一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應用

一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應用
【專利摘要】本發明涉及一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。為了克服現有治療胃癌藥物的副作用較大，藥效不強的技術不足，本發明提供一種治療胃癌藥物組合物，其由樂伐替尼和大黃酸組成。兩種藥物活性成分在抑制人胃癌MGC?803體內增殖方面具有顯著的協同作用，從而對胃癌起到很好的治療作用。
【專利說明】
一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應用
技術領域
[0001] 本發明涉及一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 目前，癌癥是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥與心腦 血管疾病和意外事故一起，構成當今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛生組織和各 國政府衛生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務。世界上治療癌癥的方法主要有三種，一 是采用手術切除法，切除病變組織，防止癌細胞擴散;二是采用化療或放療，以殺死癌細胞； 三是用藥物治療。采用手術切除的方法增加了病人的痛苦，傷其元氣，費用巨大。用化療或 放療的方法，在殺死癌細胞的同時，也傷及紅細胞和白細胞，病人苦不堪言。
[0003] 胃癌是源自胃粘膜上皮的惡性腫瘤，是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發病可 能與生活環境、情志抑郁、飲食失調、胃部慢性病變長期刺激等因素有關，占胃惡性腫瘤的 95%，在人體腫瘤中所占的比例隨不同地區而異，一般約為10~30%，可見胃癌是威脅人類 健康的一種常見病。胃癌及癌前病變的癥狀隱匿且無特異性，因此早期胃癌很難發現。事實 上，中國只有5%~10%的胃癌能被早期診斷。而胃癌中晚期患者，身體相對虛弱，身體器官 功能下降，精神不振，免疫力下降，免疫細胞抵抗胃癌細胞侵害的能力差，導致胃癌細胞擴 散加快，患者疼痛加深，容易出現胃癌中晚期的轉移情況，癌細胞出現肝轉移，骨轉移等情 況，使病情快速惡化。
[0004] 傳統的胃癌治療方式手術、放療、化療，都是胃癌的西醫治療方法。西醫的治療往 往都存在副作用。手術對于胃癌患者身體的損耗很大，容易使原本虛弱的患者身體更加虛 弱，從而導致術后恢復緩慢，體內殘留的癌細胞更加快速生長。放化療，利用對胃癌細胞具 有殺滅作用的放射線，化學藥物，是"以毒攻毒"的治療方式。但是放化療在殺滅癌細胞的同 時，會對人體正常免疫細胞，正常器官也造成一定傷害，出現惡心、嘔吐、無食欲、脫發等癥 狀，這些都是西醫治療的副作用。
[0005] 樂伐替尼于2014年2月份首先在美國獲得批準并上市，到2015年底，該藥物已經在 20多個國家上市。分析師預測，該藥物到2020年可能會成為一款年銷售額達10億美元的產 品，該藥物用于侵襲性、局部晚期或轉移性分化型（乳頭狀、濾泡型、Hilrthle型）甲狀腺癌 (DTC)治療。該藥物是一種口服激酶抑制劑，它以支持腫瘤增長的多種細胞因子作為靶點， 其中包括血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子受體 (PDGF)及RET與KIT。在試驗中，以樂伐替尼治療的放射性碘難治性DTC患者在疾病未進展的 情況下存活的中值時間為18個月，相比之下，那些服用安慰劑的患者其存活中值時間僅為3 個月。中國發明專利201480036218.0公開了艾日布林和樂伐替尼作為治療癌癥的聯合療法 的用途。該聯合療法在治療癌癥方面具有一定的效果，但二者聯合使用后毒副作用增大，用 藥安全性存在隱患。現有技術顯示，中成藥或者中藥組分用于胃癌治療時副作用更小，但中 成藥物的藥物治療效果卻并不令人滿意。

【發明內容】

[0006] 為了克服現有治療胃癌藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術不足，本發明提 供一種治療胃癌藥物組合物，其由樂伐替尼和大黃酸組成。兩種藥物活性成分在抑制人胃 癌MGC-803體內增殖方面具有顯著的協同作用，從而對胃癌起到很好的治療作用。
[0007] 為了實現上述目的，本發明采用了以下技術方案：
[0008] 一種治療胃癌的藥物組合物，其由如下活性成分組成：
[0009] 1)樂伐替尼；
[0010] 2)大黃酸。
[0011] 其中所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃酸的重量比為1:0.1-10,更優選為1:5。
[0012] 本發明還提供了一種治療胃癌的藥物制劑，它是由有效量的樂伐替尼、有效量的 大黃酸和藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制劑是口 服制劑。所述的口服制劑優選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0013] 上述所述的治療胃癌的藥物制劑中，每一制劑單位中大黃酸的含量為1 -2000mg。
[0014] 本發明還請求保護上述藥物組合物在制備治療胃癌藥物中的用途。本發明實施例 7顯示，本發明復方組以及單藥組在體內對人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本發明復方 組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有顯著性的差異，也就 是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內增殖方面具有顯著的協同作用。其中復方可有效 抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達69.5%。
[0015] 本發明與現有技術相比具有如下突出的預料不到的技術效果：
[0016] 1)本發明復方組以及單藥組在體內對人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本發明 復方組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有顯著性的差異， 也就是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內增殖方面具有顯著的協同作用。其中復方可 有效抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達69.5%。
[0017] 2)二者聯合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低樂伐替尼的用藥劑量，從 而降低了出血風險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0018] 以下通過實施例進一步描述本發明，但這些實施例僅是說明本發明，而不應理解 為對本發明范圍的任何限制。
[0019] 實施例1復方片劑的制備 大黃酸 lg 樂伐替尼 log 微晶纖維素 45g
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 2.0g
[0021]制備工藝：將大黃酸和樂伐替尼與輔料微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量的 15 %淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干 粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0022]實施例2復方片劑的制備 大黃酸 log 樂伐替尼 lg 可壓性淀粉 90g
[0023] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適量 微粉硅膠 1.5g
[0024] 制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0025] 實施例3復方分散片的制備
[0026] 大黃酸 1% 樂伐替尼 2g 交聯羧甲基纖維素鈉 12g 微晶纖維素 160g
[0027] 聚乙烯吡咯烷酮 ％ 5 % PVP 60 %乙醇溶液 適量 微粉硅膠 5g
[0028] 制備工藝:按處方量稱取大黃酸、樂伐替尼，以微晶纖維素為填充劑，交聯羧甲基 纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0029] 實施例4復方片劑的制備 大黃酸 5〇g 樂伐替尼 5g 可壓性淀粉 90g
[0030] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適量 微粉硅膠 1>%
[0031] 制備工藝:按實施例2所述工藝制備即得。
[0032] 實施例5復方顆粒劑的制備 大黃酸 40g 樂伐替尼 8g 淀粉 180g
[0033] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0034] 制備工藝:稱取處方量的大黃酸、樂伐替尼、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適 量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右 干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0035] 實施例6復方顆粒劑的制備 大黃酸 50g 樂伐替尼 50g 淀粉 180g
[0036] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0037]制備工藝:稱取處方量的大黃酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80 %乙 醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥，20目篩 整粒，分裝，即得。
[0038]實施例7本發明藥物組合物體內對人胃癌MGC-803的抑制作用 [0039] 1.試驗用腫瘤細胞株
[0040] MGC-803人胃癌細胞株購于中國科學院上海生命科學研究院 [0041 ] 2.試驗動物
[0042] BALB/c裸鼠北京維通利華實驗動物技術有限公司生產許可證號：SCXK(京）2012-0001
[0043] 3.試驗方法
[0044]人胃癌MGC-803細胞常規培養、傳代，取對數生長期細胞，調節活細胞濃度為1 X 107個/ml 0.2ml/只，接種于裸鼠腋下。待裸鼠腋下腫瘤長出后，將荷瘤裸鼠按照腫瘤大小 隨機分為8組，連續給藥60天后試驗結束。
[0045] 模型組給予等量生理鹽水。
[0046] 樂伐替尼低組:灌胃給予樂伐替尼0.5mg/kg;
[0047] 樂伐替尼高組:灌胃給予樂伐替尼5mg/kg;
[0048]大黃酸低組:灌胃給予大黃酸0.5mg/kg;
[0049]大黃酸高組:灌胃給予大黃酸5mg/kg;
[0050]復方1組:灌胃給予樂伐替尼0 · 5mg/kg+大黃酸5mg/kg;
[0051 ]復方2組:灌胃給予樂伐替尼5mg/kg+大黃酸Ο · 5mg/kg;
[0052]復方3組:灌胃給予樂伐替尼0 · 5mg/kg+大黃酸2 · 5mg/kg
[0053] 末次給藥24h后處死動物，取瘤稱重，計算平均抑瘤率（inhibition rate，I)，公式 如下：I = ( 1-給藥組平均瘤重/模型組平均瘤重）X 100%。
[0054] 4.數據統計及處理方法
[0055] 實驗數據采用spssl6.0,單因素方差one way AN0V分析，ρ〈0·05為差異有統計學 意義。
[0056] 5.試驗結果
[0057]表1本發明復方對人胃癌MGC-803的抑制作用結果
[0059] 與模型組相比，#，Ρ<0.05
[0060] 表1實驗結果顯示，本發明復方組以及單藥組在體內對人胃癌MGC-803均有抑制作 用，其中本發明復方組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有 顯著性的差異，也就是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內增殖方面具有顯著的協同作 用。其中復方可有效抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達69.5%。
【主權項】
1. 一種用于胃癌治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 樂伐替尼； 2) 大黃酸。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃 酸的重量比為1:0.1-10。3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃 酸的重量比為1:5。4. 根據權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為 其膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據權利要求1 _3所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中大黃酸的含量為 l-2000mg〇7. 權利要求1所述的藥物組合物在制備治療胃癌藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/192GK105832732SQ201610369979
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司