一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，以醫用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。本發明方法制備的抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
【專利說明】
一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及生物醫學材料，尤其是一種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術領域。
【背景技術】
[0002]心腦血管病損狹窄是致死性心腦血管疾病并發癥的最主要病因。國際上心腦血管疾病患者目前的死亡人數為1700萬/年，居人類疾病死亡的第一原因。經皮冠狀介入治療可以恢復狹窄血管中血液的正常流通，是臨床上進行動脈粥樣硬化治療的主要方式。近三十年來，心腦血管疾病介入治療由早期單純球囊擴張術、裸金屬支架發展到目前的藥物洗脫血管支架，及未來的可降解血管支架，使血管的再狹窄率由60%降到10%以下。然而，目前臨床應用中的金屬裸支架和藥物洗脫支架還常伴有一系列并發癥，包括血栓、支架再狹窄、炎癥反應等。可降解支架在幫助血管功能恢復的同時，支架本身可徹底降解吸收從而極大程度上減輕了支架植入并發癥的產生，因此，完全降解的血管支架已經成為目前血管支架領域國內外研究發展的主流方向和重要目標之一。
[0003]美國雅培公司發展出全降解的聚乳酸血管支架，已經獲得歐洲CE認證。還有Igak1-Tamai聚乳酸支架、REVA聚碳酸酯支架、IDEAL多聚酸酐支架、StanzaTM PLGA支架等正在研發或臨床試驗中。但聚合物血管支架存在強度顯著低于金屬支架，介入后早期回縮、局部炎癥反應較強、支架尺寸較大而不宜用于較小血管及復雜血管等限制。可降解金屬血管支架是近年來發展起來的新領域，主要包括鎂基合金、鐵基合金及鋅合金血管支架，由于其強度較高、較好的塑性變形能力和支撐能力、較好的生物相容性，成為血管支架研究的新的熱點。但在可降解支架前期的動物和臨床試驗預研中，研究者發現金屬在體內環境降解的過程中，會影響細胞內外的鈣磷代謝，從而促進或加速血管鈣化的發生。這對于血管功能的恢復帶來了不利的影響，同時也限制和阻礙了可降解金屬支架的進一步應用。
【發明內容】
[0004]鑒于現有技術的上述不足，本發明的目的是提供一種新穎、簡單的方法制備出具有抵抗血管鈣化的功能藥物涂層，以減輕或消除可降解血管支架在使用過程中導致血管鈣化的問題，以獲得對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，在心血管植入介入器械特別是心血管支架中的可降解金屬支架。
[0005]發明目的是通過以下手段實現的:一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法:以醫用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。
[0006]其具體步驟包含:
[0007]A、藥物復合物的制備:將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物混合互溶于二氯甲烷中形成懸濁液；
[0008]B、將A所得藥物復合物噴涂于血管支架材料表面:采用超聲霧化噴涂技術將合成的抗血管鈣化藥物涂層涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌即得;血管支架基質主要包括但不限于不繡鋼、鈷鉻鉬合金、鎂合金、鐵、鋅合金、鎢合金。
[0009]采用本發明的方法使可降解血管支架材料表面涂覆具有抗血管鈣化的可降解藥物涂層，其顯示出優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥和可降解金屬的并發癥具有療效，大大地提高了可降解血管支架植入的成功率和治療效果。
[0010]本發明方法的優點可歸納為:
[0011]1、通過調控溶蝕型可降解高分子的降解行為，影響可降解金屬支架的腐蝕降解速度，調節金屬離子在血管位置的濃度，避免血管細胞內外鈣磷代謝的失常。
[0012]2、溶蝕型可降解高分子在降解過程中，有效地長期釋放抗血管鈣化藥物，其可阻礙細胞內外鈣磷代謝的失常，避免血管鈣化。對于有鈣化病變的血管可以防止其進一步惡化。能從根本上改善可降解支架的生物相容性。
[0013]同時此種抗鈣化可降解藥物涂層，僅采用簡單的超聲噴涂技術在支架表面構建，其制備過程，操作簡單方便，也無須昂貴的專用設備，制備成本低，容易普及。
【具體實施方式】
[0014]—種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術，其步驟為:
[0015]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0016]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0017]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0018]鎂基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0019]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0020]實施例2
[0021]—種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術，其步驟為:
[0022]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0023]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0024]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0025]鎂基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0026]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0027]實施例3
[0028]A、磷酸鹽結合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0029]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0030]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0031]鎂基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0032]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0033]實施例4
[0034]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0035]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0036]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0037]鐵基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0038]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0039]實施例5
[0040]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0041 ] 將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0042]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0043]鐵基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0044]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險
[0045]實施例6
[0046]A、磷酸鹽結合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0047]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0048]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0049]鐵基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0050]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險
[0051 ] 實施例7
[0052]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0053]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0054]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0055]鋅基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0056]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0057]實施例8
[0058]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0059]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0060]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0061 ] 鋅基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0062]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
[0063]實施例9
[0064]A、磷酸鹽結合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0065]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0066]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0067]鋅基血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0068]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優良的預防和阻礙血管鈣化發生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導致的潛在的引起血管鈣化的風險。
【主權項】
1.一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于:以醫用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。2.根據權利要求1所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，其具體步驟包含: A、藥物復合物的制備:將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物混合互溶于二氯甲烷中形成懸濁液； B、將A所得藥物復合物噴涂于血管支架材料表面:采用超聲霧化噴涂技術將合成的抗血管鈣化藥物涂層涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌即得;血管支架基質主要包括但不限于不繡鋼、鈷鉻鉬合金、鎂合金、鐵、鋅合金、鎢合金。3.根據權利要求1所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述涂覆過程的工藝條件為:血管支架固定在轉速為120r/min的旋轉金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整;A所得溶液裝在注射推進器中，注射器以1.2ml/min的速度推進，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態，并噴涂到鐵支架上，霧化的溶蝕型高分子材料溶液迅速蒸發，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。4.根據權利要求2所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述溶蝕型高分子材料主要包括但不限于聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚己內酯。5.根據權利要求2所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述抗血管鈣化的藥物包括但不限于二磷酸鹽、鈣離子通道抑制劑、磷酸鹽結合劑。6.根據權利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述二磷酸鹽為二磷酸鹽福美善。7.根據權利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述鈣離子通道抑制劑為西那卡塞。8.根據權利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述磷酸鹽結合劑為Sevelamer0
【文檔編號】A61L31/16GK105833360SQ201610178893
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月25日
【發明人】趙安莎, 黃楠, 王進, 楊蘋, 葉長榮
【申請人】西南交通大學