一種含有替格瑞洛的片劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有替格瑞洛的片劑，含有15wt%～40wt%不經過微粉化的替格瑞洛、32wt%～50wt%水溶性填充劑、12wt%～28wt%顆粒的D90在150μm以下的水不溶性填充劑、2wt%～10wt%崩解劑、2wt%～5wt%粘合劑和0.5wt%～1.5wt%潤滑劑，并且水不溶性填充劑為二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、正磷酸鈣中的一種。所述產品對絕大多數人群均具有有效的生物利用度，并且對替格瑞洛的粒徑應無嚴苛的要求，即可直接采用合成方法合成出的替格瑞洛原料藥作為制劑原料，無需經過超微粉碎等技術特殊處理，制備工序簡單，并且產品質量均一穩定。
【專利說明】
一種含有替格瑞洛的片劑
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物組合物，更具體地，涉及一種含有替格瑞洛的片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)是英國阿斯利康（AstraZeneca)公司研發的一種新型的、 具有選擇性的小分子抗凝血藥，對二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用， 具有快速起效、非前體藥物可直接作用、不受個體基因差異影響等優勢，并且與噻吩并吡啶 類藥物不同，替格瑞洛與血小板為可逆結合，停藥后能迅速恢復血小板功能。目前，替格瑞 洛已被國內外多個指南列于一線推薦藥物。
[0003] 替格瑞洛水溶性極差，文獻報道其室溫下水中溶解度僅為10mg/L (湯仲明· 2011 年美國FDA批準藥物簡介.國際藥學研究雜質.2012，39(1): 71-85)，當以口服制劑形式給 藥時，因藥物在體內不易溶解并被胃腸道上皮細胞黏膜所吸收，因此容易導致藥品生物利 用度低，無法有效發揮治療作用。原研公司在其上市的替格瑞洛片的進口藥物注冊標準(標 準號JX20110193)中規定，當以0. 2% (w/v)聚山梨酯80溶液900 ml為溶出介質，采用槳 法并且轉速為75r/min時，片劑在45分鐘時的溶出度不得低于70%，正是利用藥物的體外溶 出特性與體內吸收特性具有一定相關性的特點，通過控制藥物的體外溶出度從而保證藥物 體內的生物利用度。
[0004] 然而，通常認為槳法75r/min和正常胃動力環境相似，槳法50r/min和老年人群的 胃動力環境相似，將槳法75r/min作為溶出度檢測條件，將會使老年人或胃腸道疾病患者 等胃動力不足的人群的體內生物利用度無法得到保證；同時，轉速加快可加速藥物溶出，與 槳法50r/min相比，槳法75r/min作為溶出度檢測條件，會因轉速較快而直接降低試驗方法 的區分度，難以探究藥品深層次的品質(林蘭.牛劍釗等.口服固體制劑一致性評價方式與 技術相關問題探討·中國藥事.2013，27(10): 1018-1024)。因此，以替格瑞洛片在900ml 含0. 2% (w/v)聚山梨酯80溶液中，槳法并且轉速為50r/min時，45分鐘時溶出度是否大于 70%，作為判斷和評價片劑的生物利用度的標準更為適宜。
[0005] 由于難溶性藥物的溶出與其粒徑的大小密切相關，因此將難溶性藥物進行超微粉 碎來提高制劑的溶出度，一直是本領域技術人員慣用的技術手段，本發明
【申請人】通過實驗 也證實了這一點：以CN102149716A、CN102675321A及CN102311437A等現有技術公開的合 成方法直接合成得到的替格瑞洛(顆粒的粒徑D 9。一般為50 μ m ~70 μ m)，按照原研公司專 利CN101505754A實施例1公開的方法，由替格瑞洛、甘露醇、二水合磷酸氫鈣、羥丙基纖維 素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂制備片劑，在900ml含0.2% (w/v)聚山梨酯80溶液中，槳法 50r/min測定其溶出度，其45分鐘的溶出度僅有40. 8%，但是將替格瑞洛進行超微粉碎至顆 粒粒徑D9。為30 μ m后，以此制備的片劑其45分鐘的溶出度卻能夠達到75. 4%，可見超微粉 碎技術對提高難溶性藥物溶出度的作用是十分顯著的，但超微粉碎過程中藥物損失極大， 同時還易引起靜電吸附、粉塵飛揚等問題，對生產人員的勞動保護要求也較高，這些都將導 致生產成本提高；另一方面，由于超微粉碎導致藥物與制劑其他組分的粒徑具有較大差異， 本領域技術人員通常需要采用等量遞加方法對各組分進行混合以確保混粉的均勻，但等量 遞加方法需要首先進行數次手工操作，待混粉體積達到一定時再使用混合機混合，其機械 化程度較低，過程繁瑣耗時，工業生產適用性較差。
[0006] CN103860456A實施例2公開了一種由替格瑞洛、乳糖、部分預膠化淀粉、羥丙甲纖 維素、二氧化硅、滑石粉組成的片劑，本發明
【申請人】按照其實施例2所述方法，以經檢測顆 粒粒徑D 9。為52 μ m的替格瑞洛制備片劑，在900ml含0. 2% (w/v)聚山梨酯80溶液中，用 槳法并且轉速為50r/min測定其溶出度，結果發現其45分鐘的溶出度為57. 2%，仍然不能達 到70%以上。
[0007] 鑒于上述原因，開發一種對絕大多數人群均具有有效的生物利用度，并且對替格 瑞洛的粒徑應無嚴苛的要求，即可直接采用合成方法合成出的替格瑞洛原料藥作為制劑原 料，無需經過超微粉碎等技術特殊處理，制備工序簡單，并且產品質量均一穩定的片劑是十 分必要的。
【發明內容】
[0008] 本發明需要解決的問題是現有替格瑞洛片劑制備時不能直接采用合成出的替格 瑞洛原料藥，需要先將直接合成出的粒徑隊。為50 μ m~70 μ m的替格瑞洛原料藥采用超微粉 碎技術微粉化至D9。小于30 μ m，才能獲得在900ml含0. 2% (w/v)聚山梨酯80溶液中，槳 法50r/min下，45分鐘時溶出度達到70%以上的片劑；但是微粉化工序易帶來藥物損失、靜 電吸附、粉塵飛揚等問題，不利于生產操作，并且生產成本極高。
[0009] 為了解決上述技術問題，本發明提供了以下技術方案： 本發明提供了一種含有替格瑞洛的片劑，該片劑含有：
所述水不溶性填充劑為二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、正磷酸鈣中的一種，并且所述水 不溶性填充劑顆粒的D9。小于150 μ m。
[0010] 所述水不溶性填充劑優選為二水磷酸氫鈣，并且所述水不溶性填充劑顆粒的D9。 小于100 μ m，優選小于70 μ m。 toon] 所述水溶性填充劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一種或兩種，優選親水性 更好，并且沒有吸濕性的甘露醇。
[0012] 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖 維素鈉中的一種或兩種，優選使用吸水膨脹作用十分顯著的羧甲基淀粉鈉，以此制備的片 劑在溶出時迅速膨脹分散，更有利于水分的進入。
[0013] 所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種， 優選使用粘度適中的羥丙甲纖維素，以少量劑量即可達到較好的粘合效果，并且片劑的可 壓性更好，避免在壓片時產生裂片現象。
[0014] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種，優選為硬脂酸鎂。
[0015] 本發明還提供了一種含有替格瑞洛的片劑，含有以下組分：
并且所述二水磷酸氫鈣顆粒的D9。小于100 μ m。
[0016] 本發明進一步提供了一種含有替格瑞洛的片劑，含有以下組分：
并且所述二水磷酸氫鈣顆粒的D9。小于100 μ m。
[0017] 本發明進一步提供了所述片劑的制備方法： (1) 將處方量的羧甲基淀粉鈉與二水合磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻； (2) 將步驟（1)所得混合物與處方量的甘露醇混合均勻； (3) 將處方量的羥丙甲纖維素溶于熱水中，冷卻后加入至步驟（3)所得的混合物中，20 目~30目濕法制粒，60°C~70°C干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，包 衣。
[0018] 本發明涉及的替格瑞洛顆粒的D9。為50 μ m~70 μ m，優選為50 μ m~60 μ m，，以 進一步提高片劑的溶出度。
[0019] 本發明
【申請人】經過實驗發現，必須采用本領域技術人員通常使用的超微粉碎技 術，將替格瑞洛在使用常規合成方法制備后微粉化至顆粒的D 9。低于30 μ m時，此時按原研 公司的專利CN101505754A實施例1所述方法制備的片劑，在槳法50r/min下45分鐘的溶 出度才能達到70%以上，而為了克服超微粉碎技術帶來的藥物損失、粉塵飛揚以及后續混 合步驟繁瑣耗時等問題，本發明
【申請人】在原研公司專利公開的處方基礎上，分別考察了不 同種類或用量的崩解劑、增溶劑或不同比例范圍的水溶性填充劑與水不溶性填充劑等，然 而上述方法均無法像超微粉碎技術那樣對片劑的溶出度有顯著性的提高。但在進行大量篩 選實驗時本發明
【申請人】十分意外的發現，如果將市場上購買的水不溶性填充劑二水磷酸氫 鈣、無水磷酸氫鈣或正磷酸鈣中的一種(通常顆粒的D9。為160 μ m~300 μ m)，通過簡單的 粉碎而非超微粉碎技術使其顆粒的D9。在150 μ m以下，此時與一定劑量的替格瑞洛及其他 賦形劑組合后壓片，令人訝的，片劑能夠在45分鐘溶出度達到70%以上，并且隨著不溶性 填充劑粒徑的減小，其溶出度相應提高；并且，與之不同的是，當將其他輔料如水溶性填充 劑、崩解劑等粉碎至150 μ m以下甚至更小的粒徑時，片劑的溶出度卻不會因上述輔料粒徑 的減小而有所提高。即針對替格瑞洛片劑，本發明
【申請人】找到了一種與超微粉碎這種常規 提高溶出度的方法完全不同的技術手段：通過對特定種類的水不溶性填充劑的粒徑而非其 他輔料粒徑進行控制，就能達到與對替格瑞洛進行超微粉碎相一致的顯著提高溶出度的效 果。
[0020] 已知磷酸氫鈣、磷酸鈣等屬于無機輔料，具有無機鹽的脆性，本發明
【申請人】還發 現，當使用尚未控制粒徑的磷酸氫鈣或磷酸鈣做填充劑時，壓片時隨時間推移，片劑的硬度 會逐漸增大，使得制備的片劑崩解時間差異較大，但當使用本發明所述的方案，將其顆粒的 D9。控制在150 μ m以下，出人意料的解決了上述問題，制備的片劑崩解時間具有很好的穩定 性。
[0021] 進一步，優選的片劑組成為：25 wt %~35 wt %不經過微粉化的替格瑞洛、38 wt %~45 wt %甘露醇、16wt %~24 wt %二水憐酸氫H3wt %~5 wt %竣甲基淀粉鈉、 2. 5wt %~4 wt %輕丙甲纖維素及0. 8wt %~1. 2wt %硬脂酸鎂，并且二水磷酸氫f丐顆粒 的D9。小于100 μ m，能使制備的片劑在槳法50r/min下15分鐘時的溶出度大于80%，由于在 禁食狀態下，胃內滯留（排空）T50%時間為15~20分鐘，因此上述片劑在胃排空進入小腸 之前，絕大部分藥物已經完全擴散出來，更有利于小腸的吸收，具有更高的生物利用度。
[0022] 最優選的，當含有30. 30wt%替格瑞洛、42. 42wt%甘露醇、21. 21wt%二水磷酸氫鈣、 2. 02wt%羧甲基淀粉鈉、3. 03wt%羥丙甲纖維素及1. Olwt%硬脂酸鎂，并且二水磷酸氫鈣顆 粒的D9。小于100 μ m，此時制備的片劑不僅能夠在15分鐘溶出80%以上，并且所述片劑在壓 片時具有極好的可壓性，同時片劑的脆碎度、片重差異等物理性能較其他處方的片劑更優。
[0023] 在一般片劑的制備過程中，當片劑各組分的粒徑具有一定差異時，通常需要采用 等量遞加方法對各組分進行混合以確保混粉的均勻，尤其是當藥物需進行超微粉碎時，由 于藥物的粒徑與其他輔料的粒徑差異極大，更加需要采用等量遞加的混合方法，必要時還 需同時增加混粉的混合時間，或增加混粉的過篩次數，而本發明
【申請人】令人驚訝的發現，由 于無需將替格瑞洛進行超微粉碎，并且水不溶性填充劑的粒徑與其他物料的粒徑差異較 小，本發明的技術方案即使采用極為簡單的制備方法而非等量遞加方法，就能夠得到具有 良好均一'I"生的片劑： (1) 將處方量的羧甲基淀粉鈉與二水合磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻； (2) 將步驟（1)所得混合物與處方量的甘露醇混合均勻； (3) 將處方量的羥丙甲纖維素溶于熱水中，冷卻后加入至步驟（3)所得的混合物中，20 目~30目濕法制粒，60°C~70°C干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，包 衣。一般的，溶出度檢查10分鐘或更靠前的各時間點的溶出數據的RSD較大時，如大于15% 或20%，溶出結果則被認為具有高度變異性。而上述方法制備的片劑其各時間點的溶出度變 異程度小，產品均一性好。
[0024] 本發明所述替格瑞洛顆粒的D9。檢測方法，是按照中國藥典（2010版）二部附錄 IX E粒度和粒度分布測定法項下第三法干法測定；所述片劑的崩解時間是按照中國藥典 (2010版)二部附錄XA崩解時限檢查法測定；所述片劑的脆碎度是按照中國藥典（2010版） 二部附錄XG片劑脆碎度檢查法測定；所述的片重差異是按照中國藥典（2010版)二部附錄 IA片劑重量差異項下方法測定，根據其標準，平均片重在0. 30g以下時，重量差異不得超出 ±7. 5%，平均片重在0. 30g~0. 20g以上時，重量差異不得超出±5%。
[0025] 本發明所述溶出度試驗，是按照中國藥典（2010版）二部附錄XC項下第二法(槳 法)測定，實驗參數為：轉速50r/min，溫度37±0. 5°C，900ml的含0. 2% (w/v)聚山梨酯80 溶液中，測定樣品在15分鐘和45分鐘時的溶出度。
[0026] 本發明所述溶出均一性實驗，是按照上述溶出度試驗方法，分別測定同一批號6 片替格瑞洛片在5分鐘、10分鐘和15分鐘的溶出度，并計算每個時間點片與片溶出度之間 的相對標準偏差（RSD，
[0027] 下面為部分實驗研究結果。
[0028] 為了獲得不受粒徑影響，無需微粉化，能夠滿足溶出度標準的替格瑞洛片劑，本發 明
【申請人】進行大量系統的實驗研究，以下僅列舉研究過程中的部分實驗內容。
[0029] -、合成替格瑞洛 按照CN102149716A中實施例10所述方法制備替格瑞洛。
[0030] 將 2- ({(3aR，4S，6R，6aS) -6- [7- {[ (1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基）環丙基]氨 基}-5-(丙硫基）_3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-(1]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氫-3 &!1環戊 二烯并[d]_[l，3]二氧雜環戊烯-4-基}氧基）乙醇（430kg)在甲苯（1448kg)中的溶液 冷卻到15°C。加入濃鹽酸水溶液（831kg)在甲醇（933kg)中的溶液（也冷卻至15°C )， 并將反應混合物在15°C劇烈攪拌2h，之后讓兩相分離。將含有產物的甲醇/水層加入碳酸 氫鈉（745kg)在水（1024kg)中的漿料中，同時保持溫度在15-25°C。淬火完成后獲得的 pH為8,水層接著用乙酸乙酯（969kg)萃取。通過傾析將乙酸乙酯相和部分水相轉移到另 一反應器中。用乙酸乙酯（289kg)再次洗滌水層并通過傾析將該第二次乙酸乙酯相和部 分水相轉移到另一反應器。用乙酸乙酯（289kg)第三次洗滌水層并通過傾析將該第三次 乙酸乙酯相和部分水相轉移到另一反應器。分離各相并將水相棄去。乙酸乙酯相用溶解于 水（434kg)中的氯化鈉（150kg)的溶液洗滌。將混合物在24°C攪拌30min，之后停止攪拌 并讓各相分離。接著將水相棄去并在24°C將更多乙酸乙酯（1556kg)投入乙酸乙酯相。先 后通過焦炭過濾板和具有K200紙過濾板的過濾器過濾所得混合物。在24°C下用乙酸乙酯 (492kg)洗滌過濾器并將該洗滌部分與過濾的乙酸乙酯溶液合并。通過在50°C真空蒸餾將 該乙酸乙酯中的水含量進一步降低到0.4% w/w并將體積調節到2200L。將混合物加熱至 57°C，獲得澄清溶液，接著將其冷卻到50°C，之后在1. 72h內加入異辛烷（1435kg)。將獲得 的漿液在2. 35h內冷卻到0°C，然后保持該溫度2. 33h。將產物分離并用乙酸乙酯（828kg) 和異辛烷（724kg)的冷（約0°C)混合物洗滌。最后，在40°C將分離的產物真空干燥，得 到白色固體狀的替格瑞洛。
[0031] 按上述方法分別制備三個批次的替格瑞洛并檢測粒徑，結果產物顆粒的D9。分別 為 57. 7 μ m、52. 4 μ m、64. 7 μ m。
[0032] 二、替格瑞洛粒徑對片劑溶出度的影響 按照原研公司專利CN101505754A實施例1中公開的方法，分別以30wt%直接合成不經 微粉化的替格瑞洛（D9Q=64. 7 μ m)以及經過超微粉碎后的替格瑞洛（D9Q=30. 2 μ m)、42 wt% 甘露醇、21 wt%二水合磷酸氫鈣（D9Q= 204. 6μπι)、3 wt%羥丙基纖維素、3wt%羧甲基淀粉鈉 和lwt%硬脂酸鎂制備片劑并包衣，測定其45分鐘的溶出度，結果見表1。
[0033] 表1替格瑞洛粒徑對片劑溶出度的影響
上述結果可見，需將替格瑞洛的粒徑超微粉碎至30 μ m以下，其45分鐘的溶出度才能 達到70%以上。
[0034] 三、崩解劑對替格瑞洛片溶出度的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化，按表2給出的處方制備片劑，進行溶出度試驗，結果見 表2。
[0035] 表2崩解劑對替格瑞洛片溶出度的影響
因此，僅通過更換不同種類崩解劑無法顯著增加替格瑞洛片的溶出度。
[0036] 四、増溶劑對替格瑞洛片溶出度的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化，按表3給出的處方制備片劑并包衣，進行溶出度試驗， 結果見表3。
[0037] 表3増溶劑對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，雖然加入一定量的表面活性劑能夠一定程度的增加片劑溶出度，但45 分鐘時的溶出度仍小于70%。
[0038] 五、填充劑對替格瑞洛片溶出度的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化，按表4給出的處方制備片劑并包衣，進行溶出度試驗， 結果見表4。
[0039] 表4填充劑對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，隨著水不溶性填充劑二水磷酸氫鈣含量的增加，片劑的溶出度相應提 高，但當二水磷酸氫鈣與甘露醇的含量比例為2 : 1時，因顆粒流動性較差，細粉含量多，片 劑已無法成型。
[0040] 六、水溶性填充劑粒徑對替格瑞洛片溶出度的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化（DM=57. 7 μ m)，按試驗例12給出的處方，使用不同粒徑 范圍的甘露醇制備片劑并包衣，而二水磷酸氫鈣未經過粉碎處理，其D9。均大于150 μ m，并 進行溶出度試驗，結果見表5。
[0041] 表5水溶性填充劑粒徑對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，隨著甘露醇粒徑的D9。的降低，片劑的溶出度沒有明顯變化。
[0042] 七、崩解劑粒徑對替格瑞洛片溶出度的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化（DM=57. 7 μ m)，按試驗例12給出的處方，使用不同粒 徑范圍的羧甲基淀粉鈉制備片劑并包衣，而二水磷酸氫鈣未經過粉碎處理，其D9。均大于 150 μ m，并進行溶出度試驗，結果見表6。
[0043] 表6崩解劑粒徑對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，隨著羧甲基淀粉鈉粒徑的D9。的降低，片劑的溶出度沒有明顯變化。
[0044] 八、二水磷酸氫鈣粒徑對替格瑞洛片溶出度及崩解時間差異的影響 替格瑞洛合成后，不經微粉化（DM=57. 7 μ m)，按試驗例12給出的處方，使用不同粒徑 范圍的二水磷酸氫鈣制備片劑并包衣，并進行溶出度試驗，結果見表7-1。
[0045] 表7-1二水磷酸氫鈣對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，隨著二水磷酸氫鈣粒徑的D9。的降低，片劑的溶出度相應提高，當D 9。小 于150 μ m時，45分鐘的溶出度能夠達到70%以上，當D9。小于100 μ m時，45分鐘的溶出度 能夠達到80%以上，當D9。小于70 μ m時，45分鐘的溶出度能夠達到90%以上。
[0046] 將試驗例21和22制備的片劑測定崩解時間，結果見表7-2. 表7-2二水磷酸氫鈣對替格瑞洛片崩解時間差異的影響
上述結果表明，隨著二水磷酸氫鈣粒徑的D9。的降低，片劑間的崩解時間差異變小。
[0047] 九、輔料組合對替格瑞洛片溶出度的影響 下列制劑用于評估當組合物中含有替格瑞洛、水溶性填充劑、D9。小于150 μ m的水不溶 性填充劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑時，各組合成分隨種類及用量范圍的不同，制備的片劑 對替格瑞洛片溶出度的影響。
[0048] 以不經微粉化處理的替格瑞洛（D9Q=57. 7 μ m)，按表8-1、8_2給出的處方制備片劑 并包衣，進行溶出度試驗，結果見表8-1和8-2。
[0049] 表8-1輔料組合對替格瑞洛片溶出度的影響
上述結果表明，當使用山梨醇或乳糖等水溶性填充劑與150 μ m以下的二水磷酸氫鈣、 無水磷酸氫鈣及正磷酸鈣制備片劑時，其45分鐘的溶出度仍能夠達到70%以上，但相似的 無機鹽類水不溶性填充劑硫酸鈣以及纖維素類水不溶性填充劑微晶纖維素卻不能夠達到 上述效果。
[0050] 表8-2輔料組合對替格瑞洛片溶出度的影響
本發明
【申請人】研究發現，只有當以15wt%~40wt%不經過微粉化的替格瑞洛、32wt%~ 50wt%水溶性填充劑、12wt%~28wt%顆粒的D9。在150 μ m以下的磷酸氫|丐或正磷酸?丐、 2wt%~10wt%崩解劑、2wt%~5wt%粘合劑和0· 5 wt %~1. 5 wt %潤滑劑組合，制備的片 劑45分鐘的溶出度才能達到70%以上。
[0051 ] 十、片劑制備方法對替格瑞洛片溶出度均一性的影響 替格瑞洛合成后，以經過超微粉碎后的替格瑞洛（D9(]=30. 2μπι)和不經微粉化 (D90=57. 7 μ m)，按表9-1給出的處方，分別按照制備方法1和制備方法2制備片劑并包衣， 并測定溶出度均一性，結果見表9-2。
[0052] 制備方法1 :采用等量遞加方法，先將處方量的羥丙甲纖維素與羧甲基淀粉鈉混 合均勻，然后與等量的替格瑞洛混勻，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再與處方 量的二水磷酸氫鈣混合均勻，最后加入處方量的甘露醇，混合均勻，以24目篩，用水溶液濕 法制粒，60°C干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，包衣。
[0053] 制備方法2 : (1)將處方量的羧甲基淀粉鈉與二水合磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均 勻； (2) 將步驟（1)所得混合物與處方量的甘露醇混合均勻； (3) 將處方量的羥丙甲纖維素溶于熱水中，冷卻后加入至步驟（3)所得的混合物中，24 目濕法制粒，60°C干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，包衣。
[0054] 表9-1片劑制備方法對溶出度均一性的影響
表9-2片劑制備方法對溶出度均一性的影響
實驗發現，當替格瑞洛進行超微粉碎后，只有使用等量遞加混合方法即方法1制備的 片劑，其5分鐘時的溶出度差異才低于15%，而采用簡單的混合方法制備的片劑，即方法2 制備的片劑，其5分鐘時的溶出度差異遠高于15%，溶出均一性極差，而當對二水磷酸氫鈣 而非替格瑞洛的粒徑進行控制時，采用更為簡單的制備方法，即方法2制備的片劑，就能與 等量遞加混合方法即方法1制備的片劑達到相同的技術效果，5分鐘時的溶出度差異低于 10%，溶出均一性有極大的提高，并且15分鐘時片劑能夠達到80%以上的快速溶出。
【具體實施方式】
[0055] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 是用來限制本發明的范圍。
[0056] 實施例1
先將羥丙甲纖維素與低取代羥丙基纖維素混合均勻，然后與等量的替格瑞洛混勻，如 此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再與無水磷酸氫鈣混合均勻，最后加入山梨醇，混 合均勻，以24目篩，用水溶液濕法制粒，60°C干燥，整粒，加入微粉硅膠，混合均勻后壓片， 包衣。
[0057] 實施例2
先將羥丙甲纖維素與交聯聚維酮混合均勻，然后與等量的替格瑞洛混勻，如此倍量增 加至全部的替格瑞洛混合完成，再與無水磷酸氫鈣混合均勻，最后加入乳糖，混合均勻，以 24目篩，用水溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入滑石粉，混合均勻后壓片，包衣。
[0058] 實施例3
先將羥丙甲纖維素與羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，然后與等量的替 格瑞洛混勻，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，與蔗糖混合均勻，再與正磷酸鈣混 合均勻，最后與甘露醇混合均勻，以24目篩，用水溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入滑石 粉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，包衣。
[0059] 實施例4
聚乙烯吡咯烷酮與羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入交聯聚維酮混合均勻，然后與等量的 替格瑞洛混勻，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再與二水磷酸氫鈣混合均勻，最 后加入甘露醇，混合均勻，以24目篩，用水溶液濕法制粒,70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0060] 實施例5
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0061] 實施例6
羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、二水磷酸氫鈣及替格瑞洛混合均勻，然后加入甘露醇， 混合均勻，以24目篩，用水溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后混合 均勻后壓片，包衣。
[0062] 實施例7
羥丙甲纖維素與羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后與等量的替格瑞洛混勻，如此倍量增加 至全部的替格瑞洛混合完成，再加入二水磷酸氫鈣混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻， 以24目篩，用水溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后混合均勻后壓 片，包衣。
[0063] 實施例8
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0064] 實施例9
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0065] 實施例10
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0066] 實施例11
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0067] 實施例12
羧甲基淀粉鈉與二水磷酸氫鈣、替格瑞洛混合均勻，最后加入甘露醇，混合均勻，以24 目篩，用羥丙甲纖維素溶于熱水中冷卻后的溶液濕法制粒，70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂， 混合均勻后混合均勻后壓片，包衣。
[0068] 實施例1~4、實施例11和12制備的片劑包衣前分別測定片劑的脆碎度和片重差 異，結果見表10。
[0069] 表10部分實施例片劑的脆碎度和片重差異結果
對實施例1~12制備的片劑分別測定其15分鐘和45分鐘的溶出度，并計算各時間的 片與片溶出度間的RSD值，結果見表11。
[0070] 表11實施例1~12片劑的溶出度結果
【主權項】
1. 一種含有替格瑞洛的片劑，含有w下組分：所述水不溶性填充劑為二水磯酸氨巧、無水磯酸氨巧、正磯酸巧中的一種，特征在于所 述水不溶性填充劑顆粒的Dg。小于150 μ m。2. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述水不溶性填充劑為二 水磯酸氨巧，并且所述水不溶性填充劑顆粒的Dg。小于100 μ m，優選小于70 μ m。3. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述水溶性填充劑選自甘 露醇、山梨醇、乳糖、藏糖中的一種或兩種，優選為甘露醇。4. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述崩解劑選自駿甲基淀 粉鋼、低取代居丙基纖維素、交聯聚維麗、交聯駿甲基纖維素鋼中的一種或兩種，優選為駿 甲基淀粉鋼。5. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述粘合劑選自居丙甲纖 維素、居丙基纖維素、聚己帰化咯焼麗中的一種或兩種，優選為居丙甲纖維素。6. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸 鎮、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種，優選為硬脂酸鎮。7. 根據權利要求1所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述片劑含有W下組分：并且所述二水磯酸氨巧顆粒的Dg。小于100 μ m。8. 根據權利要求2所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述片劑含有W下組分：并且所述二水磯酸氨巧顆粒的化。小于100 μ m。9. 根據權利要求7或8所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述片劑的制備方法 為： (1) 將處方量的駿甲基淀粉鋼與二水合磯酸氨巧、替格瑞洛混合均勻； (2) 將步驟（1)所得混合物與處方量的甘露醇混合均勻； (3) 將處方量的居丙甲纖維素溶于熱水中，冷卻后加入至步驟（3)所得的混合物中，20 目~30目濕法制粒，6(TC~7(TC干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎮，混合均勻后壓片，包 衣。10. 根據權利要求1~9任一項所述的含有替格瑞洛的片劑，其特征在于所述替格瑞洛 顆粒的Dg。為50 μ m~70 μ m,優選為50 μ m~60 μ m。
【文檔編號】A61K9/20GK105832683SQ201510019616
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月15日
【發明人】張令, 汪飛, 郭禮新, 郭暉
【申請人】成都國弘醫藥有限公司