一種用于胃潰瘍治療的藥物組合物及其應用
【專利摘要】本發明涉及一種用于胃潰瘍治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。為了克服現有治療胃潰瘍藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術不足，本發明提供一種治療胃潰瘍藥物組合物，其由富馬酸沃諾拉贊和梓醇組成。兩種藥物活性組分在治療抑制胃潰瘍方面具有顯著的協同作用，從而對胃潰瘍起到很好的治療作用。
【專利說明】
一種用于胃潰瘍治療的藥物組合物及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及一種用于胃潰瘍治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 消化道性潰瘍(peptic ulCer，PU)主要指發生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃 潰瘍和十二指腸潰瘍，也可發生于食管下端、胃十二指腸吻合口附近以及Meckel憩室。西醫 將其歸納為局限性組織缺損，能累及黏膜、黏膜下層和肌層的疾病，中醫根據其臨床癥狀將 其歸屬于"胃脘痛"的范疇。該病病程較長，反復發作，臨床表現復雜，是一種全球性常見的 慢性胃腸病。有資料報道，消化性潰瘍占國內胃鏡檢查人群的10.3%~2.6%。該病可見于 任何年齡，以20~50歲居多，男性多于女性(2~5:1)，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩 者之比約為3:1。消化性潰瘍由多種因素引起，通常認為消化性潰瘍的發生是因胃黏膜的損 害因素與防御因素之間失衡。當對胃黏膜的損害因素大于防御因素時，潰瘍病就可能形成， 此外，還有精神因素、遺傳因素及其他一些因素的參與，構成了潰瘍病發生的復雜致病機 制。
[0003] 臨床上用于潰瘍病的藥物很多，抗酸劑、質子栗抑制劑、H2-受體拮抗劑以及胃黏 膜保護劑是目前國內抗消化性潰瘍的主要藥物，但這些藥物一般都存在不同程度的不良反 應，并且愈后復發率高。在臨床上，質子栗抑制劑(PPIs)已被廣泛應用于ARDs的治療，是此 類疾病的主要治療藥物。但是PPIs仍有一些局限性需要進一步改進:①所有的PPIs都是酸 不穩定性的，因此需要做成酸保護的劑型，如腸衣片等，它們的起效速度和藥效受到胃排空 的較大影響;②PPIs需要H+激活轉化，起效較慢，通常需要3~5天時間且多次給藥，才能達 到穩定的最大療效;③由于人群中肝臟CYP2C19代謝系統的基因多樣性，PPI s在不同病人中 療效差異較大，而且有可能與其他藥物存在藥物代謝上的相互作用;④藥效與給藥劑量成 線性關系，血漿中代謝較快，即使一天兩次給藥，PPIs也很難持續24小時控制胃酸分泌。因 此，PPIs對于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜間酸突破現象普遍存在。
[0004] 富馬酸沃諾拉贊片(Vonoprazan fumarate，TAK-438，Takecab)是武田制藥公司 (Takeda)研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)，于2014年12月首次在日本獲批上市， 用于治療幽門螺桿菌感染、胃食管反流、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、食管炎、胃潰瘍等胃酸 相關性疾病(ARDs)。體外活性實驗表明該化合物抑制質子栗的能力是蘭索拉唑的400倍，其 相對于Na+，K+-ATPase的選擇性在500倍以上。在培養的兔胃腺組織中，TAK-438比蘭索拉唑 顯示出更高的富集率和更慢的清除率，這使其在體內擁有更強的效能和更持久的抑酸作 用。
[0005] 中國發明專利申請201510504015.6公開了富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物及其制 備方法，其具體提供了一種含有活性成分富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物和使其穩定的方 法，所述含有富馬酸沃諾拉贊、增塑劑和賦形劑的藥物組合物具有良好的制劑穩定，而且在 光照期間有良好的穩定性。
[0006] 中國發明專利申請201510527662.9公開了一種富馬酸沃諾拉贊腸溶片及其制備 方法。其工藝為:將富馬酸沃諾拉贊與藥用輔料制成片芯，再進行腸溶層包衣，每1000片所 述片芯中，包括富馬酸沃諾拉贊13.36g，甘露醇40-50g，微晶纖維素10-20g，羥丙富馬酸沃 諾拉贊腸溶片基纖維素3-8g，富馬酸l-5g，交聯羧甲基纖維素鈉8-30g，硬脂酸鎂l-3g。每 1000片所述腸溶薄膜包衣層包括:丙烯酸樹脂7.0g，枸櫞酸三乙酯0. lg，滑石粉3.9g。其解 決了普通片在胃內釋放不穩定的問題。
【發明內容】
[0007] 為了克服現有治療胃潰瘍藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術不足，本發明 提供一種治療胃潰瘍藥物組合物，其由富馬酸沃諾拉贊和梓醇組成。所述的藥物組合物在 治療抑制胃潰瘍方面具有顯著的協同作用，從而對胃潰瘍起到很好的治療作用。
[0008] 為了實現上述目的，本發明采用了以下技術方案：
[0009] -種預防和治療胃潰瘍的藥物組合物，其由如下活性成分組成：
[0010] 1)富馬酸沃諾拉贊；
[0011] 2)梓醇。
[0012] 其中所述藥物組合物中富馬酸沃諾拉贊和梓醇的重量比為1:0.1-10,更優選為1: 5〇
[0013] 本發明還提供了一種治療胃潰瘍的藥物制劑，它是由有效量的富馬酸沃諾拉贊、 有效量的梓醇和藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制 劑是口服制劑。所述的口服制劑優選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0014] 上述所述的治療胃潰瘍的藥物制劑中，每一制劑單位中梓醇的含量為1 -2000mg。
[0015] 本發明還請求保護上述藥物組合物在制備治療胃潰瘍藥物中的用途。本發明實施 例7顯示，模型組大鼠潰瘍指數較正常組顯著增高，給藥后富馬酸沃諾拉贊單藥組和梓醇單 藥組均體現出一定的潰瘍抑制效果，但效果并不理想，而復方各組則體現出顯著的潰瘍抑 制效果，復方各組不論與富馬酸沃諾拉贊單藥組相比還是梓醇組相比在抑制胃潰瘍方面均 有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰瘍方面具有顯著的協同作用。其中以復方3組 效果更佳。
[0016] 本發明與現有技術相比具有如下突出的預料不到的技術效果：
[0017] 1)富馬酸沃諾拉贊單藥組和梓醇單藥組均體現出一定的潰瘍抑制效果，但效果并 不理想，而復方各組則體現出顯著的潰瘍抑制效果，復方各組不論與富馬酸沃諾拉贊單藥 組相比還是梓醇組相比在抑制胃潰瘍方面均有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰 瘍方面具有顯著的協同作用。
[0018] 2)二者聯合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低富馬酸沃諾拉贊的用藥 劑量，從而降低了出血風險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0019] 以下通過實施例進一步描述本發明，但這些實施例僅是說明本發明，而不應理解 為對本發明范圍的任何限制。
[0020] 實施例1復方片劑的制備 梓醇 lg 富馬酸沃諾拉贊 lOg 微晶纖維素 45g:
[0021] 淀粉 30g 15%淀粉槳 適量 硬脂酸鎂 Z〇g
[0022]制備工藝:將梓醇和富馬酸沃諾拉贊與輔料微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量 的15 %淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出 干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0023]實施例2復方片劑的制備 梓醇 log
[0024] 富馬酸沃諾拉贊 lg 可壓性淀粉 90g 乳糖 50g
[0025] 15%淀粉衆 適量 微粉硅膠 L5g
[0026] 制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0027]實施例3復方分散片的制備 梓醇 l〇g 富馬酸沃諾拉贊 2g 交聯羧甲基纖維素鈉 1?
[0028] 微晶纖維素 I60g 聚乙烯吡咯烷酮 6g 5 % PVP 60 %乙醇溶液 適量 微粉硅膠 5g
[0029] 制備工藝:按處方量稱取梓醇、富馬酸沃諾拉贊，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5 % PVP 60 %乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助 流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0030] 實施例4復方片劑的制備 梓醇 50g 富馬酸沃諾拉贊 5g 可壓性淀粉 9:0:g
[0031] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適* 微粉硅膠 l>5g
[0032] 制備工藝:按實施例2所述工藝制備即得。
[0033]實施例5復方顆粒劑的制備 梓醇 40g
[0034] 富馬酸沃諾拉贊 8g 淀粉 180g 糊精 50g
[0035] 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0036] 制備工藝:稱取處方量的梓醇、富馬酸沃諾拉贊、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另 將適量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C 左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0037]實施例6復方顆粒劑的制備 捽醇 5〇g 富馬酸沃諾拉贊 50g 淀粉 180g
[0038] 糊精 5% 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0039]制備工藝:稱取處方量的梓醇、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇 加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥，20目篩整 粒，分裝，即得。
[0040] 實施例7本發明復方制劑對大鼠水浸應激性胃潰瘍的抑制作用
[0041] 1、方法：
[0042] 1.1潰瘍模型的復制及潰瘍程度的指標:取SD大鼠90只，體重為200~250g，雄性， 隨機分為9組。實驗前禁食24h，自由飲水。實驗組于浸水應激前30min，分別通過胃腸給藥方 式給予下述藥物：
[0043] 對照組、模型組給與等量生理鹽水。
[0044]富馬酸沃諾拉贊低組:灌胃給予富馬酸沃諾拉贊0.5mg/kg;
[0045] 富馬酸沃諾拉贊高組:灌胃給予富馬酸沃諾拉贊5mg/kg;
[0046] 梓醇低組:灌胃給予梓醇〇 · 5mg/kg;
[0047] 梓醇高組:灌胃給予梓醇5mg/kg;
[0048] 復方1組:灌胃給予富馬酸沃諾拉贊0.5mg/kg+梓醇5mg/kg;
[0049]復方2組:灌胃給予富馬酸沃諾拉贊5mg/kg+梓醇0.5mg/kg;
[0050] 復方3組:灌胃給予富馬酸沃諾拉贊0 · 5mg/kg+梓醇2 · 5mg/kg。
[0051]以上藥物用前均以5g/l羧甲基纖維素溶液配成所需濃度。水浸條件為水溫（23土 1)°(：，浸水應激511，處死動物，觀察潰瘍情況。按〇1也的方法計算潰瘍指數，點狀出血為1分； 線狀出血，長度〈1mm為2分，1~2mm為3分，2~4mm為4分，>4mm為5分，寬度>lmm時分值X 2 〇 [0052] 1.2數據處理:數據以均數土標準差(x±S)表示。根據所得每組潰瘍指數，按潰瘍 抑制率的計算公式:潰瘍抑制率=[(對照組指數-給藥組指數)/對照組指數]X 100%;算出 潰瘍抑制率。各組間差異的比較米用t檢驗。
[0053] 2.結果：
[0054] 實驗結果采用SPSS10.0軟件進行0NE-AN0VA分析，結果用(X 土 s)表示。實驗結果如 表1所示。
[0055]表1各給藥組對大鼠水浸應激性胃潰瘍的作用
[0057] 注:與模型組相比*P〈0.05廣P〈0.01;與富馬酸沃諾拉贊單藥組相比，#P〈0.05，##P〈 〇. 01;與梓醇單藥組相比，τρ<0 .05，ττρ <0 .0丨；
[0058]根據表1的結果顯示，模型組大鼠潰瘍指數較正常組顯著增高，給藥后富馬酸沃諾 拉贊單藥組和梓醇單藥組均體現出一定的潰瘍抑制效果，但效果并不理想，而復方各組則 體現出顯著的潰瘍抑制效果，復方各組不論與富馬酸沃諾拉贊單藥組相比還是梓醇組相比 在抑制胃潰瘍方面均有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰瘍方面具有顯著的協同 作用。其中以復方3組效果更佳。
【主權項】
1. 一種用于胃潰瘍治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 富馬酸沃諾拉贊； 2) 梓醇。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中富馬酸沃諾拉贊 和梓醇的重量比為1:0.1-10。3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中富馬酸沃諾拉贊 和梓醇的重量比為1:5。4. 根據權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為其 膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中梓醇的含量為1 - 2000mg〇7. 權利要求1所述的藥物組合物在制備治療胃潰瘍藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4439GK105832756SQ201610369264
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司