面的這種損失通過細胞從基底 層向表皮表面的迀移來補償。存在皮膚的不斷更新。
[0004] 已知脫肩過程可受外源性因素(例子:uv輻射、污染等)和/或內源性因素(例子:激 素變化、年齡等）的影響并且可特別導致表皮更新減緩，以及因此皮膚老化和/或角質層增 厚，如形成胼胝。
[0005] 這也可以通過改變皮膚外觀來反映，其可以通過例如以下來表示:皮膚干燥、出現 鱗片、黯淡膚色、灰暗膚色和/或黃色膚色的外觀、粗糙皮膚外觀和/或"干裂"皮膚外觀。
[0006] 通常，脫肩劑通過促進去除位于表皮角質層表面的死細胞起作用。
[0007] 在促進脫肩（即去除位于表皮角質層表面的"死"細胞)的這些美容劑中，可以特別 提及羥基酸(AHA)，如乳酸或乙醇酸，或者β-羥基酸(BHA)，如水楊酸。這些活性劑在外部 施用幾天之后引起可見的脫肩。
[0008] 不幸的是，一些脫肩化合物可顯示出副作用，如皮膚不適，甚至是刺激。
[0009] 關于水楊酸，已特別顯示在水楊酸的第5位接枝脂肪鏈(特別是包含3至11個碳原 子)使得可以增強水楊酸的親脂性質，并且因此賦予水楊酸對表皮的第一層具有較大親和 力。申請FR 2 581 542 Α1和ΕΡ 0 378 936 Α2分別公開了此類化合物對于它們的角質分離 效果和/或除粉刺效果以及用于治療皮膚老化的用途。
[0010] 然而，當將上述活性劑施用至由于外部攻擊，如寒冷或風和/或在高濃度下變得脆 弱或敏感的皮膚時，所述活性劑可引起不適，這可對它們的使用具有限制作用。
[0011 ]因此，存在對發現不具有上述副作用的新型促脫肩(prodesquamating)化合物的 需求。
[0012] 具體地，仍需要具有可利用的新型活性劑，與已知的活性劑相比，當在降低的濃度 下使用時，所述活性劑是有效的，并且在施用時或施用之后顯示出優良的耐受性且不存在 不適。
[0013] 本發明的特定目的是滿足該需求。
【發明內容】
[0014] 因此，根據本發明的一個方面，本發明涉及在包含生理上可接受的介質的組合物 中的至少一種具有下式(I)的水楊酸衍生物及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物(例如它的 水合物)和其異構體作為用于促進皮膚脫肩和/或刺激表皮更新的美容劑的美容用途：
[0016] 其中：
[0017] L表示直鏈烴基或支鏈烴基，其包含1至12個碳原子并且具有一個或多個烯鍵式不 飽和鍵或不具有一個或多個稀鍵式不飽和鍵(unsaturation)，以及
[0018] X表示選自-OH和-C02H的基團。
[0019] 因此，本發明尤其基于令人驚訝的觀察結果:上文所定義的具有式(I)的水楊酸衍 生物在改善皮膚外觀和/或紋理方面被證明是特別有用的。有利地并且如下文實施例中所 證明，這些衍生物顯示出與優良耐受性相關的脫肩性能、保持了表皮的形態、且在施用時 和/或施用后不會引起不適。
[0020] 因此，本發明涉及至少一種具有式（I)的水楊酸衍生物或其鹽和/或其溶劑化物 和/或其異構體之一在組合物中的美容用途，所述組合物旨在抵抗皮膚瑕疵、使皮膚的凹凸 度均一、使膚色均勻、閉合毛孔、通過提供平滑效果去除隆起物、降低表面不平整性和皮膚 微觀外貌、改善膚色的光澤度和/或改善美容品的耐磨性和/或促進清潔作用并去除身體表 面或面部表面的死細胞。
[0021] 根據本發明的另一方面，本發明涉及使用包含至少一種具有式（I)的水楊酸衍生 物或其鹽和/或其溶劑化物和/或其異構體之一的組合物的美容處理方法，所述組合物旨在 抵抗皮膚瑕疵、使皮膚的凹凸度均一、使膚色均勻、閉合毛孔、通過提供平滑效果去除隆起 物、降低表面不平整性和皮膚微觀外貌、改善膚色的光澤度和/或改善美容品的耐磨性。
[0022] 還以用于促進膚色的光澤度和/或降低皮膚和/或粘膜的表面不平整性的美容處 理方法為目標，所述美容處理方法的特征在于，將至少一種具有式(I)的水楊酸衍生物或其 鹽和/或其溶劑化物和/或其異構體之一、或包含它/它們的組合物施用至皮膚或粘膜。
[0023] 為了實施這些方法，可以將具有式（I)的水楊酸衍生物或其鹽和/或其溶劑化物 和/或其異構體之一、或包含它的組合物施用至皮膚的任何區域，特別是面部、頸部和肩部 或手部，或施用至唇部，以便使皮膚視覺不平整性和/或觸覺不平整性柔和，例如以便使疤 痕柔和、使表面平滑和/或去除死皮，特別是去除唇部死皮。
[0024]公認地，一些具有式（I)的衍生物已經描述在現有技術中。然而，在發明人的知識 范圍內，所述衍生物從未用于本發明的目的。
[0025]例如，文獻（Junia M. Pereira等，Biorganic&Medicinal Chemistry，16(2008)， 8889-8895)公開了具有下式的化合物A用于作為來源于克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi)的 甘油醛3-磷酸脫氫酶的抑制劑的藥用目的。
[0027] 文獻WO 2006/042391就其本身而言提供了根據本發明的化合物的用途，但用于紫 外吸收的目的。
[0028] 因此，發明人認識到，具有通式（I)的水楊酸衍生物以及它們的鹽和/或溶劑化物 和/或異構體是第一次出于它們的脫肩性能進行描述。
[0029] 根據本發明的另一方面，本發明涉及一些具有式（I)的衍生物本身以及包含它們 的組合物，具體為美容組合物。
[0030] 更具體地，這些新型化合物為具有通式（la)的化合物、化合物C、具有通式（lb)的 化合物、具有通式(Ic)的化合物和/或具有通式(Id)的化合物或它們的鹽、溶劑化物或異構 體之一，如下文所詳述。本發明還涉及組合物，尤其為美容組合物，其包含在生理上可接受 的介質中的選自如下文定義的具有通式（la)的化合物、化合物C、具有通式（lb)的化合物、 具有通式（Ic)的化合物和/或具有通式（Id)的化合物中或它們的鹽、溶劑化物或異構體之 一的至少一種水楊酸衍生物。根據優選的替代形式，此類組合物至少包含如下文定義的化 合物B、或其鹽和/或其溶劑化物之一。
【具體實施方式】
[0031] 在閱讀下文的描述后，本發明的其它特征和優勢將變得更顯而易見，所述描述通 過示例的方式給出并且沒有暗含的限制。
[0032]在文本的延續中，表述"在……之間"、"范圍為從……至……"以及"從……變化 至……"為等同的并且旨在指包括界限，除非另外說明。
[0033]除非另外指出，否則表述"包含一"應被理解為"包含至少一"。
[0034] 根據本發明的水楊酸衍生物
[0035]如上文所提及，本發明基于至少一種具有下式（I)的水楊酸衍生物以及其美容上 可接受的鹽和/或其溶劑化物(如水合物)和/或其異構體的美容用途：
[0037]其中：
[0038] -L表示直鏈烴基或支鏈烴基，其包含1至12個碳原子并且具有一個或多個烯鍵式 不飽和鍵或不具有一個或多個烯鍵式不飽和鍵，以及
[0039] -X表示選自-OH和-C02H的基團。
[0040] 根據本發明的一個實施方式，還可以使用天然或可再生來源的水楊酸衍生物。
[0041] "天然來源"的化合物應被理解為意指這樣的天然化合物，其已經歷一種或多種另 外的化學或工業處理，該化學或工業處理引起可以是導致其他化合物的結構修飾的修飾。 [0042]根據本發明的具有式(I)的水楊酸衍生物的美容上可接受的鹽包含常見的所述化 合物的無毒性鹽。
[0043]在本發明的含義內，術語"美容上可接受的"和"生理上可接受的"為等同的。
[0044] 美容上可接受的鹽旨在表示適合外用施用包含它的組合物的任何鹽。
[0045] 美容上可接受的鹽優選美容上或皮膚病學上可接受的鹽，即沒有使人不愉快的氣 味或外觀并且與外部施用途徑完全相容的鹽。在本發明情況中，在打算外部施用組合物的 情況下，即通過在所考慮的角質物質表面施用，當其不引起對使用者而言不可接受的刺痛、 緊繃或紅腫時，此類化合物特別被認為是生理上可接受的。
[0046]這些鹽可以為有機的或無機的。
[0047] 在無機鹽中，可以特別提及堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽;堿土金屬鹽，如鈣鹽、鍶鹽或 鎂鹽;或者過渡金屬鹽，如銅鹽、鐵鹽或錳鹽。
[0048] 在有機鹽中，可以提及呈陽離子形式的胺，即伯銨、仲銨或叔銨以及季銨。具體地， 可以涉及三乙醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、十六烷基胺、Ν,Ν,Υ ,Υ-四（2-羥丙基）乙二胺或 三(羥甲基)氨基甲烷的陽離子形式。
[0049] 根據本發明的具體形式，鹽為L型或D型氨基酸的陽離子形式，例如，賴氨酸、精氨 酸、丙氨酸或色氨酸的陽離子形式，或者具有下式(IV)的季銨：
[0052]-辦、1?2和1?3(它們為相同的或不同的）表示包含1至12個碳原子的飽和直鏈烴基，以 及
[0053] -Υ表示包含2至6個碳原子的飽和直鏈烴基。
[0054] 根據本發明的式（I)的水楊酸衍生物的可接受的溶劑化物包括常見的溶劑化物， 如因存在溶劑而產生的制備所述化合物的最終階段期間形成的那些溶劑化物。例如，可以 提及因存在水或直鏈醇或支鏈醇，如乙醇或異丙醇而產生的溶劑化物。
[0055] 術語"異構體"在本發明的意義內應被理解為光學異構體和/或幾何異構體(烯鍵 式不飽和鍵的順式/反式異構）；它涵蓋光學異構體的混合物，具體為外消旋混合物。
[0056]在本發明的上下文中，"烴基"應被理解為意指由碳原子和氫原子組成的脂族基 團。除非另外說明，否則此類基團可以包含1至12個碳原子、可以為直鏈或支鏈并且可以具 有或不具有一個或多個烯鍵式不飽和鍵。
[0057] 根據本發明的烴基可以為單價的或二價的。當鍵合至兩個其它實體時，烴基被稱 為是"二價的"。當鍵合至僅一個其它實體時，烴基被稱為是"單價的"。
[0058] 根據本發明的一個實施方式，可以使用式（I)的水楊酸衍生物或其鹽和/或溶劑化 物和/或異構體之一，其中L表示直鏈烴基或支鏈烴基，其包含6至10個碳原子并且具有或不 具有一個或多個烯鍵式不飽和鍵。
[0059] 優選地，L表示包含6至10個碳原子的飽和直鏈烴基。具體地，L表示庚烯基或辛烯 基。
[0060]更具體地，當L表示庚烯基時，X可以有利地表示-〇)出基，以便形成下述化合物Β、 或其鹽和/或溶劑化物之一：
[0062]更具體地，當L表示辛烯基時，X可以有利地表示-OH基，以便形成下述化合物A、或 其鹽和/或溶劑化物之一：
[0064] 因此，式（I)的水楊酸衍生物有利地選自上述化合物A和B以及它們的鹽和/或溶劑 化物。
[0065] 當然，根據本發明，對應于式（I)的水楊酸衍生物、或其鹽和/或溶劑化物和/或異 構體之一可以被單獨使用;或者可以作為與式(I)的其它衍生物、或其鹽和/或溶劑化物和/ 或異構體之一的混合物并且按照各種比例使用。
[0066] 如上文指定的，一些式（I)的衍生物為新的。
[0067] 因此，本發明還針對這些化合物本身。
[0068] 因此，根據本發明的一個方面，本發明涉及選自以下的化合物：
[0069] -下式(la)的化合物及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物(如水合物)和其異構體：
[0071]其中：
[0072] U表示直鏈或支鏈烴基，其包含3至12個碳原子并且具有一個或多個烯鍵式不飽 和鍵或不具有一個或多個烯鍵式不飽和鍵，
[0073] 以及
[0074] -下述化合物C以及其美容上可接受的鹽和/或溶劑化物(如水合物）：
[0076]具體地，式（la)的化合物可以有利地為下式B的化合物以及其美容上可接受的鹽 和/或其溶劑化物(如水合物）：
[0078]本發明還針對下式（lb)的化合物以及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物(如水合 物)和其異構體：
[0080] 其中：
[0081] L2表示直鏈烴基或支鏈烴基，其包含2至12個碳原子并且具有一個或多個烯鍵式 不飽和鍵。
[0082] 本發明的另一內容涉及下式(Ic)的化合物以及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物 (如水合物)和其異構體：
[0084] 其中η為選自2、3、4、5、7、9、11和12的整數。
[0085] 根據本發明的另一方面，本發明涉及下式（Id)的化合物以及其美容上可接受的 鹽、其溶劑化物(如水合物)和其異構體：
[0087]其中：
[0088] L3表示包含3至12個碳原子的飽和支鏈烴基。
[0089]因此，本發明還涉及組合物，具體為美容組合物，其包含在生理上可接受的介質中 的選自如上文所定義的通式（la)的化合物、化合物C、通式（lb)的化合物、通式（Ic)的化合 物、通式（Id)的化合物中的至少一種水楊酸衍生物，它的鹽和/或溶劑化物和/或異構體之 一以及它們的混合物。根據優選的替代形式，此類組合物為美容組合物并且至少包含如上 文所定義的化合物B。
[0090] 根據本發明的水楊酸衍生物的制備
[0091]根據本發明，式（I)的水楊酸衍生物并且尤其為化合物A和化合物B，以及式（la)、 (lb)、（Ic)和（Id)的水楊酸衍生物和化合物C可以根據下述方案中示出的不同方法遵循X表 不-OH基或-CO2H基進彳丁制備。
[0092]這些階段中的每一個階段的實施明顯地在本領域技術人員的能力內。
[0093]因此，對于Χ = ω2Η的式（I)的化合物，具體為新型化合物（la)和化合物C，可以根 據下述方案1進行制備：
[0095] 方案 1
[0096] 更具體地，式（I)的化合物因此可以由化合物lc(x=l至12)獲得。在鋰存在的情況 下，3-氟茴香醚la與lc的反應產生化合物2b。用二氧化碳處理2b、酸水解、然后用重氮甲烷 處理使得可以獲得化合物3b。將醇3b轉化為羧酸可以通過在存在PBr 3的情況下溴化，隨后 用氰化鉀處理來進行。最后，其中X = C02H的化合物（I)可以通過與二氯甲烷中的BBr3反應， 例如，隨后用在質子溶劑，如乙醇中的氫氧化鈉處理而獲得。
[0097] 對于Χ = 0Η的式（I)的化合物，具體為具有結構（Ib)、（Ic)和(Id)的新型化合物，可 以根據方案2獲得。
[0099]方案 2
[0100]具體地，對于X = 0H的式（I)的這些化合物可以由化合物lb (L具有與上文相同的意 義)獲得。在鋰存在的情況下，3-氟茴香醚la與lb的反應產生化合物2a。用二氧化碳處理2a、 然后酸水解、并用重氮甲烷處理使得可以獲得化合物3a。使3a與二氯甲烷中的BBr 3反應，例 如，隨后用在質子溶劑，如乙醇中的氫氧化鈉處理產生X = 〇H的化合物(I)。
[0101]此外，具有下式的化合物A和化合物B也可以根據從腰果殼中提取的天然起始原料 的另一方法獲得：
[0104] 化合物A可以通過使用專利W02011138608(班戈大學，Bangor University)中描述 的方法獲得。在該方法中，還原階段可以用鋅或者通過Pd/c的催化氫化作用進行。
[0105] 化合物A的合成也在Bioorg.&Med.Chem· ,2008,8889-8895和J.Braz.Chem.Soc.， 2005,16,1217-1225 中進行描述。
[0106] 關于化合物B的制備，第一階段由以下組成:根據Pol imeros, 2011,21，156-160中 所述的方法，制備從腰果(Anacardium occidentale)殼(CNSL)中提取的"原"液或"天然"液 體(腰果殼液），其包含60%至80%的漆樹酸。
[0107] 在第二階段，例如根據J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中描述并且由下 述方案3所示的方法，從"天然" CNSL中分離漆樹酸的混合物。
[0109] 方案 3
[0110] 在第三階段，化合物B可以通過以下步驟從漆樹酸的混合物中獲得:臭氧分解，隨 后通過硼氫化鈉的還原處理或者通過Pd/c或NaBH 4的催化氫化作用裂解臭氧化物以及在存 在分子氧的情況下氧化產生的醛。后面的階段詳細描述于下述實施例2中。
[οι"] 根據本發明的美容組合物和用途
[0112] 如上文顯現的，根據本發明，式（I)的水楊酸衍生物并且尤其為化合物A和化合物 B，以及式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)和式（Id)的水楊酸衍生物和化合物C以及它們的美容上可接 受的鹽、它們的溶劑化物，如它們的水合物，和它們的異構體由于具體地它們的脫肩性能而 被用于本發明的上下文中。
[0113] 為此目的，它們被有利地配制在尤其具有美容用途的組合物中。
[0114] 根據本發明，在組合物或用途中考慮的具有式（Ia)、（Ib)、（IC)和（Id)的式（I)的 水楊酸衍生物、并且特別是化合物A、B和/或C的量取決于期望的美容效果并且因此可以在 很大程度上變化。
[0115] 本領域技術人員可以基于他的常識容易地確定適當的量。
[0116] 通過說明，相對于組合物的總重量，對應于式（I)、式（la)、式（Ib)、式（Ic)或式 (Id)的一種或多種水楊酸衍生物，或化合物C，或它們的鹽和/或異構體和/或溶劑化物之一 可以范圍為0.01重量％至20重量％，更好的是0.01重量％至10重量％并且特別是0.1重 量％至5重量％的衍生物的含量用在組合物中。
[0117] 通常，相對于組合物的總重量，式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的水楊酸 衍生物，或化合物C，或它的鹽和/或異構體和/或溶劑化物之一可以范圍為0.01重量％至20 重量％，更好的是〇. 〇 1重量％至1 〇重量％并且優選〇. 1重量％至5重量％的活性物質的濃度 以外用模式使用。
[0118] 將根據本發明的水楊酸衍生物或這些水楊酸衍生物配制在包含生理上可接受的 介質，即與所有角質物質并且特別是皮膚相容的介質的組合物中。
[0119] 因此，根據本發明的組合物可以包含水相。它可以為水性介質或水性/醇介質，所 述醇介質由具有一種或多種有機溶劑，如&-C8醇，具體為乙醇、異丙醇、叔丁醇或正丁醇;多 元醇，如甘油、丙二醇或丁二醇和多元醇醚的混合物形成或者不是由上述的混合物形成。
[0120] 根據本發明的組合物也可以為無水的。
[0121] 根據本發明的組合物也可以為乳狀液。然后，相對于組合物的總重量，脂肪相的比 例可以從5重量％至80重量％變化，并且優選5重量％至50重量％。
[0122] 除了油類之外，該脂肪相也可以包含在考慮中的應用領域中通常使用的樹膠或蠟 狀物。
[0123] 可以提及可用于本發明的油類或蠟狀物，包括礦物油(液態石蠟）、植物油(乳木果 的液體部分、向日葵油、杏仁油、米糠油等）、動物油（全氫鯊烯）、合成油（鴨子尾脂腺油 (purcellin oil))、硅酮油或蠟狀物(環甲基硅酮、二甲聚硅氧烷）、氟化油類(全氟聚醚）、 蜂蠟、巴西棕櫚蠟、固體石蠟、乳木果或氫化荷荷芭油。可以將脂肪醇(鯨蠟醇、硬脂醇等)和 脂肪酸(硬脂酸等)添加至這些油中。
[0124] 因此，根據本發明的所考慮的組合物可以美容中通常使用的任何制劑形式提供。 因此，它們可以以水性形式、水性溶液/醇溶液或油性溶液的形式、洗液或精華素型的分散 液形式、無水或油性凝膠形式、具有乳型(通過脂肪相在水相(0/W)中的分散或相反(W/0)的 分散獲得的）的液體或半液體稠度的乳狀液形式，具有霜型或凝膠型的溫和半固體或固體 稠度的懸浮液或乳狀液形式、或者離子和/或非離子類型的微囊形式、微粒形式或小泡分散 液形式。根據常用方法制備這些組合物。
[0125] 優選地，根據本發明的組合物為水性組合物。
[0126] 根據本發明的組合物可以另外地包含美容領域中標準的佐劑，如親水性膠凝劑或 親脂性膠凝劑、增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、芳香劑、填充劑、遮蔽劑、色素、吸味劑、pH 試劑和著色劑。
[0127] 可以特別提及作為親水性膠凝劑的羧基乙烯基聚合物(卡波姆）、丙烯酸共聚物， 如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、粘土和天然樹膠并且可以提及作為 親脂性膠凝劑的改性粘土，如膨潤土、脂肪酸的金屬鹽、疏水性二氧化硅和聚乙烯類。
[0128] 這些各種佐劑的量為所考慮的領域中常規使用的那些量，例如組合物的總重量的 0.01%至 20%。
[0129] 取決于這些佐劑的性質，它們可以被引入脂肪相或引入水相。在任何情況下，應選 擇這些佐劑以及它們的比例以便不損害根據本發明的水楊酸衍生物的期望性能。
[0130] 根據本發明的組合物可以有利地構成針對面部、手部或身體的具體保護霜、治療 霜或護理霜，或者用于護理皮膚和粘膜或用于清洗皮膚的保護或護理身體乳或洗液、凝膠 或泡沫，或者面膜或貼片。
[0131] 它們也可以由構成肥皂或清潔皂的固體制劑組成。
[0132] 根據本發明可以使用的組合物也可以以包含加壓推進劑的氣溶膠組合物的形式 包裝。
[0133] 因此，根據本發明的組合物可以有利地為旨在清潔面部皮膚或身體皮膚的組合 物，其中清潔劑的作用通過促進從清洗過的表面去除死細胞而增強。
[0134] 因此，根據本發明的式（I)、式（la)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的水楊酸衍生物，或 化合物C，或它的鹽和/或異構體和/或溶劑化物之一在用于改善皮膚和/或粘膜，特別是唇 部的表面狀況的護理組合物中特別有利。根據本發明，包含式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic) 或式（Id)的至少一種水楊酸衍生物或化合物C或它的鹽和/或異構體和/或溶劑化物之一的 組合物也在去除皮膚和/或唇部表面存在的粗糙皮和/或死皮中特別有效。
[0135] 根據本發明的組合物可以尤其為適合洗滌皮膚粗糙皮的剝脫組合物。它們也可以 為脫皮組合物，所述脫皮化合物使去除較厚角質層，如可以成為胼胝。
[0136] 因此，根據本發明的包含式(I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的至少一種水楊 酸衍生物或化合物C或它的鹽和/或異構體和/或溶劑化物之一的組合物更具體地專門施用 于面部、頸部、粘膜或身體的任何其它皮膚區域。
[0137] 施用時間將隨所考慮的制劑的性質、根據本發明的水楊酸衍生物在組合物中的濃 度和期望效果發生變化。
[0138] 作為說明，組合物可以與皮膚保持接觸lmin至12h;總之，在該接觸時間結束時，所 述組合物可以被去除或者可以不被去除。施用可以為每天地或每天兩次，或每周進行，并且 可以被重復1周至6個月的時段，該時段可以被延長或更新而無困難。
[0139] 下述實施例中更詳細地示出了本發明。這些實施例不能以任何方式限制本發明的 范圍。
[0140] 實施例
[0141] 實施例1:化合物A的合成:
[0142]
[0143] 將根據J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中所述的方法制備的2g漆樹酸 混合物在-78°C下于50ml乙酸乙酯中臭氧化反應(ozonolysed)2小時。通過薄層色譜法監測 反應直至漆樹酸已經消失。在溶劑蒸發之后，將獲得的混合物在存在5%鈀/碳(0.24g)的情 況下于50ml乙醇中氫化4小時。通過硅藻土濾去催化劑并且將濾液減壓蒸發。通過硅膠色譜 法(體積比為20/1至5/1的石油醚/乙酸乙酯)純化使得可以獲得中間體醛1(0.7g)。隨后，在 環境溫度下通過使用含1.5當量（100mg)硼氫化鈉的100ml甲醇將該中間體還原2小時，以便 在用0.1M鹽酸溶液進行洗滌操作、用2*100ml乙酸乙酯萃取以及在減壓蒸發溶劑之后產生 0.42g呈白色固體形式的化合物A。
[0144] NMR光譜和元素分析確認預期化合物的結構。
[0145] 實施例2:化合物B的合成:
[0146]
[0147] 將根據J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中所述的方法制備的2g漆樹酸 混合物在-78 °C下于50ml乙酸乙酯中臭氧化反應2小時。通過薄層色譜法監測反應直至漆樹 酸已經消失。在溶劑蒸發之后，將獲得的混合物在存在5%鈀/碳(0.24g)的情況下于50ml乙 醇中氫化4小時。通過硅藻土濾去催化劑并且將濾液在空氣中攪拌72小時。然后，將培養基 減壓蒸發，并且將殘余物通過硅膠色譜法(體積比為20/1至5/1的石油醚/乙酸乙酯)純化以 便產生〇. 42g呈白色固體形式的化合物B。
[0148] NMR光譜和元素分析確認預期化合物的結構。
[0149] 實施例3:化合物A和化合物B的脫肩活性的評估
[0150] 本研究的目標為通過觀察角質層的凝聚性檢測單純溶液中活性劑的脫肩潛能。 [0151]評估存活條件下在乙醇中保持5重量％的離體皮膚的角質分離效果。在來源于減 腹或縮胸整形手術(6名供體)的活性人皮膚上進行研究。
[0152] 方案包括將測試溶液施用至在存活條件下保持的皮膚樣品。測試的樣品以15μ1/ lcm2樣品的比例施用并且不沖洗掉所述測試的樣品。在DO時以及然后在24小時后(在D1時） 進行兩次施用。在第一次施用之后48小時(在D2時)分析角質層的形態，對角質層進行活檢。
[0153] 施用的溶液如下：
[0154] -實施例1的化合物A，5重量％于乙醇中，和
[0155] -實施例2的化合物B，5重量％于乙醇中。
[0156] 作為比較，未將溶液施用至一些被稱為對照的樣品。
[0157] 在用hemalaun-伊紅染色之后在皮膚切片上進行角質層的組織學分析（放大率： 400)。角質層凝聚性的降低以評分的形式表達：
[0158] -評分0:沒有改變
[0159] -評分1:輕微降低
[0160] -評分2:適度降低
[0161] -評分3:大的降低
[0162] -評分4:具有剝落的非常大的降低
[0163] 獲得的結果顯示在下表總。將6個樣品用于各個測試(對照、化合物A和化合物B)。 進行配對學生檢驗(P〈〇.05)以便評估相對于對照的差異顯著性。
[0165] *p:相對于未處理皮膚對照的顯著性差異(配對學生檢驗，p〈0.05)
[0166] 因此，5%的化合物A和5%的化合物B確實會引起角質層凝聚性的降低。該降低相 對于對照皮膚在統計學上是顯著的且在該濃度下示出脫肩效果。
[0167] 為了證實化合物A和化合物B的脫肩性能并且評估皮膚對這些處理的耐受性，根據 上文所述的方案，將對照皮膚的形態另外地與用在乙醇中以5重量％的含量存在的A和B處 理的皮膚樣品的形態進行比較。
[0168] 研究角質層的外觀以便評估A和B的脫肩性能并且觀察表皮的形態以便確定皮膚 相對于這些化合物的耐受性。
[0169] 觀察到了角質層凝聚性的降低以及表皮形態的保持，這清晰地示出了化合物A和 化合物B的脫肩性能以及皮膚的優良耐受性。
[0170] 實施例4:組合物實例
[0171 ]制備了用于外部施用至面部的三種組合物。
[0178] 根據期望效果，可以將這些組合物每天施用至面部或以每周一次的頻率施用至面 部。
【主權項】
1. 在包含生理上可接受的介質的組合物中的至少一種下式（I)的水楊酸衍生物及其美 容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體作為用于促進皮膚脫屑和/或刺激表皮更新的美 容劑的美容用途，在所述式(I)中： L表示直鏈控基或支鏈控基，所述直鏈控基或支鏈控基包含1至12個碳原子并且具有或 不具有一個或多個締鍵式不飽和鍵，W及 X表示選自-OH和-C0抽的基團，所述溶劑化物例如是水合物。2. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述組合物旨在改善皮膚外觀和/或紋理。3. 如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述組合物旨在抵抗皮膚瑕疵、使皮膚的 凹凸度均一、使膚色均勻、閉合毛孔、通過提供平滑效果去除隆起物、降低表面不平整性和 皮膚微觀外貌、改善膚色的光澤度或改善化妝品的耐磨性和/或促進清潔作用W及去除身 體表面或面部表面的死細胞。4. 如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述水楊酸衍生物為天然來源 或可再生來源。5. 如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，L表示直鏈控基或支鏈控基，所 述直鏈控基或支鏈控基包含6至10個碳原子并且具有或不具有一個或多個締鍵式不飽和 鍵。6. 如權利要求1至5中任一項所述的用途，其特征在于，L表示包含6至10個碳原子的飽 和直鏈控基，有利地為庚締基或辛締基。7. 如權利要求1至6中任一項所述的用途，其特征在于，所述水楊酸衍生物選自W下化 合物A和化合物B、它們的鹽和/或溶劑化物：8. -種選自W下的化合物： -下式（la)的化合物W及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體，該溶劑化物例 如是水合物：其中： b表示直鏈控基或支鏈控基，其包含3至12個碳原子并且具有或不具有一個或多個締鍵 式不飽和鍵， w及 -下述化合物CW及其美容上可接受的鹽、溶劑化物和異構體，該溶劑化物例如是水合 物：9. 根據前一項權利要求所述的化合物，所述化合物為下式B的化合物W及其美容上可 接受的鹽和/或其溶劑化物：所述溶劑化物例如是水合物。10. -種下式(化)的化合物W及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體：在式(lb)中： L2表示直鏈控基或支鏈控基，所述直鏈控基或支鏈控基包含2至12個碳原子并且具有一 個或多個締鍵式不飽和鍵，所述溶劑化物例如是水合物。11. 一種下式(Ic)的化合物W及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體：其中η為選自2、3、4、5、7、9、11和12的整數，所述溶劑化物例如是水合物。12. -種下式(Id)的化合物W及其美容上可接受的鹽、其溶劑化物和其異構體：其中： L3表示包含3至12個碳原子的飽和支鏈控基，所述溶劑化物例如是水合物。13. -種組合物，尤其為美容組合物，所述組合物包含在生理上可接受的介質中的至少 一種權利要求8至12中任一項所限定的水楊酸衍生物或它們的混合物中的一種。14. 如前一項權利要求的組合物，所述組合物至少包含如權利要求9限定的所述化合物 B。15. -種用于促進脫屑和/或刺激表皮更新的美容處理方法，其特征在于，所述方法包 括向皮膚施用至少一種權利要求1至7中任一項所限定的式（I)的水楊酸衍生物、或其鹽和/ 或溶劑化物和/或異構體中的一種、或包含它/它們的組合物。16. -種用于促進膚色的光澤度和/或降低皮膚和/或粘膜的表面不平整性的美容處理 方法，其特征在于，將至少一種權利要求1至7中任一項所限定的式（I)的水楊酸衍生物、或 其鹽和/或溶劑化物和/或異構體中的一種、或包含它/它們的組合物施用至所述皮膚或粘 膜。
【文檔編號】A61K8/368GK105848630SQ201480070767
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月11日
【發明人】莫德·布羅薩特, 羅曼·加爾肯
【申請人】歐萊雅