浸漬裝置的制造方法

浸漬裝置的制造方法
【專利摘要】本發明涉及一種浸漬裝置，其包括一氧化氮生成單元和提供用于浸漬對象的體積單元。本發明還涉及將所述裝置用于治療疾病，特別是慢性傷口和糖尿病，并且還涉及與血管疾病關聯的血流損傷。
【專利說明】
浸漬裝置
技術領域
[0001] 本發明涉及浸漬裝置，該浸漬裝置包括一氧化氮生成單元以及提供用于浸漬對象 的體積單元，并且本發明還涉及該裝置對治療疾病的應用，特別是慢性傷口，以及與糖尿病 和血管疾病相關的受損灌注。
【背景技術】
[0002] 受損灌注和產生的慢性傷口的治療在每天的臨床實踐中仍然是不足夠的。這些疾 病不僅是嚴重的醫療問題，也是經濟問題。例如，估計，僅在德國，大約240萬糖尿病患者遭 受受損灌注和/或不足夠的傷口愈合。這阻礙受影響者的生活質量，以及他們忍受可避免的 痛苦。每年的治療費用估計為三十億歐元。隨著人口老齡化，更多的人將在未來經歷這樣不 良愈合的傷口。事實上，估計表明這些數字將在2025年增加一倍。
[0003] 目前的治療方法主要是基于組織灌注的適度有效的藥理學支持，以及采用慢性傷 口的愈合的傷口敷料系統的形式的不足夠的支持。
[0004] 人體皮膚的重要顯著生理原理是從N0合酶族通過酶的一氧化氮的酶產生，這可以 通過所有類型的細胞來合成[1]。繼合酶的基質是氨基酸L-精氨酸。現在在N0合酶的一個誘 導異構體和兩個構成上表達的異構體之間做出區分。構成上表達的N0合酶包括主要地神經 元局部的N0合酶(nNOS)和主要地內皮局部的N0合酶(eNOS)，這然而也在真皮成纖維細胞中 和在肌皮瓣中表達，而誘導型異構體（iNOS)僅由促炎刺激物的影響來誘導，并與構成的異 構體相反，可在延長的時期(天)期間產生局部高濃度的N0。
[0005] 在下面，術語一氧化氮、氧化氮、氧化氮基，NO和NO ·將用作相同分子的等同術語。
[0006] 此外，N0也可以從亞硝酸鹽或亞硝基非酶釋放。N0的非酶生成需要在酸性和還原 條件下發生。在該過程中，N0例如從亞硝酸鹽釋放。該反應在胃的以及皮膚的酸性環境中是 生理上顯著的。也已知，UVA光可以從亞硝酸鹽釋放具有N0的生理性質的物質[2]。事實上， 已經證明，N0可以從亞硝酸鹽通過光分解的模態來形成[3; 4]。
[0007] 在各種細胞系統的相互作用中和皮膚和炎癥過程的范圍內，除其他以外，N0調節 增殖和皮膚細胞的分化，以及因此例如也調節傷口愈合[5]。許多基因已被識別為皮膚的傷 口愈合過程中主要是N0-調節的[6; 7]，并且相應地，在iNOS缺陷的老鼠中傷口愈合已經被 發現是顯著延遲的過程[8]。通過N0在轉錄控制下的其他的基因是保護性活躍的應力保護 基因，例如熱休克蛋白、蛋白伴侶或血紅素加氧酶-1。其他N0-調節的基因起反調節炎癥反 應或修復局部損壞(這特別是包括基質金屬蛋白酶(MMP)族的許多成員）。N0能夠影響MMP的 基因的表達，以及它們的生理抑制劑，基質蛋白酶(??ΜΡ)的組織抑制劑，以及此外，N0可以 通過亞硝化來調節它們的活性，從而通過MMP抵制更大膠原分解[9]。此外，N0也影響生長因 子的表達和活性，諸如例如，VEGF[37; 38]。因此，N0供體能夠刺激例如血管生成，所述血管 生成與膠原合成一起是在傷口愈合中的關鍵因素[39]，由此角質形成細胞和巨噬細胞中的 N0能夠誘導血管生成因子VEGF的合成[5;40]。
[0008] 此外，關于外源性N0供體的實驗已經示出N0導致成纖維細胞中膠原合成的顯著增 加[10; 11]。新膠原的合成的重要生理誘導劑是轉化生長因子-iKTGF-β)，與其相反，白細胞 介素-1(幾-1)，幾-6，了即-〇以及活性氧簇(如5)可以顯著降低或者甚至抑制新膠原的合成 [12;13]。由于其有能力與其他基反應并從而消除它們，NO也可以具有保護作用[14]。例如， NO能夠防止由羥基誘導的DNA損壞以及由H 2〇2誘導的細胞死亡，并且NO還具有比維生素E更 大的能力以終止基誘導的脂質過氧化作用[15;16]。
[0009] 此外，描述了 N0的許多其他保護性質。因此，可以說N0防止缺氧誘導的損壞，N0拓 展了肝細胞的保護和神經保護作用，以及也可以通過使效應凋亡蛋白酶去活來防止凋亡
[17]。此外，已經在低濃度時，N0可以調節抗氧化保護的重要組分，諸如例如，谷胱甘肽代謝 (GSH)，其中它誘導GSH合成的兩個關鍵酶的表達的增加，即，γ -谷氨酰基-半胱氨酸合成酶 (γ-GCS)和γ-谷氨酰轉肽酶[18]。
[0010] 一旦已經形成Ν0,所述Ν0容易擴散到血管壁以及血管腔中，以及它涉及例如在血 小板粘附和血小板聚集的調節，血管滾動的調節和中性粒細胞和單核細胞的調節，以及內 皮通透性的調節[20]』0還通過激活可溶的鳥苷酸環化酶使血管壁中的平滑肌細胞、血壓 調節中的關鍵酶舒張。因此，內皮形成的N0對于維持血管功能以及血管結構具有必不可少 的意義，從而基本上影響血液動力學參數，尤其是血壓，而且影響組織缺血條件[21 ;22]。 [0011]在降低的N0合成率的情況中，動物模型已經示出由于角化細胞的降低的增殖率而 引起在新血管形成中和傷口愈合以及皮膚傷口的大大受損再上皮化中的延遲。作為血管舒 張的傳送器，N0可以增加傷口區域中的血流率，從而導致氧和營養物質的更大的供應，以及 組織的改進細胞浸潤[5]。
[0012]在皮膚傷口愈合的早期階段期間通過N0供體的傷口的局部治療轉化成鼠中的顯 著加速傷口閉合和再上皮化[23]以及具有糖尿病背景的鼠中改進的傷口愈合[24]。傷口日 常局部暴露于含有N0的空氣等離子體顯著改進鼠模型中膿毒性的傷口愈合以及無菌傷口
[25]。盡管有N0對傷口愈合的正面影響的許多指示，到現在為止僅有一個在人類方面的記 錄的試驗性研究，即，涉及55歲患者的研究，其中N0氣體治療導致腳上的靜脈小腿潰瘍的完 全愈合，所述靜脈小腿潰瘍已經耐療若干年[26]。通過活性氧簇的斷裂，外源給予的N0能減 少缺血或再灌注引起的損傷，并且可以大大改進皮膚組織的微循環。這些性質在軟組織覆 蓋范圍內的游離皮瓣整形的邊緣區域的新生中起特殊的作用[26]。
[0013]與N0平衡有關的當前的治療方法主要試圖解決的N0誘導的cGMP-依賴的信號級 聯。旨在直接影響機體中N0可用性的治療方法限制于使用有機亞硝酸鹽和硝酸鹽[27]。在 臨床實踐中，到目前為止，N0氣體只用作各種急性肺機能障礙的治療中的吸入療法，由此實 驗研究還表明吸入N0的全身作用[28]。在37°C[98.6°F]下N0的擴散系數比氧氣或一氧化碳 的擴散系數高大約1.4,在此基礎上計算可以在組織中實現的擴散路徑為500μπι[29]。
[0014] Ghaffari等能夠證明顯著抗菌效果以及因此在細菌感染的傷口和燒傷以及未愈 合傷口的治療中外源N0氣體的相關性[31; 32]，從而在體外使用的N0濃度沒有顯示對人成 纖維細胞、角化細胞或內皮細胞的任何毒性作用[33]。
[0015] 總之，一氧化氮(N0)已經被證明是一種生理重要的生物活性分子。由于它對血管 的擴張作用(其非常迅速地開始），N0對于血液供應到器官具有重要意義。此外，N0在其他生 理過程中也起著重要的信使物質的作用。例如，作為基捕獲劑，N0防止缺氧引起的損傷和其 調制抗氧化保護的重要組分。值得注意的是，在皮膚的炎癥過程的情況下，在與各細胞系統 的相互作用中，例如，NO調節增殖和皮膚細胞的分化，從而促進傷口愈合。
[0016] 與此相對應，已經在動物模型中發現降低的N0合成率與延遲形成新的血管以及傷 口愈合關聯。
[0017] 在與N0有關這些見解的基礎上，已經有方法以將氣態N0用于灌注損傷或慢性傷口 的治療。迄今為止，用于治療目的含N0的氣體已在氣筒(工業氣體）中供應，使得它的儲存和 在醫院或在另一治療機構中裝卸鑒于必要的安全措施都要求很高。這尤其適用于移動設 備。此外，用于醫療應用的儲存氣體的質量必須滿足嚴格的要求，以及這進一步增加了在它 的生產和儲存方面做出的要求。甚至氣體的輕微污染導致不期望的和可想象到的有毒副產 物的形成。因此，歐洲藥物和衛生當局已經擬定與要使用的一氧化氮的純度有關的嚴格要 求。除了將"技術"N0氣體用于醫療應用中，存在一氧化氮的等離子體-化學產生的方法。這 些方法需要隨后的、有時非常苛刻的、純化方法，以及對于有問題的治療對象難以設置N0的 最佳濃度。
[0018] OpIMnder等人2010年（Nitric Oxide Biology&Chemistry，23:275_283)描述了 通過亞硝酸鹽溶液的受控的UVA光解連續形成高純度NO氣體混合物的方法。在圖2中，該文 件示出兩個裝置，所述兩個裝置通過亞硝酸鹽溶液的紫外線輻射來生成在所述裝置的出口 處獲得的含N0的氣體混合物（用"〉CLD"表示）。這些單元不配置為浸漬裝置。
[0019] 國際專利文件W02002/074223涉及一種腳按摩裝置，以及它公開了可移除的水容 器130,所述可移除的水容器130裝備有安裝在頂部的UV燈225,所述UV燈225旨在對水進行 消毒。，然而，該文件并沒有提供用于水容器和腳盆單元之間的任何連接。W02002/074223的 另一個缺點是它沒有提供循環或栗送設備，通過所述循環或栗送設備該水溶液可以從水容 器輸送到腳盆以及再返回，從而在兩個隔室之間形成閉合回路。
[0020] 國際專利文件W02003/003989A1公開了一種用于傷口愈合和感染控制的裝置，由 此，它公開了殼體12,腳100可插入到所述殼體12中并從而UV燈14用于激發放置在所述殼體 中的光激活材料，以便除其他外來形成N0。含N0的氣體混合物可以由于風扇50而在殼體中 循環。根據W02003/003989A1，在N0-生成單元和浸漬裝置之間不存在隔離和后者也不適合 于接收作為載體介質的水溶液。此外，在W02003/003989A1中，身體的部分不能以溫度控制 的方式進行治療。
[0021] 美國專利申請號2013/096490公開了一種用于愈合傷口的系統，以及在[0031]中 它公開了腳盆包括治療容器800,所述治療容器800具有室810以接收要治療的身體的部分。 該室可以用蓋來封閉，所述蓋裝配有在內部的LED(參見[0011 ])。在N0供體的光解的情況 下，旨在提供照明的這些LED將直接在治療容器中生成N0并因此使用戶受到暴露于氣態N0 的危險。
[0022] 因此，仍然需要用于治療受損灌注和慢性傷口的新方法。
[0023] 在該背景之前，本發明的目的是要提出一種新的治療方法用于治療受損灌注和慢 性傷口，所述新的治療方法相對于上述缺點中的至少一個來改進。

【發明內容】

[0024] 根據本發明，該目的通過提供包括以下的浸漬裝置來實現：
[0025] a. -氧化氮(N0)-生成單元，其中N0通過從一氧化氮供體(N0D)裂解采用物理-化 學刺激來生成，所述一氧化氮供體(NOD)溶解在充當載體介質的溶劑介質中，以及
[0026] b.體積單元，用于浸漬對象和特別是軀干部分、身體部分或整個身體，所述體積單 元與所述N0-生成單元關聯并且能夠容納浸漬介質，所述浸漬介質充當載體介質并且富含 通過所述N0-生成單元中生成的所述N0。
[0027] 與從本領域中已知的治療方法相比，根據本發明的浸漬裝置組合若干決定性優 點。
[0028] N0-生成單元與對象可以浸漬到其中的體積單元的分離與增加安全性相關。例如， 該一氧化氮供體(其可能是有害的或對健康有害的）選擇性地保留在N0-生成單元中，而不 與要被浸漬的對象接觸，并且僅N0經由N0-生成單元和體積單元之間的連接來傳送。
[0029] 在根據本發明的光化學N0生成的有利方法的情況中（其優選地通過UV輻射來工 作），該UV源因此可以容易地屏蔽，并且用戶可以防止暴露于有害的UV輻射。
[0030] 此外，該分離還允許控制和調節傳送到體積單元中的含N0的載體介質的含量和純 度，并在極端情況中，這兩個單元之間的連接可以完全中斷的(例如，通過安全閥）。
[0031] 通常地，N0的短的半衰期阻礙其治療應用。憑借根據本發明的裝置，盡管半衰期較 短，恒定的N0水平由于連續N0后合成而可被維持。
[0032] 該調節和控制的能力是決定性的優點，準確地在治療領域中，因為它允許符合給 定患者的治療。
[0033]模塊化結構也允許使用N0D再充填容器(例如，采用藥筒的形式），這可確保N0的可 再現和可靠的產生。
[0034]在尺寸，形狀和材料方面體積單元的簡單適應能夠實現廣泛的N0-依賴的浸漬應 用，范圍從對產品（例如設備和儀器)的影響一直到涉及浸漬身體的部分或整個身體的人和 動物機體的治療性處理。
[0035]因為N0-生成單元是根據本發明的浸漬裝置的組件，所以可能的是免除N0的外部 供應，這通常涉及氣筒。
[0036] 這允許其用作移動系統，這準確地在治療領域中允許所述移動系統在醫生的辦公 室和診所的外面使用，并因此轉化成更加成本有效的治療和更大的患者順應性，尤其是在 慢性疾病的情況下。
[0037] 根據本發明的浸漬裝置是具有簡單設計的和用商業可得到的組件制成的裝置，因 此，它不僅是成本有效地產生，而且也容易使用以及不容易出錯。
[0038]總之，根據本發明的浸漬裝置構成基于N0的治療模態，通過所述基于N0的治療模 態可以創建適合于患者的、便宜的、可靠的和安全的含有N0混合物。
【附圖說明】
[0039] 基于圖下面將更詳細描述本發明，而這不構成本發明的限制。以下示出：
[0040] 圖1A:在20分鐘時間間隔期間根據示例1的含N0的緩沖水溶液的穩定性測量的結 果。值示出為相對于原始N0含量的百分比（％);
[0041 ]圖1B:在20分鐘時間間隔期間根據示例1的含N0的緩沖水溶液中氧化產物Ν0：Γ的分 析結果。該以百萬分率(ppm)來指示；
[0042]圖2:在通過將腳浸漬到包含N0的腳盆中的10分鐘暴露期間以及在隨后的15分鐘 時間間隔后皮膚灌注的確定(見，示例1)。灌注的相對比率以1mm到2mm的組織深度(A)以及 以6mm到8mm的組織深度⑶在任意單元(AU)中示出。在本文中，腳浸在包含NO的緩沖溶液中 (白色方塊)或者如控制的在對應的緩沖溶液中（黑色菱形），以及灌注使用扁平探頭和02C-多普勒光譜檢測系統(德國吉森的LEA-MEDIZINTECHNIK有限公司）在該時間指示的點處非 侵入性地檢測；
[0043]圖3:在腳在包含N0的腳盆中10分鐘暴露后基于（臨時)紅斑形成的增加的皮膚灌 注的確認。圖片清楚地示出因為較大的灌注，腳在已浸漬的區域變得非常紅；
[0044] 圖4:浸漬裝置的橫截面的示意描繪，所述浸漬裝置具有N0-生成單元(1)和體積單 元(2)，所述N0-生成單元(1)和體積單元(2)通過兩個連接管(5)連接到彼此。朝向頂部打開 的體積單元包含用于浸漬對象的浸漬介質(4)。所述N0-生成單元包括具有載體介質（3)的 體積室，所述載體介質(3)通過UV輻射源(6)來輻射。
[0045] 圖5:浸漬裝置的橫截面的示意描繪，所述浸漬裝置具有N0-生成單元(1)和體積單 元(2)，由此所述N0-生成單元直接附接到所述體積單元以及這兩個隔室經由兩個開口（5) 來連接。朝向頂部打開的體積單元包含用于浸漬對象的浸漬介質(4)。所述N0-生成單元包 括具有載體介質(3)的體積室，所述載體介質(3)通過UV輻射源(6)來輻射。
[0046] 圖6:浸漬裝置的橫截面的示意描繪，所述浸漬裝置具有N0-生成單元(1)和體積單 元(2)，由此所述N0-生成單元和所述體積單元布置在圓形容器的內部以及所述N0-生成單 元與作為外部部分的體積單元分離。在這里，所述N0-生成單元經由兩個開口（5)連接到體 積單元。作為圓形容器的內部區域的體積單元填充有浸漬介質(4)，使得對象能夠被浸漬。 包含在所述N0-生成單元的體積室中的所述載體介質（3)通過位于外部的UV輻射的彎曲源 (6)來輻射。
【具體實施方式】
[0047] 在第二方面，本發明提出包括以下的浸漬裝置：
[0048] 一氧化氮(N0)-生成單元，所述一氧化氮(N0)-生成單元具有UV輻射源和體積室， 所述體積室用于浸漬對象以及特別是軀干部分、四肢部分或整個身體，由此所述體積室能 夠容納溶劑介質，所述溶劑介質充當載體介質，其中，通過來自該UV輻射源的UV輻射，N0通 過裂解從一氧化氮供體(N0D)生成，以及充當浸漬介質的所述溶劑介質富含N0。
[0049] 在第三方面，本發明提出包括以下單元以及特別地由以下單元組成的浸漬裝置：
[0050] a. -氧化氮(N0)-生成單元，所述一氧化氮(N0)-生成單元具有UV輻射源和用于容 納包含N0D的載體介質的體積室，由此，所述N0-生成單元采用以下這樣的方式來配置:所述 載體介質通過UV輻射來富含N0，以及
[0051 ] b.體積單元，用于浸漬對象，由此所述體積單元能夠容納已富含N0的和從所述N0-生成單元傳送的所述載體介質。
[0052]在一個實施例中，根據本發明的浸漬裝置的體積單元是是朝頂部打開的容器。由 此，所述體積單元能夠容易填充有充當載體介質的浸漬介質以及要被浸漬的對象從上面浸 泡到體積單元中以及因此到浸漬介質中。
[0053]在優選實施例中，所述浸漬裝置的N0-生成單元能夠緊密密封。以該方式，沒有來 自負責生成N0的單元的N0能夠逃逸到環境中，但是相反，所述N0選擇性地傳送到載體介質 中，因此完全用于(治療的）浸漬應用。因為用戶不必暴露于N0,所以該配置在治療應用的范 圍內是特別有利的。
[0054]在本發明的一個實施例中，N0-生成單元的溶劑介質等于體積單元的浸漬介質。以 該方式，富含N0的溶劑介質能夠從N0-生成單元輸送到體積單元中以及優選地再一次從那 里返回到N0-生成單元，使得閉合回路存在用于該介質。因此，"失去效能的"浸漬介質能夠 在N0-生成單元中通過循環和更新富含N0來"再生"。
[0055] 在本發明的備選實施例中，N0-生成單元的溶劑介質不等于體積單元的浸漬介質。 因為這兩個隔室彼此關聯，在這里存在對N0可滲透的分離方式的需要(例如，薄膜或隔膜）。 以該方式，兩個介質的組成能夠可選地適合于給定的應用目的，換句話說，溶劑介質在N0-生成單元中用于N0生成以及浸漬介質在體積單元中用于浸漬身體。因此，一氧化氮-生成供 體可以被采用，作為洗浴溶液的成分的所述一氧化氮-生成供體將對皮膚是刺激性的或者 甚至對健康有害的。另一方面，浸漬介質可以提供有物質或物質混合物，所述物質或物質混 合物不同地將在UV輻射下分解或甚至削弱或抑制N0-生成單元中N0的生成。
[0056] 在浸漬裝置的一個實施例中，N0-生成單元具有與體積單元連通的體積室，由此， 體積室包含可通過N0-生成單元的體積室輸送以及通過循環或栗送設備回到體積單元的載 體介質。
[0057] 在本發明的一個實施例中，N0-生成單元的體積室以及體積單元經由位于共享壁 中的一個或多個開口或經由一個或多個線路來彼此關聯，也就是說，該載體介質可以通過 一個或多個開口或一個或多個線路從N0-生成單元運輸到體積單元以及然后再返回。
[0058] 作為本發明中所述的線路可以是用于運輸根據本發明的液體、粘性或凝膠狀的載 體介質的任何裝置。這樣的線路的示例是有利地集成到栗送設備的管道、軟管或通道。
[0059 ]優選地，N0-生成單元的體積室和體積單元經由位于共享壁中的兩個開口或經由 兩條線路來彼此關聯。
[0060]在實際的方式中，N0-生成單元的體積室和體積單元形成所述載體介質的閉合回 路，使得在體積單元的"失去效能"的載體介質已運輸回到N0-生成單元后，它可以再次富含 N0使得通過返回運輸到體積單元，N0的期望濃度可以重新建立。該閉合回路最容易通過上 述兩個開口或兩個線路來確保。
[0061 ]根據本發明，溶劑介質以及浸漬介質可認為是載體介質。
[0062] 在一個實施例中，所述載體介質是有機的或無機的、液體、對凝膠狀有粘性的載體 介質。
[0063] 在優選實施例中，該載體介質是水溶液，以及特別優選地，含水緩沖溶液。
[0064] N0-生成單元的溶劑介質，其特征在于，氣體、液體或凝膠狀載體介質包含一個或 多個N0供體(N0D)。
[0065] 在優選的方式中，溶劑介質還包含一個或多個下列物質：催化劑、洗滌劑、緩沖劑 物質、發色團、使N0D穩定的物質(諸如例如二甲亞砜或乙醇）、增加N0的半衰期的物質(諸如 例如在美國專利申請號2003/0039697中描述的那些）、N0D穩定劑、抗氧化劑、染料、pH指示 劑、護理產品、香料、藥理學活性物質。
[0066] 在特別優選的實施例中，該載體介質(換句話說，該溶劑介質和/或浸漬介質)包含 能使多氧化氮氧化物、氧基陰離子、羥基基或"水合電子"分解或中和的系統。
[0067] 在特殊的實施例中，使多氧化氮氧化物、氧基陰離子、羥基基或"水合電子"分解或 中和的系統從包括以下的組選擇:抗壞血酸、維生素C、維生素E、維生素E的衍生物、硫醇、基 捕獲劑、使氧類或氮類分解的酶。
[0068] 當緩沖溶液充當溶劑介質時，pH值有利地在3.0和10之間，優選在5.5和7.4之間以 及特別優選在6.0和7.0之間。
[0069] 溶劑介質優選是等滲鹽溶液以及特別優選是等滲緩沖鹽溶液。
[0070] 特別優選地，水溶劑介質具有以下組分：
[0071 ] ?將溶液設置在6.0和7.4之間的pH的緩沖鹽
[0072] · 50mM至250mM的N0D
[0073] · 50mM至250mM的抗氧化劑。
[0074] 在特殊的方式中，該溶劑介質具有以下組分：
[0075] ?具有6.0和7.4之間的pH的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)
[0076] · 100mM 的 N0D
[0077] · 150mM的抗氧化劑。
[0078]優選地，PBS是具有以下組分的溶液：
[0079] · 8g/l的NaCl
[0080] .0.2g/l 的 KC1
[0081 ] · 1.424g/l 的 Na2HP〇4
[0082] · 0.2g/l的KH2PO4。
[0083] 在備選實施例中，使用具有以下組分的醋酸緩沖的鹽溶液：
[0084] · 8g/l的NaCl
[0085] .0.2g/L 的 KC1
[0086] ?具有從50mM至250mM的最終濃度的醋酸和醋酸鈉的混合物。
[0087] 上述的實施例還在當溶劑介質等于沉浸介質的特殊情況中采用。
[0088] 優選地，浸漬介質包含以下物質中的一個或多個:催化劑、洗滌劑、緩沖劑物質、發 色團、使N 0 D穩定的物質(諸如例如二甲亞砜或乙醇）、增加N 0的半衰期的物質(諸如例如在 美國專利申請號2003/0039697中描述的那些）、N0D穩定劑、抗氧化劑、染料、pH指示劑、護理 產品、香料、藥理學活性物質。
[0089] 增加N0的半衰期的物質的示例例如在美國專利申請號2003/0039697中公開，對于 它的公開在這里做出引用以及它整體包括在本申請中。
[0090]基于本領域技術人員的一般專業技術，他/她將選擇期待設想應用的合適的物質 或物質混合物。在本文中，他/她將特別考慮到以下事實，當本發明被用作洗浴裝置時生理 上兼容的和/或皮膚病學上兼容的安全的物質和物質的混合物將被使用。
[0091 ]優選地，浸漬介質采用緩沖水溶液的形式。
[0092] 當緩沖溶液用作浸漬介質時，pH值有利地在3.0和10之間，優選在5.5和7.4之間以 及特別優選在6.0和7.0之間。
[0093] 浸漬介質優選是等滲鹽溶液以及特別優選是等滲緩沖鹽溶液。
[0094] 特別優選地，水浸漬介質具有以下組分：
[0095] ?將溶液設置在5.0和8.0之間的pH的緩沖鹽
[0096] · lOOmM至250mM的NOD
[0097] · lOOmM至250mM的抗氧化劑。
[0098] 在特別優選的方式中，水浸漬介質具有以下組分：
[0099] ?將溶液設置在6.0和7.4之間的pH的緩沖鹽
[0100] · 50mM至250mM的NOD
[0101] · 50mM至250mM的抗氧化劑。
[0102] 在特殊的方式中，該浸漬介質具有以下組分：
[0103] ?具有6.0和7.4之間的pH的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)
[0104] · 100mM 的 N0D
[0105] · 150mM的抗氧化劑。
[0106]優選地，PBS是具有以下組分的溶液：
[0107] · 8g/l的NaCl
[0108] .0.2g/l 的 KC1
[0109] · 1.424g/l 的 Na2HP〇4
[0110] · 0.2g/l的KH2PO4。
[0111] 在備選實施例中，使用具有以下組分的醋酸緩沖的鹽溶液：
[0112] · 8g/l的NaCl
[0113] .0.2g/L 的 KC1
[0114] ?具有從50mM至250mM的最終濃度的醋酸和醋酸鈉的混合物。
[0115] 在本發明的一個實施例中，浸漬介質包含一個或多個藥理學活性物質。這些物質 可以支持N0的藥理作用或能夠對給定的疾病具有治療相關的作用而與N0無關。
[0116] 在本發明的一個實施例中，浸漬介質包含一個或多個以下藥理學活性物質：消炎 劑(諸如例如，非類固醇消炎藥(NSAID)或腎上腺皮質激素）、免疫抑制劑、抗生素、抗凝血 劑、抗血栓劑、抗病毒劑、抗真菌劑、局部麻醉劑和鎮痛藥。
[0117] 然而，在組合治療的范圍內，這些另外的藥理活性物質也可以不僅是浸漬介質組 成部分，而且它們也可以在洗浴過程之前或之后使用。
[0118] 在本發明的一個實施例中，浸漬裝置產生泡騰浴。這可以通過以氣體吹入或通過 化學反應來實現，其所述化學反應中，氣體形成物質(諸如例如，碳酸鹽)被誘導以通過使溶 液酸化來釋放C0 2氣體。
[0119] 在本發明的另一實施例中，浸漬裝置設置有降低或完全避免N0釋放到環境中的裝 置。這可以是物理分離，例如，采用覆蓋體積單元的罩或覆蓋膜的形式，從而它具有用于要 被浸漬的身體部分的切口。作為備選，這可以是排氣系統，它抽取從浸漬介質釋放的N0和然 后將其饋送到浸漬介質或溶劑介質，或將N0分解或過濾掉。
[0120] 在優選實施例中，N0-生成單元基本閉合的系統，也就是說，對于環境氣密密封的 和僅與體積單元連通的系統。這確保N0-生成單元中生成的N0(優選選擇性地)傳送到體積 單元并且不能逃逸到環境中。
[0121] 在另一實施例中，N0-生成單元耦合到N0傳感器，使得生成的N0的量靈活地適應為 對測量的N0值的反饋。
[0122] 充當測量裝置以量化N0的N0傳感器可以安裝在N0-生成單元中、在所述體積單元 中或在浸漬裝置的外部。在特殊的實施例中，與NO傳感器關聯的控制單元確保每當超過臨 界NO值時NO-生成單元完全停止NO的生成。
[0123] 在本發明的一個實施例中，N0-生成單元采用以下這樣的方式來致動:浸漬介質中 的N0的含量在治療的時間段期間保持恒定。
[0124] 在本發明的備選實施例中，N0-生成單元采用以下這樣的方式來致動，N0的含量在 治療的時間段期間增加或下降。
[0125] 在本發明的另一實施例中，浸漬裝置用于處理對象、設備或儀器。N0對這些對象的 影響使得能夠使它們清潔或消毒，以減少微生物負載或減少或除去生物膜。
[0126] 在優選的實施例中，浸漬裝置用于使醫療或外科儀器清潔或消毒。
[0127] 在本發明的一個實施例中，通過等離子體化學模態來生成N0。除了使用"技術"N0 氣體用于醫療應用中，存在一氧化氮的等離子體化學產生的方法。國際專利申請W095/ 07610A、美國專利號5396882A和德國專利申請DE19823748A是公開N0的等離子化學產生的 方法的出版物，其中N0在包含氮(N 2)和氧(02)的處理氣體中在輝光放電、火花放電或電弧放 電的作用下產生。當描述的類型的氣體放電以過低的溫度執行(如在輝光放電的情況中觀 察到的），它導致氣體混合物中N0產生的低效率。此外，主要是不希望的用于吸入目的的N〇2 基(N0 2'）在這些條件下生成。為了從吸入氣體去除N02基，有必要使用復雜的吸收劑技術。吸 收劑的缺點尤其是以下事實:吸收劑材料必須頻繁地更換或再生。火花放電或電弧放電（其 兩者比輝光放電具有更尚的能量）引起氣體的相對明顯的加熱，導致N0的相當尚效的廣生。 然而，對電極施加的高的熱負載(特別是在火花的接觸點）不利地導致嚴重的電極腐蝕，也 就是說，電極材料的漸進分解。由于該電極腐蝕，該方法一方面是維護加強的，因為電極高 度容易磨損。另一方面，它具有能夠防止患者暴露于細微地分散在氣體中的侵蝕的電極材 料。這就需要氣體的勞動加強的純化。
[0128] N0也可以通過適當地不穩定的N0衍生物(N0供體)的電解和散熱的裂解來生成。
[0129] N0也可以通過光解來產生。根據該方法，例如，存在于包含亞硝酸鹽的溶液（例如 亞硝酸鈉）中的亞硝酸鹽離子(Ν0：Γ)通過電磁輻射來裂解(光解）（例如以320nm和440nm之間 的波長的UVA輻射），其結果是生成N0。在還原條件下或在惰性氣體氛圍（例如氮氣）中，由電 磁輻射誘導的亞硝酸鹽的分解經由不同的通道發生，所述通道中的一些也平行但不同熱力 學地加權。可以假設，在通道1(反應1至5)中，UVA輻射(具有在354nm至366nm的最佳)使亞硝 酸鹽裂解，以形成一氧化氮基(N0'）和氧基陰離子(Ο"）（式1)。后一產物隨后發起活性的羥 基(0Η?在水溶液中形成（等式2)。羥基與亞硝酸鹽發生反應，導致二氧化氮基(MV)的形 成(式3)。這然后可以進一步與一氧化氮反應以形成三氧化二氮(N 2〇3)(式4)。
[0130] N〇2-+hv-N.+0.- (1)
[0131] 0.-+H2040H.+0H- (2)
[0132] NO2-+0H--Ν〇2·+ΟΗ- (3)
[0133] N〇2.+NO.-N2〇3 (4)
[0134] N2〇3+H2〇-2N〇2-+2H+ (5)
[0135] 看起來，在通道2(式6至10)，羥基在列舉的條件下不起到任何作用，雖然"水合"電 子(e、?)以及二氧化氮基形成(式6)。在過量的亞硝酸鹽的存在下，電子傳送到亞硝酸鹽， 并將所得的亞硝酸陰離子(式7)在水還原以形成N0基(式8)。在式(9)和（10)中的下列反應 對應于在式(4)和(5)中的那些反應。在該過程中，通道1到通道2的加權形成大約40:60的比 率。
[0136] N〇2-+hv-N〇2-+e-μ (6)
[0137] e-hyd+N〇2--N〇2- (7)
[0138] N〇2-+Η20-Ν0·+20Η- (8)
[0139] N0.+N02--N2〇3 (9)
[0140] N2〇3+H2〇-2N〇2-+2H+ (10)
[0141] 如從反應1至10中可以看出的，亞硝酸鹽的光分解伴隨有并行產生活性的和細胞 毒性的化學物類。而且，從式(4)和(9)中的反應，也可以看出N0 2基(N02'）可以經歷與式（1) 中形成的N0的后向反應。
[0142] 已經認識到（歐洲專利申請EP1903003A1)中，通過使用在一氧化氮的生成期間使 N〇2基或氧類分解或中和的至少一個系統，光誘導的亞硝酸分解的上述活性中間產物的形 成(NOhO'OH'eTHYD)被抑制或他們被消除，同時沒有降低一氧化氮的生成。因此，大量可 用的N0的產出和氣體的純度被增強。
[0143] N0釋放的增加以及高純度來源于活性中間產物的反應誘導的消除，例如，根據以 下的反應(11)至（17)。
[0144] N2O3+RS-4N〇2-+RSN0 (11)
[0145] RSNO+hv-NO.+RS· (12)
[0146] N(V+RS--N〇2-+RS· (13)
[0147] NO'+RS^RSNO (14)
[0148] BA+OH'^BA-OH (15)
[0149] VitC+N〇2.-N〇2-+VitC.- (16)
[0150] Trol+N〇2.-N〇2-+Trol.- (17)
[0151] (縮寫:RS-=硫醇;RSN0 = S-亞硝基硫醇;RS·=亞硫基;BA =苯甲酸;Vi tC =維生 素C、血酸、抗壞血酸;Vi ter = Vi tc基;Tro 1 =水溶性維生素E; Tro 1 ·=水溶性維生素E基）。
[0152] 由于在一氧化氮的形成期間這些和其他功能上等同的系統的存在，該方法(歐洲 專利申請EP1903003A1)導致一氧化氮的高產出，同時不希望的（多）氧化氮氧化物(尤其是 N(V以及羥基和活性水合電子）的形成被有效地防止，或者這些物質在形成之后被消除，或 者它們只能以以下這樣這么小的量來產生:它們保持在溶液中并不能改變成氣相。因此，這 些物質不能引起例如由于吸入氣體的吸入而引起的任何病理相關的損害。
[0153]使活性氮類(R0S)或氮氧化物類(RNS)分解或中和的物質(抗氧化劑)優選用作使 活性氮氧化物類(例如二氧化氮基)或活性氧類分解或中和的系統。它對以下這些同樣是優 選的：抗壞血酸、維生素C、維生素E和其衍生物，硫醇，其他抗氧化劑，使R0S和RNS分解的自 由基捕獲劑或酶。
[0154] 本領域技術人員熟悉許多抗氧化劑，他/她將按照要考慮的機制和載體介質為N0 生成而進行選擇。
[0155] 可以用有機溶劑來提供的合適的親脂性載體介質的示例是抗氧化劑，例如生育 酚、生育三烯酚、生育單烯酚、丁基羥基苯甲醚(BHA)和丁基化羥基甲苯(BHT)。
[0156] 特別適合的親水載體介質(這里特別優選是水溶液)是有機含硫化合物，例如谷胱 甘肽、半胱氨酸或硫羥乳酸或有機酸，例如如抗壞血酸、α-硫辛酸、羥基酸，例如對香豆酸、 阿魏酸、芥子酸或咖啡酸、或羥基酸，例如沒食子酸、兒茶酸、丁香酸或香草酸。
[0157] 其他優選的抗氧化劑包括酚類化合物，例如花青素、類黃酮和植物雌激素。
[0158] 此外，已經發現，結合或消除光誘導的亞硝酸分解的上述活性中間產物(Ν0:Γ、(Τ ' OH'eTHYD)也可以發生在中性pH范圍內，由此，具有最高水平純度的最大的NO釋放可以從亞 硝酸鹽來獲得。
[0159] 酸性條件(pH〈7.0)有利于在水溶液中"自發的"亞硝酸鹽分解。按照式18至20，水 溶液中的亞硝酸鹽陰離子(Ν0：Γ)處于與其共輒酸（即，亞硝酸(ΗΝ0 2))平衡的狀態。ΗΝ02進而 處于與三氧化二氮(N2〇3)的平衡狀態，所述三氧化二氮(N 2〇3)自發地分解以形成N0·和N(V。
[0163] 因此，在描述的方法(歐洲專利申請EP1903003A1)的一個實施例中，UVA-誘導生成 一氧化氮優選發生在從〇到12pH值范圍內，特別是從1至10,特別優選為1.5至6,特別地從2 至6和非常特別地從2.5至4。
[0164] 溶劑介質和/或浸漬介質中N0的含量在ΙΟμΜ和5mM之間，優選在50μΜ和2mM之間、以 及特別優選在1〇〇μΜ至200μΜ之間。
[0165] 取決于所采用的硝酸鹽或抗氧化劑的濃度以及導致亞硝酸鹽分解的所使用的物 理失代償刺激的幅度，高濃度的一氧化氮可通過列舉的方法（歐洲專利申請ΕΡ1903003Α1) 獲得。
[0166] 在溶液中，生成的一氧化氮的量可通過釋放一氧化氮的試劑的使用濃度和通過負 責從所述試劑釋放一氧化氮的物理和/或化學誘導來控制。
[0167] 在本文中，表達"物理和/或化學誘導"不僅指電磁輻射的強度而且指反應溶液所 遭受的暴露于所述電磁輻射的持續時間；它也通常指對一氧化氮本身的形成以及對一氧化 氮的濃度有影響的反應參數。一般而言，這些參數包括反應溶液的pH值、反應溶液的氧化還 原狀態、反應溶液的溫度、暴露于輻射的表面面、對釋放一氧化氮的試劑的誘導量的作用持 續時間、電磁輻射源與反應溶液之間距離、電磁輻射的光譜、反應溶液的吸收、透射和反射 性質、生物或化學催化劑或介質的濃度，即使超出對最佳N0釋放所需的"典型的"物理化學 條件的范圍，所述生物或化學催化劑或介質仍然允許N0通過催化或通過適當的受體性質從 N0-生成物質釋放。特別是，該表達指發色團和其他物質，通過所述發色團和其他物質，例 如，在UVA光譜范圍外的電磁福射也可以能夠允許N0從適當的N0-形成劑釋放。
[0168] 因此，例如，以保持恒定的誘導量，使用不同濃度的釋放一氧化氮的一個或多個物 質使得能夠釋放不同量的一氧化氮。
[0169] 此外，以恒定濃度的釋放一氧化氮的物質（多個），一氧化氮的釋放可通過改變合 適的誘導量的設置參數來改變。因此，以保持恒定的誘導量，使用高濃度的N0-釋放物質使 得能夠釋放出大量的N0和反之亦然。以恒定濃度的N0-釋放物質，N0的生成可通過改變合適 的誘導量的設置參數來改變。在本文中，設置參數可以備選地采用或與N0生成的調節同時 采用。特別是通過基于若干設置參數來同時調節N0生成，該方法可以在N0生成方面以及在 不期望的副產物的生成方面來有利地優化。
[0170] 用于釋放一氧化氮的以及根據本發明的方法中的物質基本上不受任何限制，只要 它可以在電磁輻射的作用下釋放一氧化氮。例如，它可以從包括以下的組中選擇：
[0171] (a)在電磁輻射的作用下生成一氧化氮的純的物質或物質混合物；
[0172] (b)除了（a)中所述的物質或物質混合物外還包括輔助物質的物質混合物，所述輔 助物質從包括以下的組選擇:光學受體、光學放大器、過渡金屬，特別是銅離子、酶或催化 劑，以用于自發地或在物理或化學影響下生成一氧化氮;和
[0173] (c)僅在采用(a)中所述的物質以及(如果適用的話）（b)中所述的輔助物質的之前 化學反應之后當暴露于電磁輻射時自發地或在物理或化學影響下生成一氧化氮的物質或 物質混合物。
[0174] 此外，（a)中描述的物質的可以另外由于溫度變化和/或濕度變化和/或在它們的 溶液中的PH變化和/或在他們的溶液中氧化還原狀態變化而釋放一氧化氮。
[0175] 在本發明的優選實施例中，一氧化氮供體(N0D)從包括以下的組選擇:有機硝酸 鹽、無機硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫亞硝基、氮亞硝基或氧-亞硝基化合物、N0-金屬化合物和N0螯 合物質。
[0176] -氧化氮供體是本領域中已知以及對本領域技術人員是熟知的。N0D的示例包括 二醇二氮烯（例如，美國專利號 7105502; 7122529; 6673338)，反式[RuCl([15]aneN4)N0]+2， 亞硝酰基配位體、6-硝基苯甲酸[a ]吡咯、S-亞硝基谷胱甘肽、S-亞硝基硫醇、硝基苯胺衍生 物(參見，美國專利申請2013/0224083)、2_甲基-2-亞硝基丙烷、咪唑衍生物、氫氧亞硝胺、 羥胺和羥基脲。
[0177] 在本發明的實施例中，浸漬介質和/或溶劑介質采用再填充容器來利用。在這里， 隨時可用的配制介質可以通過將容器裝配到浸漬裝置中來采用，并且由于在產生過程期間 定義的配方，所以確保了獲得治療上最佳的配方。
[0178] 在另一實施例中，浸漬介質的和/或溶劑介質的成分采用優選預先分份的形式(所 謂的封裝單元)來添加介質中。因為根據本發明的N0生成也可以使用普通的自來水，用戶可 以因此使用自來水以及可將自來水與所述成分混合，素數成分包括例如緩沖物質、鹽、N0D 和抗氧化劑，從而形成隨時可用的溶劑介質或浸漬裝置。
[0179]預先分份的形式優選包含采用固體形式的成分。例如，它們可以存在為粉末、粉狀 物質、顆粒、片、膜片、糖衣丸、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、錠、膠囊形片、泡騰片或丸，由此每 個封裝單元有利地包含足夠一個特定治療的量。
[0180] 在優選的實施例中，所述成分存在為泡騰片。采用該形式，它們溶解非常迅速和使 介質富含適當的-優選惰性-氣體(例如C02)。此外，該形式的給予對洗浴應用的領域中的用 戶是熟知的，其結果是該形式的給予轉化為高水平的符合性。
[0181] 作為備選，所述成分可采用液體或半固體的形式來存在。半固體形式包括例如懸 浮液、乳劑、糊劑、霜劑、軟膏、凝膠或洗劑。采用封裝單元的形式的預先分份可以例如通過 封裝安瓿、瓶、袋或管來實現。
[0182] 在另一優選的實施例中，封裝單元采用以下這樣的方式來配置:它的形式允許在 浸漬裝置中無差錯的使用。例如，該形式優選是只能以特定的取向來附接到浸漬裝置的藥 筒。此外，該藥筒可以配備有僅在該藥筒已被正確地鎖定在浸漬裝置中之后以期望的方式 來釋放成分的阻塞機構。有利的是，在這里，浸漬裝置可以配備有檢測藥筒的任何不正確的 取向或鎖定并將此指示給用戶的傳感器。
[0183] 在另一方面中，本發明提出包括用于一次治療的封裝單元的套件，由此，該封裝單 元包括含有N0D的粉狀的、凝膠狀的或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。
[0184] N0能從水亞硝酸鹽或S-亞硝基硫醇溶液來釋放。在本文中，由于實際的原因，優選 的是將亞硝酸鈉或S-亞硝基硫醇的水溶液用作N0的源。該水溶液可以具有合計為以下的N0 供體的濃度:優選〇. OOlmM到lOOOOmM，特別是0.2mM至6000mM，特別優選為0.3mM至5000mM， 特別是0.4mM至2000mM，非常特別0.5mM至1500mM。
[0185] 在另一實施例中，充當浸漬介質和/或溶劑介質的水溶液具有ΙμΜ和5000mM之間的 N0供體濃度，優選100μΜ至2000mM之間，特別優選500μΜ和500mM之間和非常特別ImM和150mM 之間。
[0186] 來自N0-生成初始基質的該類型的輻射對該領域中的本領域技術人員是熟悉的。 可以采用能夠使光不穩定的衍生物分解同時形成一氧化氮的任何電磁輻射。例如，在本發 明的范圍內，一氧化氮可以使用以例如320nm至440nm波長的UVA輻射通過光解裂解來產生。 然而，同樣可以使用任何其他波長的電磁輻射，所述任何其他波長的電磁輻射可單獨地或 與化學、物理或生物方法結合來誘導N0-生成供體(N0衍生物）的直接光解裂解，所述N0-生 成供體通過其他輔助物質來誘導或促進或催化。
[0187] -氧化氮的產生也可以發生在通過惰性氣體來飽和的溶液中。在通過惰性氣體 (氮(N2)、氦(H 2)、氬等)飽和的這樣的溶液中，溶解在其中的N0具有相當長的使用壽命以及 也可以以更高的濃度來保留在溶液中。一般認為水溶液中N0的最大溶解度大約為2mM。在本 文中，培養介質或灌注介質或灌注緩沖劑、血清、血液、凝膠和能夠拾取氣體的所有其他物 質也可以被認為是水溶液。
[0188] 通過光不穩定的N0供體的光解產生的一氧化氮可用于例如吸入的目的。應用的其 他特定領域是通過外部應用的組織的代謝刺激、有機以及無機表面的結構變形、滅菌或細 胞毒性的產生。通過光解生成的一氧化氮也可以使用以氣體施加到傷口，特別是為了治愈 慢性的、非愈合的、可能細菌滋生的傷口。如果一氧化氮已經在飽和液體中生成，它也可以 系統地用于治療高血壓。最后，一氧化氮也可以在用一氧化氮來亞硝化的和自發地再次釋 放N0的載體中生成。一氧化氮也可以用于產生結合N0 (例如N0供體)的各種各樣的物質。
[0189] 已被存儲在或引入到溶液中的和旨在用于醫療應用的氣體的質量必須滿足嚴格 的要求。甚至氣體的輕微污染會導致不期望的和想象到的有毒副產物的形成。在含有一氧 化氮的氣瓶的延長存儲期間以及在使用等離子技術的一氧化氮的產生期間這些副產物的 形成和這些基的去除構成重大的技術的以及財務的缺點。用于產生含有一氧化氮的溶液的 光解方法的優點是用于產生含有N0的氣體的方法的簡單性、特別高純度的產生的N0氣體混 合物、低的后續成本和沒有存儲成本、非常簡單的操作N0產生以及純度控制，和產生成本對 產生的N0氣體的量的無比有利的比率。
[0190]根據本發明的裝置
[0191]對于外部應用，N0可采用含有N0的氣體或等離子體的形式以及采用自發地或通過 誘導分解的N0供體的形式來使用。本發明涉及一種醫療洗浴裝置，所述醫療洗浴裝置可以 使用物理-化學刺激以使溶解在溶劑中（例如在洗浴溶液中）的一氧化氮供體裂解，以及通 過因此使洗浴溶液富含產生的一氧化氮，使得裝置和洗浴溶液可以用來增強人和動物中的 醫療治療以及使各種介質富含NO。
[0192] 在本發明的一個實施例中，浸漬裝置用于疾病的治療。在本文，優選軀干部分，身 體部分或整個身體浸漬到含有N0的浸漬介質中。
[0193] 因此，根據本發明的浸漬裝置不僅可以用于治療慢性或急性疾病，而且想象得到 防止這樣的疾病。除非另有說明，術語"療法"或"治療"涵蓋旨在改善、治愈或預防在這里討 論的疾病的所有措施。
[0194] 用于N0供體的裂解的上述物理刺激可以是pH值、電流、熱或電磁輻射，換言之，能 夠以pH-依賴的、電解的、散熱的或光解的方式使pH-不穩定的、電不穩定的、熱不穩定的或 光不穩定的N0供體裂解而同時釋放N0的刺激。
[0195] 由于N0有限的溶解行為，有可能在適當的溶液中生成N0濃度，所述N0濃度在生理 上相關但遠遠低于可能有害于人類健康的那些N0濃度。此外，與例如含有N0的氣體混合物 或自發崩解的N0供體相比，人體表面與含有N0的溶液的直接接觸轉化為顯著地更準確的N0 治療。此外，根據與附屬NO供體的負載水平，該裝置可以由不同的最終消費者使用-從外行 人到專業人員-這一事實構成與其他基于N0-療法相比較根據本發明的裝置的重要優點。
[0196] 根據本發明的裝置包括可以容納溶劑介質或介質溶液(例如，洗澡溶液）的體積-容納容器（以下稱為體積單元），并且它還包括另一技術單元（以下稱為一氧化氮-生成單 元），所述一氧化氮-生成單元可在溶劑介質中生成一氧化氮以及因此可以使體積單元的溶 劑介質富含N0。
[0197] 然而，也有可能NO-生成單元不在體積單元的溶劑介質中而是在不同的溶液中直 接生成N0,所述不同的溶液然后與體積單元的溶劑介質以期望的稀釋度來混合。作為備選， 甚至N0-生成單元中生成的含N0的氣體混合物或從氣瓶得到的含N0的氣體混合物可引入到 所述體積單元的溶劑介質中，使得體積單元的溶劑介質(例如，洗浴溶液)可以富含N0。
[0198] 身體部分可以浸漬到富含NO的這樣的洗浴溶液中并在所述洗浴溶液中洗浴以用 于治療目的。這些身體部分可以是人和動物的軀干部分或四肢部分。因為取決于所設想的 應用，體積單元可以具有范圍從0.001升至1000升和更多的體積，軀干的和四肢的更小的部 分可以被治療和甚至整個身體可以被浸漬，由此這樣的治療可以在幾秒和許多小時之間持 續。
[0199] 在本發明的一個優選實施例中，要被治療的身體或身體部分浸漬到浸漬介質中持 續5到30分鐘，優選7.5至20分鐘之間，以及特別優選為10至15分鐘。
[0200] 在優選的方式中，每日數次采用這樣的洗浴，由此優選的是其使用每天2至3次。
[0201] 為了控制治療的持續時間，優選有時間控制單元，所述時間控制單元在規定的固 定的或者優選靈活可編程的時間段后關閉N0的生成。
[0202] 另外，浸漬介質可以包含染料，所述染料的顏色在給定時間段之后改變，使得用戶 由此可被告知關于治療的結束。
[0203]此外，浸漬裝置還可以包括用于測量灌注的裝置，所述用于測量灌注的裝置基于 治療結果來允許治療的持續時間和/或強度的極好的控制。本領域技術人員熟悉用于測量 灌注的許多裝置。該示例是國際專利文獻W097/46853中公開的血管轉速計或微傳感器。該 傳感器包括布置在由脈管形成的指示劑容器的開口中的指示劑可滲透的插入物，使得插入 物形成容器的可滲透的壁部分。
[0204]其它血管有關的測量參數(例如皮膚發紅或皮膚溫度)可以充當皮膚灌注的替代 參數;這些參數的適當測量方法和設備從本領域中已知的。
[0205] N0-生成單元生成一氧化氮以例如通過pH值誘導的電解、熱分解或任何其他物理 誘導的裂解來使洗浴溶液富含所述一氧化氮，然而優選的是通過一氧化氮供體的光解裂 解。在本文中，N0-生成單元可以是整個裝置的組成部分以及它可以永久地鏈接到體積單 元。備選地，N0-生成單元也可以是不安裝在體積單元上的獨立的、外部單元。
[0206]然而，N0-生成單元的基本特性是它同樣具有它自己的體積，所述體積連接到所述 體積單元的體積，以及N0-生成單元的體積（與它的所有可想到的容納物)可以受到適當的 物理刺激的影響以從化學N0供體生成N0。然而，備選地，N0-生成單元也可以用于生成氣體 混合物，所述氣體混合物包含N0和可以從外部饋入以產生富含N0的溶液，例如洗浴溶液。
[0207] 以下，作為示例，連同根據本發明的裝置的特殊實施例，電磁輻射討論為化學N0供 體的裂解的有關物理刺激。
[0208] 電磁輻射可通過可安裝在一氧化氮-生成單元的內部和/或外部的光源來發射。重 要的是，光以最大量泛穿通過N0-生成單元的容納物以及釋放一氧化氮的活性物質，期待物 質的誘導分解或一氧化氮的釋放。在這里，電磁輻射源可以是涂敷有適當的熒光物的輝光 放電或氣體放電燈(低壓放電或高壓放電源）、發光二極管(LED)、有機發光二極管(0LED)、 激光器、或能夠從附屬化學供體或基質生成N0的任何其他電磁輻射源。
[0209]為獲得溶解在洗浴溶液中光不穩定的N0供體的最佳裂解的目的，輻射N0-生成單 元的體積的光源可以在l〇〇nm至2000nm的波長來發射電磁輻射或發射具有任何其他波長的 電磁輻射，所述電磁輻射自身或與化學、物理或生物的方法結合可誘導一氧化氮供體的裂 解以及從而釋放一氧化氮。
[0210]由于該原因，N0-生成單元優選地由不影響電磁福射源的能量的性質的材料制成， 所述電磁輻射源需要用于一氧化氮的最佳釋放，或由于其性質，首先形成或優化對一氧化 氮的光誘導釋放所需的光性質，或在pH依賴的N0生成的情況下，促進和優化pH誘導的亞硝 酸鹽分解。
[0211]根據本發明，N0-生成單元包括容納具有一氧化氮供體(N0D)的載體介質中的體積 室，以及用于從至少一個N0D生成N0的裝置。
[0212]這可以是用于將酸添加至體積室的裝置，其中N0然后以pH誘導的方式來生成。 [0213]在優選的實施例中，N0-生成單元設置有UV輻射源，所述UV輻射源的UV輻射通過光 解分解直接在載體介質中生成N0。這必然伴有的優點是，載體介質可以存在于封離室，除此 以外，N0生成可以采用受控和可重復的方式來發生。
[0214]為了N0生成的目的，N0-生成單元中的載體介質優選在扁平的容器中通過輻射源 來輻射。
[0215 ] 例如，具有1 mm和2 0mm之間的層厚度的容器（優選為2 · 5mm和10mm之間以及特另|J優 選5mm和7.8mm之間）適合于光解裂解。已經示出，適當地定尺寸的層厚度由于UV福射的最佳 利用而轉換成N0的高產出。
[0216]有利的是，容器的材料對UV輻射是可滲透的。基于他/她的知識，本領域的技術人 員可以選擇容納載體介質的容器的合適材料。在UVA范圍（315nm至380nm)中的UV福射的情 況下，傳統的堿石灰玻璃可以使用，其中在高達290nm的高能量輻射的情況中，硼硅酸鹽玻 璃可以采用，而在低于290nm的UV輻射的情況下，石英玻璃是非常適合。
[0217]紫外線可滲透的塑料(例如聚甲基戊烯(PMP)、改性的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和 改性的聚乙烯醇縮丁醛:(TievisoIUV+? ))可被用作容器的材料。
[0218] 在優選的方式中，容器采用以下這樣的方式來成形，所述容器的面向輻射源的表 面在限定的、恒定的距離。當涉及到管狀輻射源時，容器相應地成形，如中空圓柱，在所述中 空圓柱的中心中電子管被定位。這里，該載體介質有利地在圓柱的一個末端饋入，它沿著圓 柱的整個長度流動經過UV輻射源，在該過程中載體介質逐漸富含N0,以及載體介質然后在 另一個末端離開該圓柱以便饋送到體積單元中。
[0219] 作為備選，該容器也可以是管，所述管成形，如具有限定的內徑的螺旋形，由此管 狀UV源布置在螺旋形的中心。該布置允許N0濃度的逐漸上升，由此N0產量在這里可通過在 螺旋形中的流率來調節，而輻射強度保持恒定。
[0220] 在備選實施例中，在平坦的輻射源的情況中（例如通過LED面板），該容器成形如扁 平的盒。該盒優選地具有載體介質的徑向安裝的入口和出口以及它的內部還可以具有可采 用合適的方式來調節載體介質流的分流器。
[0221] 在另一實施例中，容器設置有面向遠離輻射源的側上的UV-反射涂層。在該方式 中，輻射產額可以另外增加，其中反射的UV光可以再次穿過載體介質，在此過程中光解生成 N0。本領域技術人員熟悉適當的UV反射層，諸如例如，錯或電介質層。在備選實施例中，UV反 射涂層不施加到容器本身，而相反它例如單獨施加到N0-生成單元的內壁。
[0222] 在一個實施例中，光解N0生成在治療之前執行，作為第一步驟，為了以最大值在30 分鐘的時間間隔內建立治療需要的N0濃度，優選10和15分鐘之間，特別優選是在小于10分 鐘內。
[0223] 為了使容納在體積單元中洗浴溶液富含N0，體積單元的洗浴溶液可以通過N0-生 成單元的體積，然后在那里暴露于通過N0-生成單元的光源發射的電磁輻射，以及再次輸送 到容納主要體積的裝置的體積單元中。發生在體積單元和N0-生成單元之間的該體積移動 通過栗送設備來執行，由此循環設備可以是N0-生成單元的或體積單元的組成部分，或者它 可以完全發揮作用為該裝置的外部部件。
[0224] 本領域技術人員從現有技術狀態熟悉栗送或循環設備，并且可以基于相關的參數 (例如，載體介質的粘度、所需的栗輸出、體積單元的體積和N0-生成單元的體積)來選擇適 當的設備。
[0225] 以下是栗送設備的示例:蠕動栗、隔膜栗、柱塞栗、磁耦合栗和葉輪栗。
[0226] 浸漬裝置適當地設置有溫度控制單元。這允許通過加熱和/或冷卻來設置選擇的 溫度。溫度是確定N0產出和生成的N0的溶解度的參數之一。此外，在該方式中，最適合于治 療處理的洗浴溫度可以設置用于洗浴應用。這可以是23°C和28°C[73.4°F和82.4°F]之間的 溫度，所述溫度對用戶是舒適的，或5°C和15°C[41°F和59°F]之間的溫度，這從而增加了對 皮膚的灌注。
[0227] 溫度控制單元對本領域技術人員是已知，以及他/她可以基于相關的參數(例如， 液體的體積和加熱和冷卻速率)來選擇適當的單元。
[0228] 在優選的實施例中，溫度控制單元是必要的，尤其是與(UV)輻射源相結合，因為后 者將導致載體介質升溫。為了抵抗介質的過熱，冷卻在延長的或劇烈的輻射的情況下進行。
[0229] 在另一實施例中，電磁輻射源不僅在N0生成的范圍內而且也作為溫度控制單元的 熱源來使用。
[0230] 作為根據本發明的裝置的中心組件，N0-生成單元是開放的系統，或它被緊密地密 封。N0-生成單元的特征在于，它在物理上連接到整個裝置，或它松散連接到整個裝置，并可 以很容易地調換，使得在該裝置將要使用前不久所述N0-生成單元僅放置到整個設備中。
[0231] 根據本發明的裝置的N0-生成單元的另一特性是:可替換的或可更換的體積容納 填充容器(例如，更換容器、插入物、藥筒、墊等-以下稱為填充容器)可以插入到N0-生成單 元中，由此這些容器可以其自身單獨地或以各種組合來優選釋放化學上穩定的或穩定的、 潛在的N0-存儲和因此潛在N0-釋放的物質（例如，有機或無機硝酸鹽、亞硝酸鹽、S-亞硝基、 N-亞硝基或0-亞硝基化合物、N0螯合物質），采用單純形式或溶解在各種溶劑中的所述物質 可以在N0-生成單元中在催化的或非催化的、物理上發起的和/或化學的和/或酶促的反應 中釋放N0,由此所述N0然后可通過上述栗送設備直接或間接地栗送到體積單元的洗浴溶液 的體積中。
[0232] 在優選的方式中，可以放置到N0-生成單元和/或體積單元中的可更換填充容器可 以是藥筒。合適地，該藥筒包含包括N0D的粉狀、凝膠狀或液體組合物、緩沖物質、抗氧化劑 和可選地溶劑。
[0233] 使用這樣的可更換或可替換的填充容器的優點是，通過以不同的組合和濃度的活 性劑來填充它們，裝配有這樣的填充容器的N0-生成單元可以在洗浴溶液中生成N0釋放模 式，所述洗浴溶液根據它們的長度和濃度是特性以及應用特定和治療特定變化的。因此，通 過選擇特定地填充并插入到N0-生成單元中的填充容器，洗浴溶液中N0釋放模式或濃度模 式允許在使其適應于最終用戶的技術能力和責任水平方面的優化應用。關于填充容器的填 充，選擇的N0供體(如亞硝酸鹽或S-亞硝基硫醇）的量使得在討論的物質溶解在洗浴溶液中 之后，優選為O.OOlmM至lOOOOmM，特別是O.OlmM至6000mM，特別優選為O.lmM至5000mM，特別 是0.4mM至2000mM，非常特別為0.5mM至1500mM的最終濃度能夠獲得。
[0234]根據本發明的裝置的N0生成單元中N0的生成優選地通過若干設置參數的操作來 調節。這樣的設置參數包括所使用的N0釋放劑的濃度、電磁輻射的強度和負責從試劑釋放 N0的另外的物理和/或化學誘導量的性質。此外，下列參數可以變化和使用，單獨地或以不 同的組合，作為潛在N0-生成物質的N0釋放的可能的誘導量：
[0235] -PH 值，
[0236] -氧化還原狀態(存在還原或氧化性物質），
[0237] -溫度，
[0238] -電流和/或電壓；
[0239] -周圍的壓力，
[0240]-該電磁輻射的強度和洗浴溶液在N0-生成單元中受到的暴露持續時間，
[0241] -暴露于福射的表面，
[0242] -對N0-釋放劑的感應量的作用持續時間，
[0243] -通過N0-生成單元的洗浴溶液的流率，
[0244] -電磁輻射源和反應溶液之間的距離，
[0245] -電磁輻射源的光譜，
[0246] -洗浴溶液的吸收、透射和反射性質，
[0247] -或生物或化學催化劑或介質的濃度，所述生物或化學催化劑或介質的濃度（即使 超出對最佳N0釋放所需要的"典型的"的物理化學條件范圍）允許N0從N0-生成物質或通過 適當的受體性質來釋放(例如通過發色團和其他物質，其中甚至超出UVA光譜范圍的電磁輻 射可以能夠實現從附屬N0-形成劑來釋放N0)。
[0248] 關于后一點，應該指出的是，特別是在存在過渡金屬離子(諸如例如，銅離子)的情 況下，與純的亞硝酸鹽溶液相比，水亞硝酸鹽溶液可以吸收處于相當更長的波長的光，以及 因此亞硝酸鹽離子也可以通過處于400nm至450nm的波長的和處于2 450nm的其他波長的光 來裂解，從而釋放N0。它也適用的是，由于N0與剩余分子之間的相對弱的結合能，S-亞硝化 和N-亞硝化化合物同樣可通過2 400nm的電磁輻射來光解裂解，從而釋放N0。
[0249] 然而，作為備選，根據本發明的裝置可以采用以下這樣的方式來構造:NO-生成單 元與它的特征函數可以被完全省卻，以及生成N0所需的物理/化學裝置(例如，具有上述性 質的光源)是體積單元的組成部分，由此，包含N0的洗浴溶液直接在體積單元中生成和不需 要通過N0-生成單元的輻射體積的任何循環。因此，提供例如用于光分解的輻射源可采用以 下這樣的方式安裝在體積單元的內部和/或外部:通過體積單元的輻射流與釋放一氧化氮 的反應物質對設想的應用是最大的或最佳的，期待誘導的物質分解或朝向一氧化氮的釋 放。體積單元填充有光不穩定的N0衍生物，或者通過將它們直接添加到洗浴溶液，或者通過 從與體積單元關聯的填充容器釋放它們。
[0250]在這里，與體積單元關聯的福射源優選發射具有范圍從100nm至2000nm的波長的 電磁輻射或具有任何其他波長的電磁輻射，所述電磁輻射單獨地或通過化學、物理或生物 的方法的支持來誘導一氧化氮供體的裂解以及從而可誘導一氧化氮的釋放。
[0251 ]體積單元由不影響電磁福射源的能量的性質的材料制成，所述電磁福射源需要用 于一氧化氮的最佳釋放，或由于其性質而首先形成或優化對一氧化氮的光誘導釋放所需的 光性質，或在pH依賴的N0生成的情況下促進和優化pH誘導的亞硝酸鹽分解。通過將體積單 元裝配有可采用不同的組合和濃度填充有試劑的可更換或可替換的填充容器，所述體積單 元可以在洗浴溶液中生成N0釋放模式，所述洗浴溶液根據它們的長度和濃度是特性以及應 用特定和治療特定變化的。因此，通過可插入到體積單元中的特定填充的可更換或可替換 的填充容器的選擇，洗浴溶液中的N0釋放模式允許對最終用戶的技術能力和責任級別的優 化或適應。
[0252] 由于實際原因，優選可以考慮使用來自體積單元中的亞硝酸鹽源的水溶液，所述 水溶液的濃度優選為〇. 〇〇lmM至10000毫米，特別是0 . OlmM至6000mM，特別優選為0.1 mM至 5000mM，特別是0.4mM 至 2000mM，非常特別是0.5mM 至 1500mM。
[0253] 在備選實施例中，體積單元的水溶液中的亞硝酸鹽源優選具有以下范圍的濃度： 從100μΜ到5000mM、特別優選從500μΜ至100mM，以及特別是從ImM到1 OmM。
[0254] 另外，由于實際的原因，體積單元的水溶液中的包含來自亞硝基化合物(R-N0)的 化學族的單獨物質或物質混合物的使用可同樣是優選的，其濃度優選范圍為O.OOlmM至 1 OOOOrnM、特別是0 · 0 ImM至6000mM、特別優選為0 · ImM至5000mM、特別是0 · 4mM至2000mM、非常 特別 0.5mM 至 1500mM。
[0255] 在備選實施例中，體積單元的水溶液中的來自亞硝基化合物(R-N0)的化學族的物 質或物質混合物優選具有以下濃度：1〇〇μΜ至5000mM，特別優選500μΜ至2000mM和特別是 10mM 和 500mM之間。
[0256] 依賴于溶解在洗浴溶液中的N0氣體的濃度的期望的或需要的水平和依賴于特定 的N0含量保持在洗浴溶液中的期望的或需要的持續時間，采用特定數量的N0-生成固體物 質或具有亞硝酸鹽或其他上述N0生成的物質的溶液以期望的或所設想的濃度在體積單元 中使用，以便光解誘導N0生成。
[0257] 體積單元中的N0生成可優選通過技術的、化學的和物理的設置參數的操作來調 節。這樣的設置參數包括所使用的N0-釋放劑的濃度、電磁輻射的強度和負責從試劑釋放N0 的其他物理和/或化學誘導量的性質。在本文中，參數可以變化以及單獨地或以不同組合來 使用，因為N0的誘導量從潛在N0-生成的物質釋放，例如，洗浴溶液的pH值、洗浴溶液的氧化 還原狀態(存在還原或氧化性物質）、洗浴溶液的溫度、周圍的壓力、電磁輻射的強度和洗浴 溶液受到的暴露的持續時間、暴露于輻射的表面積、對N0-釋放劑的誘導量的作用的持續時 間、體積單元中洗浴溶液的流率、電磁輻射源與活性溶液之間的距離、電磁輻射源的光譜、 洗浴溶液的吸收、透射和反射性質、生物或化學催化劑或介質的濃度，所述生物或化學催化 劑或介質（即使超出對最佳N0釋放所需要的"典型的"物理化學條件范圍）仍然允許通過催 化或通過適當的受體性質（例如，通過發色團和其他物質）從N0-生成物質來釋放N0,通過所 述發色團和其他物質，例如，甚至超過UVA光譜范圍的電磁輻射可以能夠實現從附屬N0-形 成劑來釋放N0)。
[0258] 關于根據本發明的裝置的上述操做量，在保持恒定的引導量的情況下，一氧化氮 的變化量可以通過使用釋放一氧化氮的不同濃度的物質來在溶液中產生和溶解。另一方 面，在釋放一氧化氮的物質的濃度恒定的情況下，洗浴溶液中一氧化氮的釋放可通過改變 附屬誘導量的設置參數來變化。
[0259] 已知的是N0可以溶解在水溶液中在它可以從溶液逃逸到周圍空氣之前濃度可高 達大約2mM。為了提高在水洗浴溶液中N0的溶液濃度和/或使用壽命以及為了增加洗浴溶液 中N0的溶解行為，在它們的使用之前期間，洗浴溶液可以通過惰性氣體來飽和，諸如例如， 氮(N 2)、氦(He)或氬(Ar)。為了這個目的，根據本發明的裝置還可以具有集成的或外部的設 備，通過所述設備，所述洗浴溶液根據需要輸送，并可以通過惰性氣體來混合、富含和/或飽 和。
[0260] 因此，在本發明的一個實施例中，載體介質富含惰性氣體，優選為氮、氦或氬。
[0261]在優選的實施例中，載體介質的N0濃度是N0的最大溶解度的函數。這意味著所有 的N0存在為溶解的N0,和N0沒有例如以N0氣泡的形式來釋放。除了通過釋放的N0氣體的環 境的不必要污染外，還發現難以將氣態N0溶解回到載體介質中。
[0262] 水介質中N0的最大溶解度在0.2mM和5mM之間，這取決于溫度、pH值和其他要素。
[0263] 在這個時刻，應該指出的是，作為根據本發明的裝置中的N0的載體的溶劑介質不 必是水溶液，而相反它可以是任何其他有機的或無機的、能夠存儲、拾取、溶解并最終再次 釋放N0的對凝膠狀有粘性的載體介質。
[0264] 由于N0通過外部施加在組織代謝的刺激中發揮的生理作用，使用在這里描述的根 據本發明的裝置生成的包含N0的溶液(例如，洗浴溶液)可在用于治療以下的皮膚病領域中 使用:手術的或事故相關的傷口、慢性的、非愈合的或不良愈合的傷口和/或細菌感染的傷 口，以及在從炎癥的光譜治療皮膚疾病、治療免疫調節的或自身免疫性疾病的領域中使用。 應用的可能領域的示例是：
[0265] ?人和動物中通過外部施加的組織代謝的刺激，
[0266] ?治療糖尿病足和傷口，
[0267] ?在糖尿病和其他疾病的情況下治療神經性疼痛，
[0268] ?治療靜脈曲張，
[0269] ?治療局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病，
[0270] ?皮膚的急性和慢性炎癥，
[0271] ?皮膚過敏，
[0272] ?皮膚寄生蟲感染，
[0273] ?特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎，
[0274] ?皮肌炎，
[0275] ?尋常性天皰瘡和/或其它局部及全身性感染和/或急性和慢性炎癥狀態，
[0276] ?傷□缺損，如慢性糖尿病神經病潰瘍，
[0277] ?小腿潰瘍，
[0278] ?褥瘡傷口，
[0279] ?由二期愈合的感染的傷口愈合，
[0280] ?由一期愈合的無刺激的傷口愈合，尤其是燒蝕裂傷或擦傷，
[0281] ·(皮膚)移植，
[0282] ?治療下肢(腳或腿)中糖尿病性疼痛;和
[0283] ?治療不良灌注的皮瓣整形手術。
[0284] 在另一方面，本發明提出一種用于治療患者的方法，包括以下步驟：
[0285] a.生成載體介質，所述載體介質使用根據本發明的浸漬裝置來富含N0;以及
[0286] b.將患者的軀干部分、四肢部分或整個身體浸漬到所述浸漬裝置的所述載體介質 中。
[0287] 在該方面的優選實施例中，所述治療從包括以下的組選擇：
[0288] ?通過外部施加人和動物中組織的代謝刺激；
[0289] ?手術的或意外事故有關的傷口的治療；
[0290] ?慢性的、非愈合或不良愈合的傷口的治療；
[0291] ?細菌和/或真菌感染的傷口治療；
[0292] ?根據炎癥譜的皮膚病的治療，免疫上調節的或自身免疫性疾病的治療；
[0293] ?糖尿病足和傷口的治療；
[0294] ?神經性疼痛的治療；
[0295] ?靜脈曲張的治療；
[0296] ?局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病的治療；
[0297] ?皮膚的急性和慢性炎癥的治療；
[0298] ?皮膚過敏的治療；
[0299] ?皮膚寄生蟲感染的治療；
[0300] ?特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎、皮肌炎和尋常性天皰瘡；
[0301 ] ?傷口缺損的治療，例如慢性糖尿病神經性潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口；
[0302] ?對全身性疾病的醫療的身體大面積的治療，諸如例如，高血壓(壓力過高）和有 關的的血流動力學疾病；
[0303] ?通過(皮膚)移植的患者的治療；
[0304] ?下肢(腳或腿)中糖尿病性疼痛的治療；
[0305] ?灌注不良的皮瓣整形手術的治療。
[0306] 在優選實施例中，所述方法用于治療糖尿病患者的下肢的慢性傷口。
[0307] 有利地，根據本發明的方法特征在于，所述治療包括浸漬整個身體、軀干部分或四 肢部分可以在幾秒和許多小時之間持續任何程度。
[0308] 在優選方式中，所述方法伴有的是，所述治療涉及在載體介質中持續5到30分鐘浸 漬整個身體、軀干部分或四肢部分，優選地持續7.5到20分鐘以及特別優選地持續10到15分 鐘。
[0309]在特別優選的實施例中，根據本發明的浸漬裝置用于治療下肢的慢性傷口，以及 在這里尤其是糖尿病患者中。在本文中，作為預防的一種形式的治療可降低慢性傷口的發 生風險以及醫療截肢的數量。這伴有降低神經性腿疼痛以及形成改善的傷口環境，轉化為 患者生活的顯著的改善量。此外，縮短所需的傷口護理時間意味著顯著降低治療費用是可 以預料到的。
[0310] 在本發明的一個實施例中，浸漬裝置用于不良傷口愈合的治療。受損動脈灌注和/ 或靜脈回流障礙是下肢中傷口發生以及慢性的主要原因。N0-誘導的動脈血管舒張改善了 受影響的組織的灌注，并且由于N0的抗血栓作用，大大促進或有利于血液的靜脈回流。這兩 個血液動力學參數的N0依賴性改善構成局部以及全身效果的決定性的治療相關的方面，所 述效果顯著減少傷口的發生的風險或大大加速其愈合。因此，該被輸送到整個身體、到下肢 部分或到軀干部分的N0可成功地用于該難以愈合的傷口的治療，所述身體、下肢部分或軀 干部分要經由載體介質(浸漬介質)通過浸漬裝置來治療。
[0311] 在具體的實施例中，根據本發明的浸漬裝置用于治療下肢(換句話說，腳和/或腿） 中糖尿病性疼痛。糖尿病性疼痛在糖尿病的進程期間頻繁發生。糖尿病足或腿疼痛源自血 液中葡萄糖的長時間高濃度，所述長時間高濃度是糖尿病中觀察到的神經和血管損傷的根 本原因。N0-有關的動脈血管舒張改善受影響的組織的灌注，并有助于影響期待疼痛減少的 疼痛消散。因此，從外部與載體介質(液浸介質)一起輸送到腳和/或腿的N0成功地用于治療 糖尿病足或腿疼痛。
[0312] 在本發明的具體實施例中，根據本發明的浸漬裝置用于治療具有(皮膚)移植的患 者，這里特別用于治療不良灌注的皮瓣整形手術。兩個上面提到的血流動力學參數（即動脈 灌注和靜脈回流)構成皮瓣整形手術的治療成功的關鍵參數。表達皮瓣整形手術指整形手 術中的技術，所述整形手術將皮膚和/或組織從(不必要的）部位移植到相同個體中新的、所 希望的部位。一般來說，這些純粹皮瓣(盡管任何組織，有或沒有皮膚)可以通過莖(換言之， 通過它附屬的血液供給的血管和神經）以及自由地(也就是說，通過血管到新的位置的血液 源的連接)來移植。在這里，移植的組織的功能接受是只依賴于動脈血液供應以及調節的靜 脈引流。N0-誘導的血管擴張動脈改善灌注以及從而皮瓣整形手術中所需的供應，同時N0的 抗血栓作用促進和有利于靜脈回流或血液回流。因此，從外面使用的NO制劑可基于皮瓣整 形手術來確保或促進治療選項的成功。
[0313]此外，通過治療身體的較大區域，它也可能是能夠解決全身性疾病，諸如例如，高 血壓(亢進)以及有關的血液動力學疾病。
[0314]此外，根據本發明的裝置也可以用于生成可以全身地例如用于治療高血壓的N0-飽和的液體;它可以用于產生亞硝化載體，所述亞硝化載體自發地再次釋放N0,以及例如在 皮膚病治療的范圍內局部地使用以及用于產生不同N0-結合物質（例如，N0供體）。
[0315] 因此，液體、凝膠或固體物質（例如載體、結合或運輸介質)可以與根據本發明的裝 置一起用于N0。可以想到的是，使用通過N0氣體飽的液體，諸如例如，緩沖劑、溶液、介質、血 清或作為載體介質的血液，并例如在治療范圍內局部地使用他們，或將它們全身地輸送到 循環系統中，或局部地使用N0-飽和的、粘性的載體介質(諸如凝膠）以治療傷口。
[0316] 對于治療的目的，將待治療的區域或對象浸漬到洗浴溶液中持續合適的治療時間 段，所述合適的治療時間段可以在幾秒鐘和許多小時之間。為了改善洗浴溶液的混合，根據 本發明的裝置可以具有可以整體上集成到該裝置的或者外部安裝的循環設備。在這里，浸 漬過程優選地使用朝頂部打開的體積單元來進行，由此，作為備選，上部開口可以用墊圈或 蓋來密封，由此，然而，仍然應該能夠通過密封來使對象插入。
[0317] 期待減少、避免或防止通過N0或它的氧化活性產物來污染周圍空氣，具有朝頂部 打開的變體的體積單元可以具有在洗浴溶液的上方生成連續的、微小的空氣流的設備，所 述空氣流被連續吸掉并通過活性炭過濾器或者通過能夠中和或消除活性氣體類的一些其 他部件。基于該想法，朝頂部密封的體積單元的變體可具有適當的設備，所述適當的設備連 續吸掉洗浴溶液上方的氣體體積，以及同樣將所述氣體體積輸送通過活性炭過濾器或通過 一些其他部件將它輸送到外部。在該方式中，可能確保活性氮氧化物類的連續失活。為此目 的而提供的活性碳過濾器或這類的任何其他技術設備可以是體積單元的可更換或可替換 的單元。為了確保根據本發明的裝置的安全使用，該裝置具有電控制的、應用特定的程序選 擇，包括裝置的安全關斷，以及Ν0、Ν0 2、溫度和安全的合適的傳感器以及遙控器和連接到外 部控制和文檔單元或應用程序的能力。安全管理措施還包括可替換的或可更換的填充容器 的電控制的、應用特定的和用戶特定的監測，所述可替換的或可更換的填充容器被特定地 填充以及具有循環設備或過濾部件。
[0318] 在一個具體的方面中，本發明提出下列實施例：
[0319] 實施例1:用于浸漬對象的裝置，其特征在于，通過由物理刺激的裝置中誘導的化 學一氧化氮供體(以下稱為N0供體)的裂解，適合于浸漬對象的介質(浸漬介質)可以富含一 氧化氮(N0)，以及所述介質然后可以用于醫療和技術的目的。
[0320]實施例2:根據實施例1的裝置，其特征在于，該裝置包括體積單元，所述體積單元 可容納浸漬介質的任何期望的體積和N0-生成單元關聯，所述N0-生成單元來使體積單元的 浸漬介質富含N0。
[0321]實施例3:根據實施例1和2的裝置，其特征在于，NO-生成單元可同樣容納任何所希 望的體積容納物，以及該N0-生成單元與所述體積單元的體積連通，由此體積單元的容納物 (其優選為水溶液，但也可以是任何有機或無機液體、對凝膠狀有粘性的或固體的載體介 質，所述載體介質能夠溶解、結合、儲存以及釋放N0供體或N0)可用循環或栗送設備輸送通 過NO-生成單元的體積室以及然后返回到容納體積的裝置的體積單元。
[0322] 實施例4:根據實施例1至3的裝置，其特征在于，N0-生成單元的體積容納物可暴露 于電解的和/或熱分解的和/或電磁的和/或一些其他物理的或化學的刺激，然而優選地，暴 露于通過電磁輻射源發射的輻射，由此，輻射源可以是涂覆有適當的熒光物的輝光放電或 氣體放電燈(低壓放電或高壓放電）、發光二極管(LED)、有機發光二極管(0LED)、激光器或 任何其他電磁輻射源，所述任何其他電磁輻射源能夠單獨地或以非催化的方式通過化學的 或物理的方法的幫助或在催化反應的范圍內例如通過過渡金屬離子(諸如例如，Cu 2+)來誘 導N0供體的裂解以及因而從附屬的化學前體或基質釋放N0。
[0323] 實施例5:根據實施例1至4的裝置，其特征在于，對NO產生所需的（例如有機或無機 的硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫亞硝基、氮亞硝基或氧-亞硝基化合物、N0金屬化合物、N0螯合物質 等）以及體積單元的體積介質中的N0供體可以通過N0-生成單元的循環或栗送設備來添加， 以用于裂解目的，或者，作為備選，可替換的或可更換的藥筒或填充容器（以下稱為可替換 的填充容器)可以插入到N0-生成單元中，包含以任何期望的濃度和組合的N0供體和其他物 質的所述填充容器(N0可以在N0-生成單元中從所述N0供體和其他物質來釋放），以及N0然 后可以采用氣體形式或采用溶解形式引入到包含浸漬介質的體積的體積單元中，由此，由 于可更換的填充容器或N0-生成單元的特定填充，N0釋放模式可以在浸漬介質中生成，所述 N0釋放模式在它們的長度和濃度方面是特性和應用特定以及治療特定而變化。
[0324] 實施例6:根據實施例1至5的裝置，其特征在于，在使用之前或期間，具有其中溶解 的N0的載體介質可以使用另外的子單元通過不與N0反應的惰性氣體(諸如例如，氮(N2)、氦 (He)、氬(Ar))來飽和，以用于改善相對于生成的N0的溶劑介質的溶解性行為以及以便增加 溶劑介質中溶解的N0的使用壽命。
[0325] 實施例7:根據實施例1至6的裝置，其特征在于，該裝置具有自主的、電調節的安全 管理系統，其包括1)電控制的、應用特定的程序選擇以及安全性開關_0FF、2)N0生成可以優 選通過操縱相關的技術的、化學的和物理的設置參數，使用傳感器來檢測溫度、壓力、N0濃 度、二氧化氮(N0 2)濃度以及其他安全相關的參數來安全地調節、3)特定地填充的填充容器 的應用特定的和用戶特定的、以及電控制的檢測和利用接受性以及可選地可替換的循環和 栗送設備、以及4)可更換的過濾部件的電控制的檢測和利用接收性，所述可更換的過濾部 件集成到裝置中和用于消除可能是對健康有害的氣體。
[0326] 實施例8:根據實施例1至7的裝置，其特征在于，該裝置具有遠程控制的以及連接 到外部控制和文檔單元或應用的能力。
[0327] 實施例9:根據實施例1至8的裝置，其特征在于，它可以用于在皮膚病和外科手術 領域中通過人或動物中的外部使用來刺激組織的代謝，以用于治療外科手術的或事故相關 的傷口、慢性的、非愈合或不良傷口愈合的和/或被細菌或真菌感染的傷口以及用于從炎癥 譜治療皮膚病，治療免疫調節的或自身免疫性疾病，例如在治療糖尿病患者的糖尿病腳和 傷口、神經性疼痛以及以下其他疾病中：從靜脈曲張，治療局部表面以及深度缺血和組織的 血小板紊亂疾病、皮膚的急性和慢性炎癥、皮膚過敏、皮膚寄生蟲感染、特應性皮炎的治療， 特別是神經性皮炎、皮肌炎、尋常性天皰瘡和/或其它局部及全身性感染和/或急性和慢性 炎癥狀態、傷口缺損，如慢性糖尿病神經病潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口、由二期愈合的感染的 傷口愈合、由一期愈合的無刺激的傷口愈合，尤其是燒蝕裂傷或擦傷，但也用于處理全身性 疾病的治療中身體的較大區域，諸如例如，高血壓(亢進)和相關的血液動力學疾病，由此這 樣的治療可以單獨在幾秒和許多小時之間持續。
[0328] 示例
[0329] 1.通過根據本發明的裝置的N0的生成
[0330] 包含自來水、緩沖鹽的N0-生成單元(8g/l NaCl+0.2g/l KCl+1.424g/l Na2HP〇4+ 0.2g/l KH2P〇4，pH=7.0)，1.45mM NaN02and lOmM抗壞血酸鈉。
[0331] 含亞硝酸鹽的該溶液的UV輻射產生包含大約150μΜ的NO的溶液。生成的NO的穩定 性和氧化產物的發生基于該溶液來分析。此外，在灌注和紅斑形成方面的效果在其用作足 浴的范圍內來測試。
[0332] 1.1穩定性測試
[0333] 該溶液首先進行穩定性測試，也就是說，可以確定多少N0的含量在20分鐘的時間 間隔期間改變。每兩分鐘洗浴溶液的l〇ml的等分試樣吸移到燒瓶(175ml的體積容量）中，通 過該燒瓶，氦氣流動（1〇〇1111/1^11)，并且該燒瓶已經填充有4〇1111的？85溶液(7.4的？!〇。在整 個過程期間，從燒瓶逃逸的氦-氣體混合物直接輸送到N0分析單元中（化學發光檢測器-由 瑞士Duernten的Eco Physics制造的CLD822鎖），所述N0分析單元檢測并記錄包含在氣體混 合物中的以ppm(百萬分率)為單位的N0量(在本文中，也參見Opldnder等人2010年-Nitric Oxide-Bio.Ch. 23:275-283)。測量的結果在圖1A中示出。發現NO含量在20分鐘的時間間隔 期間幾乎恒定，它下降了大約10%，這是沒有統計上顯著的。
[0334] 1.2氧化產物的生成
[0335] 使用上述的溶液(平行于上述N0檢測），二氧化氮基的量(作為N0的最重要的氧化 產物)在相同的的測量期間被檢測。這里，在1.5ppm的范圍內的非常低濃度的N0 2只發生10 分鐘之后，并且這些濃度僅可忽略不計地上升，直到20分鐘的最大時間值。然而，測量的N〇2 值沒有比初始值更顯著高(參見，圖1B)。
[0336] 1.3用作足浴
[0337] 志愿者測試對象的一支腳浸漬到上述溶液中（27°C[80.6°F])，所述溶液包含恒定 量的N0,所述一支腳留下該足浴中持續總共10分鐘。在足浴期間，該溶液通過浸漬的腳的輕 微移動來小心地攪動。在該10分鐘暴露時間期間以及在隨后的15分鐘內，腳根據皮膚灌注 以1mm至2mm和6mm至8mm的組織深度進行分析。腳還對于紅斑的形成來檢查。
[0338] 1.3.1皮膚灌注
[0339]灌注的顯著上升在N0足浴中的10分鐘暴露之后在兩個皮膚深度來觀察(參見圖2A 和2B)，所述灌注然后在10至15分鐘的時間間隔期間返回到對照值的水平。也可能的是，基 于臨時紅斑的形成用肉眼看到增加的皮膚灌注(見圖3)。
[0340] 文獻
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【主權項】
1. 一種浸漬裝置，包括： a) -氧化氮(NO)-生成單元，其中NO通過從一氧化氮供體(NOD)裂解采用物理-化學刺 激來生成，所述一氧化氮供體(NOD)溶解在充當載體介質的溶劑介質中，以及 b) 體積室，用于浸漬對象和特別是用于浸漬軀干部分、四肢部分或整個身體，所述體積 室與所述NO-生成單元相連并且能夠容納浸漬介質，所述浸漬介質充當載體介質并且富含 所述NO-生成單元中生成的所述NO。2. 根據權利要求1所述的浸漬裝置，其特征在于，所述NO-生成單元具有與所述體積單 元連通的以及包含載體介質的體積室，所述載體介質能夠通過所述NO-生成單元的體積室 輸送并且通過循環或栗送設備來回到所述體積單元中。3. 根據權利要求2所述的浸漬裝置，其特征在于，所述NO-生成單元的體積室和所述體 積單元經由位于共享壁中的兩個開口或經由兩個線路來彼此相連。4. 根據權利要求2或3所述的浸漬裝置，其特征在于，所述NO-生成單元的體積室和所述 體積單元形成所述載體介質的閉合回路。5. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質能夠是有機的 或無機的、液體、對凝膠狀有粘性的載體介質，以及優選是水溶液。6. 根據權利要求2至5之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述體積室的內容暴露于物 理或化學刺激，所述物理或化學刺激優選是由電磁輻射源發射的輻射。7. 根據權利要求6所述的浸漬裝置，其特征在于，所述電磁輻射源從包括以下的組選 擇：涂覆有適當熒光物的輝光放電或氣體放電燈（低壓放電或高壓放電）、發光二極管 (LED)、有機發光二極管(0LED)和激光器。8. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述一氧化氮供體(NOD)從包 括以下的組選擇:有機硝酸鹽、無機硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫亞硝基、氮亞硝基或氧-亞硝基化 合物、NO-金屬化合物和NO-螯合物質。9. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述體積單元的所述體積介 質中的所述NO供體能夠通過所述NO-生成單元的循環或栗送設備來添加以用于裂解目的、 或可替換的填充容器能夠插入到所述NO-生成單元中或插入到所述體積單元中，所述填充 容器包含NO供體以及在所述NO-生成單元中NO能夠從中釋放的其他物質。10. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質富含惰性氣 體，優選為氮氣，氦氣或氬氣。11. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置包含可替換的 過濾部件，所述可替換的過濾部件起消除對健康可能有害的氣體的作用。12. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述溶劑介質和/或所述浸 漬介質是含水緩沖溶液，所述含水緩沖溶液優選地是等滲緩沖溶液。13. 根據權利要求12所述的浸漬裝置，其特征在于，所述水溶劑介質和/或所述水浸漬 介質具有以下組分： a. 具有pH值在6.0和7.4之間的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)， b. ImM到 100mM的NOD，以及 c. 2mM到200mM的抗氧化劑。14. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述溶劑介質和/或所述浸 漬介質還包含從包括以下的組選擇的一個或多個藥理活性物質：消炎劑，諸如例如，非類固 醇消炎藥(NSAID)或腎上腺皮質激素、免疫抑制劑、抗生素、抗凝血劑、抗血栓劑、抗病毒劑、 抗真菌劑，局部麻醉劑和鎮痛劑。15. 根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置，其特征在于，可替換的填充容器能夠插入 到所述NO-生成單元的所述體積室中和/或插入到所述體積單元中，所述填充容器包含粉狀 的、凝膠狀的或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑，所述粉狀的、凝膠狀的或液體 組分包含NOD。16. 根據權利要求15所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。17. 根據權利要求1至16之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置通過浸漬作 為對象的軀干部分、四肢部分或整個身體的方式用于治療疾病。18. 根據權利要求17所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療從包括以下的組選擇： a. 通過外部施加人和動物中組織的代謝刺激； b. 手術的或意外事故有關的傷口的治療； c. 慢性的、非愈合或不良愈合的傷口的治療； d. 細菌和/或真菌感染的傷口治療； e. 根據炎癥譜的皮膚病的治療，免疫上調節的或自身免疫性疾病的治療； f. 糖尿病足和傷口的治療； g. 神經性疼痛的治療； h. 靜脈曲張的治療； i .局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病的治療； j .皮膚的急性和慢性炎癥的治療； k. 皮膚過敏的治療； l. 皮膚寄生蟲感染的治療； m. 特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎、皮肌炎和尋常性天皰瘡； η.傷口缺損的治療，例如慢性糖尿病神經性潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口； 〇.對全身性疾病的醫療的身體大面積的治療，諸如例如，高血壓(壓力過高）和有關的 的血流動力學疾病； Ρ.通過(皮膚)移植的患者的治療； q. 下肢(腳或腿）中糖尿病性疼痛的治療； r. 灌注不良的皮瓣整形手術的治療。19. 根據權利要求17所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置用于治療糖尿病患者 的下肢的慢性傷口。20. 根據權利要求17至19所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療能夠在幾秒和許多小 時之間持續。21. 根據權利要求20所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療涉及在浸漬介質中持續5 到30分鐘浸漬整個身體、軀干部分或四肢部分，優選地持續7.5到20分鐘以及特別優選地持 續10到15分鐘。22. -種與根據前述權利要求之一所述的浸漬裝置一起使用的套件，其特征在于，所述 套件包括用于一次治療的封裝單元，其中該封裝單元包含含有N0D的粉狀的、凝膠狀的或液 體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。23. 根據權利要求22所述的套件，其特征在于，所述封裝單元是可替換的填充容器。24. 根據權利要求23所述的套件，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。25. -種浸漬裝置，包括一氧化氮(NO)-生成單元，所述一氧化氮(NO)-生成單元具有UV 輻射源和體積室，所述體積室用于浸漬對象以及特別是軀干部分、四肢部分或整個身體，由 此所述體積室能夠容納溶劑介質，所述溶劑介質充當載體介質，其中，通過來自該UV輻射源 的UV輻射，NO通過裂解一氧化氮供體(NOD)生成，以及充當浸漬介質的所述溶劑介質富含 N0〇26. 根據權利要求25所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質能夠是有機的或無機 的、液體、對凝膠狀有粘性的載體介質，以及優選是水溶液。27. 根據權利要求25或26所述的浸漬裝置，其特征在于，所述UV輻射源從包括以下的組 選擇：涂覆有適當熒光物的輝光放電或氣體放電燈（低壓放電或高壓放電）、發光二極管 (LED)、有機發光二極管(0LED)和激光器。28. 根據權利要求25至27之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述一氧化氮供體(NOD) 從包括以下的組選擇:有機硝酸鹽、無機硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫亞硝基、氮亞硝基或氧-亞硝 基化合物、NO-金屬化合物和NO-螯合物質。29. 根據權利要求25至28之一所述的浸漬裝置，其特征在于，可替換的填充容器能夠插 入到所述NO-生成單元的所述體積室中，所述填充容器包含NO供體以及在所述NO-生成單元 中NO能夠從中釋放的其他物質。30. 根據權利要求25至29之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質富含惰性氣 體，優選為氮氣，氦氣或氬氣。31. 根據權利要求25至30之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置包含可替換 的過濾部件，所述可替換的過濾部件起消除對健康可能有害的氣體的作用。32. 根據權利要求25至31之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述溶劑介質和/或所述 浸漬介質是含水緩沖溶液，所述含水緩沖溶液優選地是等滲緩沖溶液。33. 根據權利要求32所述的浸漬裝置，其特征在于，所述含水緩沖溶液具有以下組分： a. 具有PH值在6.0和7.4之間的的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)， b. ImM到 100mM的NOD，以及 c. 2mM到200mM的抗氧化劑。34. 根據權利要求25至33之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述溶劑介質還包含從包 括以下的組選擇的一個或多個藥理活性物質：消炎劑，諸如例如，非類固醇消炎藥(NSAID) 或腎上腺皮質激素、免疫抑制劑、抗生素、抗凝血劑、抗血栓劑、抗病毒劑、抗真菌劑，局部麻 醉劑和鎮痛劑。35. 根據權利要求25至34之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器能 夠插入到所述NO-生成單元的所述體積室中，所述填充容器包含含有NOD的粉狀的、凝膠狀 的或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。36. 根據權利要求35所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。37. 根據權利要求25至36之一所述的浸漬裝置，其特征在于，用于通過浸漬作為對象的 軀干部分、四肢部分或整個身體在治療疾病中的應用。38. 根據權利要求37所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療從包括以下的組選擇： a. 通過外部施加人和動物中組織的代謝刺激； b. 手術的或意外事故有關的傷口的治療； c. 慢性的、非愈合或不良愈合的傷口的治療； d. 細菌和/或真菌感染的傷口治療； e. 根據炎癥譜的皮膚病的治療，免疫上調節的或自身免疫性疾病的治療； f. 糖尿病足和傷口的治療； g. 神經性疼痛的治療； h. 靜脈曲張的治療； i .局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病的治療； j .皮膚的急性和慢性炎癥的治療； k. 皮膚過敏的治療； l. 皮膚寄生蟲感染的治療； m. 特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎、皮肌炎和尋常性天皰瘡； η.傷口缺損的治療，例如慢性糖尿病神經性潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口； 〇.對全身性疾病的醫療的身體大面積的治療，諸如例如，高血壓(壓力過高）和有關的 的血流動力學疾病； Ρ.通過(皮膚)移植的患者的治療； q. 下肢(腳或腿）中糖尿病性疼痛的治療； r. 灌注不良的皮瓣整形手術的治療。39. 根據權利要求38所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置用于治療糖尿病患者 的下肢的慢性傷口。40. 根據權利要求37至39所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療能夠在幾秒和許多小 時之間持續。41. 根據權利要求40所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療涉及在載體介質中持續5 到30分鐘浸漬整個身體、軀干部分或四肢部分，優選地持續7.5到20分鐘以及特別優選地持 續10到15分鐘。42. -種用于與根據權利要求25至41所述的浸漬裝置一起使用的套件，其特征在于，所 述套件包括用于一次治療的封裝單元，由此，該封裝單元包含含有N0D的粉狀的、凝膠狀的 或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。43. 根據權利要求42所述的套件，其特征在于，所述封裝單元是可替換的填充容器。44. 根據權利要求43所述的套件，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。45. -種浸漬裝置，包括： a. -氧化氮(N0)-生成單元，所述一氧化氮(N0)-生成單元具有UV福射源和用于容納包 含N0D的載體介質的體積室，由此，所述N0-生成單元采用以下這樣的方式來配置:所述載體 介質通過UV輻射來富含N0，以及 b. 體積單元，用于浸漬對象，由此所述體積單元能夠容納已富含N0的和從所述N0-生成 單元傳送的所述載體介質。46. 根據權利要求45所述的浸漬裝置，其特征在于，所述體積單元是朝頂部打開的容 器。47. 根據權利要求45或46所述的浸漬裝置，其特征在于，所述NO-生成單元能夠緊密密 封。48. 根據權利要求45至47之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質通過兩個開 口傳送，所述兩個開口位于共享壁中以及使所述NO-生成單元和所述體積單元連接，或通過 兩個線路傳送。49. 根據權利要求45至48之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質能夠輸送通 過所述NO-生成單元的體積室并且通過循環或栗送設備來回到所述體積單元中。50. 根據權利要求45至49之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述NO-生成單元的體積 室和所述體積單元形成所述載體介質的閉合回路。51. 根據權利要求45至50之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質能夠是有機 的或無機的、液體、對凝膠狀有粘性的載體介質，以及優選是水溶液。52. 根據權利要求45至51之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述UV輻射源從包括以下 的組選擇:涂覆有適當熒光物的輝光放電或氣體放電燈(低壓放電或高壓放電）、發光二極 管(LED)、有機發光二極管(0LED)和激光器。53. 根據權利要求45至52之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述一氧化氮供體(NOD) 從包括以下的組選擇:有機硝酸鹽、無機硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫亞硝基、氮亞硝基或氧-亞硝 基化合物、NO-金屬化合物和NO-螯合物質。54. 根據權利要求45至53之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器能 夠插入到所述NO-生成單元中或插入到所述體積單元中，所述填充容器包含NO供體以及在 所述NO-生成單元中NO能夠從中釋放的其他物質。55. 根據權利要求45至54之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質富含惰性氣 體，優選為通過氮氣，氦氣或氬氣。56. 根據權利要求45至55之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置包含可替換 的過濾部件，所述可替換的過濾部件起消除對健康可能有害的氣體的作用。57. 根據權利要求45至56之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體是含水緩沖溶 液，所述含水緩沖溶液優選是等滲緩沖溶液。58. 根據權利要求45至57之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述水載體介質具有以下 組分： a. 具有PH值在6.0和7.4之間的的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)， b. ImM到 100mM的NOD，以及 c. 2mM到200mM的抗氧化劑。59. 根據權利要求45至58之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述載體介質還包含從包 括以下的組選擇的一個或多個藥理活性物質：消炎劑，諸如例如，非類固醇消炎藥(NSAID) 或腎上腺皮質激素、免疫抑制劑、抗生素、抗凝血劑、抗血栓劑、抗病毒劑、抗真菌劑，局部麻 醉劑和鎮痛劑。60. 根據權利要求45至59之一所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器能 夠插入到所述NO-生成單元的所述體積室中和/或插入到所述體積單元中，所述填充容器包 含含有NOD的粉狀的、凝膠狀的或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。61. 根據權利要求60所述的浸漬裝置，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。62. 根據權利要求45至61之一所述的浸漬裝置，其特征在于，用于通過浸漬作為對象的 軀干部分、四肢部分或整個身體到所述載體介質中在治療疾病中的應用。63. 根據權利要求62所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療從包括以下的組選擇： a. 通過外部施加人和動物中組織的代謝刺激； b. 手術的或意外事故有關的傷口的治療； c. 慢性的、非愈合或不良愈合的傷口的治療； d. 細菌和/或真菌感染的傷口治療； e. 根據炎癥譜的皮膚病的治療，免疫上調節的或自身免疫性疾病的治療； f. 糖尿病足和傷口的治療； g. 神經性疼痛的治療； h. 靜脈曲張的治療； i .局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病的治療； j .皮膚的急性和慢性炎癥的治療； k. 皮膚過敏的治療； l. 皮膚寄生蟲感染的治療； m. 特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎、皮肌炎和尋常性天皰瘡； η.傷口缺損的治療，例如慢性糖尿病神經性潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口； 〇.對全身性疾病的醫療的身體大面積的治療，諸如例如，高血壓(壓力過高）和有關的 的血流動力學疾病； Ρ.通過(皮膚)移植的患者的治療； q. 下肢(腳或腿）中糖尿病性疼痛的治療； r. 灌注不良的皮瓣整形手術的治療。64. 根據權利要求62所述的浸漬裝置，其特征在于，所述浸漬裝置用于治療糖尿病患者 的下肢的慢性傷口。65. 根據權利要求62至64所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療能夠在幾秒和許多小 時之間持續。66. 根據權利要求65所述的浸漬裝置，其特征在于，所述治療涉及在載體介質中持續5 到30分鐘浸漬整個身體、軀干部分或四肢部分，優選地持續7.5到20分鐘以及特別優選地持 續10到15分鐘。67. -種用于與根據權利要求45至66之一所述的浸漬裝置一起使用的套件，其特征在 于，所述套件包括用于一次治療的封裝單元，由此，該封裝單元包含含有N0D的粉狀的、凝膠 狀的或液體組分、緩沖物質、抗氧化劑和可選地溶劑。68. 根據權利要求67所述的套件，其特征在于，所述封裝單元是可替換的填充容器。69. 根據權利要求68所述的套件，其特征在于，所述可替換的填充容器是藥筒。70. -種用于治療患者的方法，包括以下步驟： a. 生成載體介質，所述載體介質使用根據權利要求1至16、25至36或45至61的浸漬裝置 來富含N0;以及 b. 將患者的軀干部分、四肢部分或整個身體浸漬到所述浸漬裝置的所述載體介質中。71. 根據權利要求70所述的方法，其特征在于，所述治療從包括以下的組選擇： a. 通過外部施加人和動物中組織的代謝刺激； b. 手術的或意外事故有關的傷口的治療； c. 慢性的、非愈合或不良愈合的傷口的治療； d. 細菌和/或真菌感染的傷口治療； e. 根據炎癥譜的皮膚病的治療，免疫上調節的或自身免疫性疾病的治療； f. 糖尿病足和傷口的治療； g. 神經性疼痛的治療； h. 靜脈曲張的治療； i .局部表面以及深度缺血和組織的血小板紊亂疾病的治療； j .皮膚的急性和慢性炎癥的治療； k. 皮膚過敏的治療； l. 皮膚寄生蟲感染的治療； m. 特應性皮炎的治療，特別是神經性皮炎、皮肌炎和尋常性天皰瘡； η.傷口缺損的治療，例如慢性糖尿病神經性潰瘍、小腿潰瘍、褥瘡傷口； 〇.對全身性疾病的醫療的身體大面積的治療，諸如例如，高血壓(壓力過高）和有關的 的血流動力學疾病； Ρ.通過(皮膚)移植的患者的治療； q. 下肢(腳或腿）中糖尿病性疼痛的治療； r. 灌注不良的皮瓣整形手術的治療。72. 根據權利要求70所述的方法，其特征在于，所述方法用于治療糖尿病患者的下肢的 慢性傷口。73. 根據權利要求70至72所述的方法，其特征在于，所述治療能夠在幾秒和許多小時之 間持續。74. 根據權利要求73所述的方法，其特征在于，所述治療涉及在載體介質中持續5到30 分鐘浸漬整個身體、軀干部分或四肢部分，優選地持續7.5到20分鐘以及特別優選地持續10 到15分鐘。
【文檔編號】A61H35/00GK105848624SQ201480070296
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月24日
【發明人】克里斯托夫·V·蘇舍克
【申請人】Bsn醫療有限公司