一種用于治療心腦血管的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含如下重量份的原料：神經酸24?60，三七總皂苷48?90，燈盞花素10?38。這三種活性成分以特定的比例組合使用，在治療心腦血管疾病方面，相比單獨一種或兩種具有意想不到的治療效果，并且無任何毒副作用。此外，當將所述藥劑制備成滴丸，其效果最佳；特別是當采用本申請優選配方，即滴丸中的基質輔料為木糖醇和乳糖以重量比為10∶3的混合基質輔料，增塑劑輔料為阿拉伯膠時，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。
【專利說明】
一種用于治療心腦血管的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物領域，具體來說涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物。 技術背景
[0002] 根據我國流行病學調查，近年來，心腦血管疾病的發病率和死亡率均呈上升趨勢。 我國因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的份配比，已由1957年的12.07%上升到2001年 的42.6%，每年死于心腦血管疾病者達200萬，另有部分患者雖經搶救而幸存，但多數留下 殘疾，生活不能自理，給親屬及社會造成嚴重負擔。心腦血管疾病也是西方國家人群死亡的 主要原因。根據目前已有的流行病學資料推測，疾病的發展趨勢是:到2020年，人類疾病死 因排列順序將有重大變化，但是冠心病和腦卒中仍將是人類死因的第一位和第二位。到那 時，估算全球冠心病死亡人數將自1990年的630萬增至1100萬；腦卒中自440萬增至770萬。 30年中循環系統死因構成將增高59.6%，冠心病和腦卒中分別增高74.6%和75%。這些資 料充分說明，心腦血管疾病不僅是危害人類健康的主要疾病，更是目前和未來20年內人類 致死、致殘的"頭號殺手"。
[0003] 在心腦血管疾病的治療藥物中，中西藥的應用各有側重，中藥以其副作用小的優 勢也占據較大的市場份額。例如：由人參、黨參、當歸、丹參、紅花組成的益氣活血方[祝維 峰，山東中醫學院學報，1994，18(5)];由生脈飲加丹參、人參、三七、紅花、元胡、山楂組成的 丹芪生脈飲，[陳宇春，光明中醫，1999，14(5)];由人參、黨參、麥冬、丹參、川芎、降香組成的 冠心病基本方[王金榮等，遼寧中醫雜志，2001，28(8)];由丹參、延胡索、人參、三七、川芎、 當歸組成的舒心通脈片[王秀娥等，山東中醫雜志，1997，16 (8)];等等。但以上臨床處方和 中成藥均有一定的不足之處，或偏于益氣，或偏于通陽，或偏于活血，臨床上未得到全面推 廣。而且劑型多為傳統的普通片劑、膠囊等，生產工藝較落后，有效成分含量低，無質量控制 標準，因此，利用新技術開發新的治療心腦血管疾病特別是冠心病的中藥是廣大醫藥工作 者努力的目標。
[0004] 此外，關于某些天然藥物活性成分具有治療心腦血管疾病也有一些零星報道，在 "神經酸的研究進展"，龔蜜等《中國蜂業》，第62卷第40-53頁，2011年文獻中，介紹神經酸的 來源可以是動物、植物甚至是化學或生物合成，在藥理方面，公開了其預防和治療腦病、抗 腫瘤、對多發性硬化癥的作用，以及降脂降糖和對心血管系統疾病的作用;在中國專利申請 03114658.9中公開了將元寶楓種籽提取物制備成軟膠囊和脂肪酸，其適用于老年癌癥和心 腦血管疾病;然而不管是期刊文獻還是專利文獻，關于其應用于心腦血管疾病中并未提供 任何具體的數據，更沒有考慮將其與其它藥學上適宜的治療心腦血管疾病的藥物配合，以 期達到實際應用的目的。
[0005] 目前，中國專利200710077979.2公開了一種用于治療心腦血管的藥物，其中含有 黃芪、葛根、燈盞花素等，其中燈盞花素的含量為微量，其在神經功能缺損評價、血脂改善等 方面有一定的效果；中國專利200610014243.6公開了一種含燈盞花治療心血管疾病的組合 物及其制劑，其中原料中包含三七、燈盞花、丹參等，結果表明，其在大鼠缺血再灌注心肌損 傷的保護方面有一定作用；然而本申請
【申請人】發現，這些現有技術在心血管系統疾病的治 療效果并不顯著，并且技術發展近10年來，也未在臨床上取得顯著的療效；
[0006] 進一步地，
【申請人】在具體的研究中發現，單獨的神經酸，以及現有技術公開的三七 和燈盞花雖然各自具有零星的在治療心血管系統疾病的報道，然而由于這些組分本身存在 各種缺陷或不足，在實際的藥物應用中效果并不明顯；出人意外地，
【申請人】發現，當將這三 種組分以特定的比例組合后，其相比各單劑在治療心血管系統疾病方面具有預料不到的效 果。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的之一在于克服現有技術的不足，提供一種用于治療心腦血管的藥物 組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如下重量份的原料：神經酸24-60，三七總皂苷 48-90,燈盞花素10-38。
[0008] 優選地，所述藥物組合物包含如下重量份的原料：神經酸32-55,三七總皂苷56-70,燈盞花素15-30。
[0009] 更優選地，所述藥物組合物包含如下重量份的原料:神經酸40,三七總皂苷65,燈 盞花素20。
[0010] 進一步地，本發明還涉及一種用于治療心腦血管的藥物組合物制劑，該制劑由上 述藥物組合物和一種或多種藥劑學上可接受的輔料制成。
[0011] 該制劑可以制備成滴丸、膠囊、軟膠囊、顆粒或片劑。
[0012] 優選地，所述制劑為滴丸;進一步地，所述滴丸的成分是由1-5重量份的有效成分、 1 -20重量份的基質輔料和1 -10的增塑劑輔料組合而成：
[0013] 所述的基質輔料選自聚乙二醇、單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸 衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素或聚環氧乙烷衍生物中的一種或多種；
[0014] 所述增塑劑輔料選自淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、 甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海 藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂或乳糖中的一種或多種。
[0015] 優選地，所述滴丸的成分由1重量份的有效成分、8重量份的基質輔料和2重量份的 增塑劑輔料組合。
[0016] 優選地，所述滴丸中的基質輔料為木糖醇和乳糖以重量比為10: 3的混合基質輔 料，增塑劑輔料為阿拉伯膠。
[0017] 所述滴丸的制備采用本領域制備滴丸的常規方法來制得。
[0018] 進一步地，本發明還涉及上述藥物組合物在制備治療心腦血管藥物中的應用。
[0019] 進一步地，本發明還涉及上述藥物組合物制劑在制備治療心腦血管藥物中的應 用。
[0020] 關于上述活性成分神經酸、三七總皂苷和燈盞花素的來源：
[0021] 神經酸可以是從植物中提取，例如從元寶楓、蒜頭果等植物中提取獲得，也可以通 過其它方法，例如通過化學合成、生物合成等方法獲得;也可以是市售產品。
[0022] 優選地，所述神經酸從蒜頭果油中提取制備，具體包括如下步驟：
[0023] (1)粗提取：向蒜頭果油中加入2-5倍量70-100%的乙醇，攪拌成均勻溶液，向所述 溶液中加入蒜頭果油質量1-3倍量的20-40%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，加熱攪拌至皂化 反應完全，濾過，濾液酸化至PH3-4，靜置，收集上層凝固皂化物，水洗至中性，滴盡水分，得 神經酸粗品；
[0024] (2)結晶:取所述神經酸粗品，進行如下結晶操作：
[0025] 向所述神經酸粗品中加入3.8~4.2倍量的無水乙醇與丙酮的體積比為1:1的混合 溶液，60~70°C加熱回流使溶解，濾過，收集濾液并于-5~-10°C靜置，離心，收集結晶;所述 結晶操作得到神經酸初結晶；
[0026] (3)重結晶：重復進行步驟(2)中的結晶操作2-7次，至所得結晶中神經酸單體的含 量不低于85%，即得。
[0027]三七總皂苷為本領域公知的術語，可采用任何常規方法制備，只要質量符合2010 版中國藥典一部收載的"三七總皂苷"質量標準即可，也可以是市售產品。
[0028]優選的，所述三七總皂苷的制備方法為：
[0029] 將三七藥材粉碎成粗粉，用12-20倍量50-90%乙醇回流提取2-4次，每次1-3小時， 提取液濾過后合并，減壓回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七藥材質量0.5-2倍量的水，濾過，濾液上AB-8大孔吸附樹脂柱吸附，水洗至流出液基本無色，然后用50-80%乙醇洗脫，所得洗脫液過層析用中性氧化鋁柱脫色除雜，減壓回收乙醇，真空干燥，得 三七總皂苷，檢驗符合2010年版中國藥典三七總皂苷質量標準后，即得。
[0030]更優選地，所述三七總皂苷的制備方法為:將三七藥材粉碎成粗粉，用16倍量70 % 乙醇回流提取3次，每次2小時，提取液濾過后合并，減壓回收乙醇，得提取物，向所述提取物 中加入投料三七藥材質量1倍量的水，濾過，濾液上AB-8大孔吸附樹脂柱吸附，水洗至流出 液基本無色，然后用75%乙醇洗脫，所得洗脫液過層析用中性氧化鋁柱脫色除雜，減壓回收 乙醇，真空干燥，得三七總皂苷，檢驗符合2010年版中國藥典三七總皂苷質量標準后，即得。 [0031]燈盞花素也為本領域公知的術語，可采用任何常規方法制備，只要質量符合2010 版中國藥典一部收載的"燈盞花素"質量標準即可，也可以是市售產品。
[0032]優選的，所述燈盞花素的制備方法為：
[0033] (1)向加熱至沸騰的經過處理的水中加入燈盞花，加熱至沸騰并保持沸騰一段時 間，得燈盞花素浸出液；
[0034] (2)將燈盞花素浸出液過濾后放入沉淀池中并對該溶液保持加熱;在沉淀池熱溶 液中加入鹽酸，調節pH值至1.5-2.5，靜置至沉淀完全，以獲得沉淀物；
[0035] (3)將所述沉淀物干燥，得燈盞花素產品；
[0036]其中，所述經過處理的水是經過如下步驟處理的：將500kg水加熱至沸騰；向沸騰 的水中加入還原劑50g，雞蛋清200g，食鹽500g，鹿糖500g進行第一次處理，所述還原劑為抗 壞血酸；向經過第一次處理的水中加入氫氧化鈉(NaOH)溶液，調節pH至8.5-9.5,進行第二 次處理;將經過第二次處理的水加熱至沸騰。
[0037] 目前國內外對于治療心腦血管疾病的藥物進行了大量研究，也報道了許多可能有 效的藥物，但這些藥物的實際治療效果并不令人滿意。出人意外地，發明人發現，神經酸、三 七總皂苷和燈盞花素三者以特定的比例組合使用，在治療心腦血管疾病方面，相比單獨一 種或兩種具有意想不到的治療效果，并且無任何毒副作用。
[0038] 本申請所說的心腦血管疾病例如冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、缺血性腦 疾病、腦血栓、腦栓塞、腦出血及其后遺癥、血管性癡呆;末梢循環障礙疾病如各種動脈閉塞 癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環障礙、頑固性頸周綜合征、椎基底動脈供血不足及其他缺 血及伴有微循環障礙的疾病、高粘血癥等疾病的治療或預防的藥物中的應用。
[0039] 此外，
【申請人】出人意外地還發現，當將所述藥劑制備成滴丸，其效果最佳;特別是 當采用本申請優選配方，即滴丸中的基質輔料為木糖醇和乳糖以重量比為10:3的混合基質 輔料，增塑劑輔料為阿拉伯膠時，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。
【具體實施方式】
[0040] -、制備實施例 [0041 ] 制備實施例1
[0042]按如下配方稱取，可制得本發明所述的防治心腦血管疾病的中藥滴丸。
[0043]有效成分為神經酸40g、三七總皂苷65g，燈盞花素20g;
[0044] 基質包括木糖醇和乳糖以10:3的混合基質輔料1000g;
[0045] 增塑劑輔料:阿拉伯膠250g。
[0046] 按照上述比例分別稱取有效成分和輔料，并進行充分混合，混合方式為超聲混合 法;采用電加熱方式，將混合物料加至熔融狀態，攪拌均勻；將所述熔融混合物置入滴丸機 漏斗中，進行保溫，溫度控制在75°C;選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，熔融混合物滴入 冷凝劑中，冷凝劑為植物油，溫度為-5°C ;待熔融混合物在冷凝劑收縮成型，取出，除去表面 冷凝劑，干燥即可制成本發明所述的藥物組合物滴丸。
[0047] 制備實施例2
[0048]除有效成分神經酸、三七總皂苷、燈盞花素均采用本發明的方法制得外，其余同實 施例：
[0049] 神經酸的制備：
[0050] (1)粗提取：向蒜頭果油中加入3倍量80 %的乙醇，攪拌成均勻溶液，向所述溶液中 加入蒜頭果油質量2倍量的30%的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，加熱攪拌至皂化反應完全，濾 過，濾液酸化至PH3-4，靜置，收集上層凝固皂化物，水洗至中性，滴盡水分，得神經酸粗品； [0051 ] (2)結晶:取所述神經酸粗品，進行如下結晶操作：
[0052]向所述神經酸粗品中加入4倍量的無水乙醇與丙酮的體積比為1:1的混合溶液，60 ~70°C加熱回流使溶解，濾過，收集濾液并于-5~-10°C靜置，離心，收集結晶；所述結晶操 作得到神經酸初結晶；
[0053] (3)重結晶：重復進行步驟(2)中的結晶操作2-7次，至所得結晶中神經酸單體的含 量不低于85%，即得；
[0054] 三七總皂苷的制備：
[0055]將三七藥材粉碎成粗粉，用16倍量70 %乙醇回流提取3次，每次2小時，提取液濾過 后合并，減壓回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七藥材質量1倍量的水，濾 過，濾液上AB-8大孔吸附樹脂柱吸附，水洗至流出液基本無色，然后用75%乙醇洗脫，所得 洗脫液過層析用中性氧化鋁柱脫色除雜，減壓回收乙醇，真空干燥，得三七總皂苷，檢驗符 合2010年版中國藥典三七總皂苷質量標準后，即得；
[0056]燈盞花素的制備：
[0057] (1)向加熱至沸騰的經過處理的水中加入燈盞花，加熱至沸騰并保持沸騰一段時 間，得燈盞花素浸出液；
[0058] (2)將燈盞花素浸出液過濾后放入沉淀池中并對該溶液保持加熱；在沉淀池熱溶 液中加入鹽酸，調節pH值至1.5-2.5，靜置至沉淀完全，以獲得沉淀物；
[0059] (3)將所述沉淀物干燥，得燈盞花素產品。
[0060] 制備實施例3
[00611除神經酸為24g，三七總皂苷48g，燈盞花素10g外，其余同制備實施例1。
[0062] 制備實施例4
[0063]除神經酸為60g，三七總皂苷90g，燈盞花素38g外，其余同制備實施例1。
[0064] 制備實施例5
[0065] 除基質輔料為木糖醇和乳糖以重量比為5:5外，其余同制備實施例1。
[0066] 制備實施例6
[0067] 除基質輔料為木糖醇外，其余同制備實施例1。
[0068] 制備實施例7
[0069] 除基質輔料為乳糖外，其余同制備實施例1。
[0070] 制備實施例8:
[0071] 除滴丸中的基質輔料為聚乙二醇6000外，其余同制備實施例1。
[0072]對比實施例1
[0073]除有效成分為神經酸125g外，其余同制備實施例1;
[0074]對比實施例2
[0075]除有效成分為三七總皂苷125g外，其余同制備實施例1;
[0076]對比實施例3
[0077]除有效成分為燈盞花素125g外，其余同制備實施例1;
[0078] 對比實施例4
[0079]除有效成分為神經酸55g、三七總皂苷70g外，其余同制備實施例1;
[0080] 對比實施例5
[0081 ]除有效成分為三七總皂苷80g，燈盞花素45g外，其余同制備實施例1;
[0082] 對比實施例6
[0083]除有效成分為神經酸80g、燈盞花素45g外，其余同制備實施例1;
[0084] 對比實施例7
[0085]除有效成分為神經酸20g，三七總皂苷43g，燈盞花素5g外，其余同制備實施例1; [0086] 對比實施例8
[0087]除有效成分為神經酸70g，三七總皂苷95g，燈盞花素45g外，其余同制備實施例1。 [0088]二、效果實施例
[0089] ( - )對大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護作用的實驗
[0090] 1.動物模型:Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動脈圓錐 間環繞左冠狀動脈，并進行結扎。
[0091 ] 2.方法：將大鼠隨機分為4組:①假手術組（sham-operated control)，生理鹽水灌 胃，lml/天，共4天;②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上;③本發明藥物組(按上述制 備實施例和對比實施例的方法制備而得的滴丸），以2g生藥/kg/天的用量，灌胃方法同上。 假手術組不結扎;其它組在結扎1小時后再灌注。在動物處死前再次結扎左冠脈，心室內注 入1%的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1小時。去除多余組織后，于1%TTC中染色30分鐘 (37°C)。以稱重法計算心肌缺血危險區（伊文氏蘭未染區）、梗死區（TTC未染區）。
[0092] 3.心肌梗死范圍的變化結果
[0095]由此可見，在心肌梗死方面，假手術7小時未見心肌梗死現象，心肌缺血1小時再灌 注6小時后心肌梗死明顯，本發明藥物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，顯示本 發明藥物對缺血心肌細胞再灌注心肌細胞壞死性變化有良好的保護作用；特別是相比單 獨、或者兩種活性成分，甚至是相比三種活性成分不在本申請范圍之內的實施例，本申請均 有良好的作用;此外，采用本申請特定的制備方法制備神經酸、三七總皂苷、燈盞花素的制 備實施例2相比制備實施例1略優;在制劑方面，當采用特定的輔料也能帶來更優良的效果。
[0096] (二)臨床療效
[0097] 以下通過上述制備實施例所制得的藥物的臨床療效觀察試驗來進一步闡述本發 明所述藥物的有益效果。
[0098] 1.病例選擇
[0099]本試驗的患者均符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的"動脈粥樣硬化性血 栓性腦梗死"診斷標準，并經腦CT確診。排除腦缺血及短暫性腦缺血發作。其中治療組40例， 對照組30例。治療組年齡45~72歲，平均65歲，合并高血脂癥31例;對照組年齡49~71歲，平 均60歲，合并高血脂癥23例。
[0100] 2.診斷標準
[0101] 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》"中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則" 及《中醫內科學》擬定診斷標準。合格病例進入試驗，通過隨機方法分成治療組和對照組。經 統計學分析治療組和對照組病例概況相仿，具有可比性。
[0102] 3.治療方法
[0103] 均采用常規西醫保守治療，臥床休息，密切觀察患者生命體征及頭顱CT變化和肢 體運動情況。明顯腦水腫患者用20%甘露醇快速靜脈點滴，對高血壓患者予以降壓，使血壓 控制在140/90mmHg.以及控制感染、維持水電解質平衡，擴充血容量等治療，病情穩定后選 用腦復素、腸溶阿司匹林等治療。治療組在上述治療基礎上加用該組方膠囊劑，每次3粒，每 日3次，21d為一個療程。
[0104] 4.療效判定標準
[0105] 按中華神經科學會，腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準，進行臨床神經 功能缺損程度及生活能力狀況評分，同時進行臨床療效評分。
[0106] 基本痊愈:神經功能缺損評分減少91-100%，病殘程度為0級；
[0107]顯效:神經功能缺損評分減少46-90，病殘程度為1-3級；
[0108]有效:神經功能缺損評分減少18-45% ;
[0109]無效:神經功能缺損評分減少17 %以下或增高等；
[0110] 5.觀察結果
[0111] 5.1治療前后臨床療效比較
?〇113]^由上表可知，本發明藥物的總有效率顯著高于采用一種或兩種活性成分，甚至是 三種活性成分的用量范圍在本申請范圍之外時，其效果也遠低于本申請的實施例，同樣的， 在制劑方面，當采用特定的輔料也能帶來更優良的效果。此外，采用本申請特定的制備方法 制備神經酸、三七總皂苷、燈盞花素的制備實施例2相比制備實施例1略優；
[0114] 本發明的一種用于治療心腦血管的藥物組合物已經通過具體的實例進行了描述， 本領域技術人員可借鑒本
【發明內容】
，適當改變原料、工藝條件等環節來實現相應的其它目 的，其相關改變都沒有脫離本發明的內容，所有類似的替換和改動對于本領域技術人員來 說是顯而易見的，都被視為包括在本發明的范圍之內。
【主權項】
1. 一種用于治療心腦血管的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如下重量 份的原料:神經酸24-60，三七總皂苷48-90，燈盞花素10-38。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如下重量份的 原料:神經酸32-55，三七總皂苷56-70，燈盞花素15-30。3. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如下重量份的 原料:神經酸40，三七總皂苷65，燈盞花素20。4. 一種用于治療心腦血管的藥物組合物制劑，該制劑由權利要求1至3任一所述的藥物 組合物和一種或多種藥劑學上可接受的輔料制成。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物制劑，其特征在于，該制劑為滴丸、膠囊、軟膠囊、 顆粒、片劑。6. 根據權利要求5所述的藥物組合物制劑，其特征在于，該制劑為滴丸，所述滴丸的成 分是由1-5重量份的有效成分、1-20重量份的基質輔料和1-10的增塑劑輔料組合而成： 所述的基質輔料選自聚乙二醇、單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生 物、高級脂肪醇、多元醇、尿素或聚環氧乙烷衍生物中的一種或多種； 所述增塑劑輔料選自淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼 素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸 及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂或乳糖中的一種或多種。7. 根據權利要求6所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述滴丸的成分由1重量份的 有效成分、8重量份的基質輔料和2重量份的增塑劑輔料組合。8. 根據權利要求6所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述滴丸中的基質輔料為木糖 醇和乳糖以重量比為10:3的混合基質輔料，增塑劑輔料為阿拉伯膠。9. 根據權利要求1至3任一所述的藥物組合物在制備治療心腦血管藥物中的應用。10. 根據權利要求5至8任一所述的藥物組合物制劑在制備治療心腦血管藥物中的應 用。
【文檔編號】A61K31/7048GK105832788SQ201610273149
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月27日
【發明人】王沛
【申請人】王沛