一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物及其制備方法。主要特征在于由難溶性藥物螺內酯與載體材料組成，藥物與載體質量比為1:3~1:10，采用熱熔擠出技術制備的該藥物組合物是一種固體分散體，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載體中，顯著提高其體外溶出。經粉碎后，螺內酯流動性顯著改善，可以直接灌裝膠囊，或者作為散劑、顆粒劑直接分裝，或者與其他藥用輔料混合使用制備片劑。相對于溶劑法、溶劑?熔融法等傳統方法，本發明采用的熱熔擠出技術具有不使用有機溶劑、安全無污染、工藝穩定、可連續化操作、易于工業化放大生產、無需加入助流劑即可改善流動性等優點。
【專利說明】
一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物
技術領域
[0001 ]本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 螺內酯(Spironolactone)化學名稱為17β-羥基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17<1-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯，化學結構與醛固酮非常相似，故作為醛固酮競爭性抑制劑，作用于 遠曲小管和集合管皮質段，拮抗醛固酮對上述部位的排鉀保鈉作用，促進Na+和水的排出， 減少K+的分泌，從而產生利尿作用，被稱為"保鉀利尿劑"。螺內酯利尿作用緩慢溫和、持久， 故臨床上常與強效利尿劑呋塞米聯用，主要用于伴有醛固酮升高的頑固性水腫，如腎病綜 合癥、肝硬化腹水及充血性心力衰竭。
[0003] 螺內酯在水中不溶，屬于BCS II類，具有低溶解性、高滲透性。其較低的溶解性，導 致體外溶出較低，體內生物利用度較差，限制了其在臨床上的應用。增加溶解度成為提高其 體外溶出、增強療效的關鍵。同時，螺內酯原料藥流動性較差，其顆粒劑、膠囊劑、片劑等固 體劑型的質量易于波動，一般需要與其他輔料混合制粒或加入硬脂酸鎂、微粉硅膠等改善 其流動性。
[0004] 固體分散體技術是指將藥物由晶體狀態轉化為分子、無定型或微晶狀態分散于載 體材料的一種技術，在改善難溶性藥物溶解度、提高體外溶出方面取得突出成效。熱熔擠出 技術是近年來應用于難溶性藥物固體分散體工業化生產的一種新興技術。與其他固體分散 體制備方法相比，熱熔擠出技術存在以下優點：（1)在螺桿的剪切、混合作用下，藥物可均勻 分散在載體材料中；（2)制備工藝簡單，不使用有機溶劑，安全且不污染環境；（3)熱熔擠出 機將混合、熔融、擠出等多個操作單元集于一體，節約空間，降低成本；（4)可進行連續化加 工，生產效率高，適合工業化生產。熱熔擠出得到的條帶擠出物可進一步粉碎成顆粒，改善 了藥物的流動性，可以直接灌裝膠囊，或者作為顆粒劑、散劑直接分裝，或者與其他藥物輔 料混合使用壓制成固體分散體片劑。
[0005] 中國專利CN201210221305.6公開了一種水包油型復方螺內酯納米乳藥物，雖然將 螺內酯制備成納米乳能提高其體外溶出、生物利用度，但處方中需要加表面活性劑、助表面 活性劑、油等輔料，制備工藝較為復雜，給藥途徑也有一定限制；中國專利 CN201410735870.3公開了一種螺內酯組合物凍干片及其制備方法，將螺內酯與淀粉、蔗糖 通過凍干工藝制備成凍干片，但螺內酯仍以晶體形式存在，且流動性問題仍然沒有得到明 顯改善；中國專利CN200780020789.5公開了一種溶解度不良的藥物在接枝共聚物中的固態 分散體，主要采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作為載體，通過熱分級擠出技術改善難溶 性藥物體外溶出，但螺內酯原料藥熔點為209°C，較高，載體聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 的玻璃化轉變溫度較低，此工藝下得到的擠出物中，螺內酯仍以晶體形式存在，未能明顯改 善體外溶出，且得到的擠出物需要加入微粉硅膠進一步改善藥物流動性。
[0006] 本發明主要采用新型高分子材料為載體，通過熱熔擠出技術得到螺內酯與載體的 藥物組合物。該藥物組合物是一種固體分散體，其中，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載 體中，體外溶出得到顯著提高;且藥物組合物可直接粉碎成顆粒，顯著改善了螺內酯的流動 性，無需加入任何助流劑。另外，采用的熱熔擠出技術具有安全無污染、操作簡單、工藝穩 定、易于實現工業化生產等優點。
【發明內容】
[0007] 本發明所解決的技術問題是提供一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合 物。
[0008] 本發明通過熱熔擠出技術，得到螺內酯與載體的組合物，該藥物組合物是一種固 體分散體，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載體材料中。與原料藥和藥物-載體物理混合 物相比，該藥物組合物顯著地提高了螺內酯在水中的溶出、改善了螺內酯的流動性。
[0009] 本發明提供的技術方案如下：
[0010] -種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物，由活性藥物螺內酯和載體材料 組成。
[0011]所述載體材料選自共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚乙烯己內 酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂中的 一種或幾種的組合。
[0012] 藥物與載體材料質量比為1:3~1:10,優選1:5~1:10。
[0013] 所述的螺內酯與載體的藥物組合物通過熱熔擠出技術制備。
[0014] 所述的熱熔擠出工藝，其特征包括以下步驟：
[0015] (1)分別稱取一定質量比例的螺內酯原料藥和載體材料，將二者過80~100目篩混 合均勻，得到藥物與載體材料的物理混合物，其中載體材料為上述材料中的一種或幾種的 組合；
[0016] (2)設定同向雙螺桿擠出機的擠出溫度為130 °C~150 °C，其中優選130 °C~140 °C ; 當溫度達到設定值且保持穩定后啟動主機螺桿，螺桿轉速設定為10轉/分鐘~50轉/分鐘；
[0017] (3)將（1)中的物理混合物投入到擠出機中，經過混合、熔融、擠壓，最后得到透明 的條帶狀擠出物；
[0018] (4)將得到的條帶狀擠出物冷卻至室溫，用高速萬能粉碎機粉碎，過80~100目篩， 得到藥物組合物顆粒；
[0019] (5)將藥物組合物顆粒直接灌裝膠囊，或者作為散劑、顆粒劑直接分裝，或者再與 其他藥物輔料混合制備成片劑。
[0020] 本發明采用差示掃描量熱法、X射線衍射法、傅里葉轉換紅外光譜法、偏光顯微鏡 法對藥物組合物進行了考察。差示掃描量熱分析顯示，制備成的藥物組合物中藥物晶體熔 點峰消失，說明形成了螺內酯固體分散體，螺內酯可能以分子或無定型狀態分散于載體材 料Soluplus中；X射線衍射圖譜顯示，制備成的藥物組合物中藥物晶體衍射峰消失，證明螺 內酯以分子或無定型狀態分散于載體Soluplus中；傅里葉轉換紅外光譜結果顯示，螺內酯 的羰基與載體材料Soluplus的羥基之間形成了氫鍵;偏光顯微鏡結果顯示，所得固體分散 體中無藥物結晶。
[0021] 體外溶出試驗表明，本發明中制備的藥物組合物能顯著提高螺內酯體外溶出；同 時，藥物組合物經粉碎后呈顆粒狀，粉體學實驗證明，該顆粒狀粉碎物的流動性優于螺內酯 的流動性，且無須加入助流劑。
[0022] 與現有技術相比，本發明具有如下優點：
[0023] (1)通過熱熔擠出技術制備的藥物組合物是一種固體分散體，螺內酯以分子或無 定型狀態分散于載體材料中，體外溶出顯著提高；
[0024] (2)通過熱熔擠出技術制備的藥物組合物，可進一步粉碎成顆粒，無需加入任何助 流劑即顯著改善了螺內酯流動性；
[0025] (3)該發明制備工藝簡單、無有機溶劑殘留，易于實現工業化連續生產。
【附圖說明】
[0026]圖1為螺內酯原料藥、Soluplus、實施例4中螺內酯與Soluplus物理混合物、螺內酯 與Soluplus組合物在水中的溶出曲線圖；依次為：:原料藥;·:物理混合物;▲:藥物組合 物。
[0027]圖2為螺內酯原料藥、So luplus、實施例4中螺內酯與Soluplus物理混合物、螺內酯 與Soluplus組合物的差示掃描量熱分析(DSC)圖；從上到下依次為A:原料藥;B: Soluplus; C:物理混合物;D:藥物組合物。
[0028]圖3為螺內酯原料藥、So luplus、實施例4中螺內酯與Soluplus物理混合物、螺內酯 與Soluplus組合物的X射線衍射(XRD)圖；從上到下依次為A:原料藥;B: Soluplus ;C:物理混 合物;D:藥物組合物。
[0029]圖4為螺內酯原料藥、So luplus、實施例4中螺內酯與Soluplus物理混合物、螺內酯 與Soluplus組合物的紅外（IR)圖；從上到下依次為A:原料藥;B: Soluplus; C:物理混合物； D:藥物組合物。
[0030] 圖5為螺內酯原料藥、So luplus、實施例4中螺內酯與Soluplus物理混合物、螺內酯 與Soluplus組合物的偏振光顯微鏡(PLM)圖；依次為A:原料藥;B: Soluplus; C:物理混合物； D:藥物組合物。
【具體實施方式】
[0031] 以下結合附圖和【具體實施方式】對本發明進行進一步說明，應該指出的是，下述說 明僅僅是為了解釋本發明，但并不因此將發明限制在所述的實施例范圍之內。如果沒有特 別說明，下述實施例中藥物與載體的比例均為質量比。
[0032] 實施例1:載體種類的篩選
[0033] 制備工藝：稱取螺內酯1份、載體材料5份，其中載體材料分別為共聚維酮（PVP VA64)、聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚氧乙烯(ΡΕ0)、 羥丙甲纖維素(HPMC-E5)、羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，將藥物與載體材料過篩混合均 勻，制備成物理混合物，設定擠出機的溫度為150°C，待溫度升高到設定值且穩定后，設定螺 桿轉速為20轉/分鐘，啟動螺桿，將上述物理混合物投入到擠出機中，熔融、擠出得到透明條 帶狀擠出物。將擠出物冷卻后，用高速粉碎機粉碎，過80目篩，得到藥物組合物顆粒。
[0034] 分別稱取各個藥物組合物顆粒適量(相當于螺內酯約50mg)，灌裝于1號明膠膠囊 殼中。照中國藥典2015版二部附錄XC槳法，以純水1 OOOrnL為溶出介質，轉速75轉/分鐘，于5、 10、15、20、30、45、60min時取溶液1 OmL，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質，將取出的 溶液經0.45μπι的微孔濾膜濾過后，取續濾液按照一定比例稀釋，在242nm波長下測定吸光 度，計算螺內酯在水中的累積溶出量。實驗結果見表1。
[0035] 表 1
[0036]
[0037] 由實驗結果可知，各個組合物顆粒在水中60min的累積溶出量不同，只有螺內酯與 3〇1卯1118通過熱恪擠出制備的藥物組合物顆粒在6〇111；[11內的累積溶出量達到90%以上，顯 著提高了螺內酯在水中的溶出。因此，載體材料優選So lup lus。
[0038] 實施例2Soluplus用量的篩選
[0039] 設定螺內酯與Soluplus質量比分別為1:1、1: 3、1:5、1:7、1:10，按照處方比例稱取 螺內酯與Soluplus，過篩混合均勻，制備成物理混合物，設定擠出機的擠出溫度為150°C，待 溫度升高到設定值且穩定后，設定螺桿轉速為20轉/分鐘，啟動螺桿，將上述物理混合物投 入到擠出機中，恪融、擠出得到透明條帶狀擠出物。將擠出物冷卻后，用高速粉碎機粉碎，過 80目篩，得到藥物組合物顆粒。分別考察藥物組合物顆粒在水中的溶出，實驗結果見表2。
[0043]由實驗結果可知，當螺內酯與Soluplus質量比例為1:1~1:5時，隨著Soluplus用 量增加，螺內酯在水中的累積溶出量增加，載體比例進一步增加為1:7、1:10時螺內酯的累 積溶出量基本保持不變。螺內酯與Soluplus質量比為1: 5、1: 7、1:10時，螺內酯在水中60min 內的累積溶出量均達到90%以上，顯著提高了螺內酯的溶出。因此，螺內酯與Soluplus質量 比優選1:5~1:10。
[0044]實施例3擠出溫度篩選
[0045]稱取螺內酯1份、Soluplus 5份，過篩混合均勻制備成物理混合物，設定擠出溫度 分別為130°C、140°C、150°C，待溫度升高到設定值且穩定后，設定螺桿轉速為20轉/分鐘，啟 動螺桿，后將物理混合物投入到擠出機中，熔融、擠出得到透明條帶狀擠出物。將擠出物冷 卻后，用高速粉碎機粉碎后過80目篩，得到藥物組合物顆粒。分別考察藥物組合物在水中的 溶出，實驗結果見表3。
[0046] 分別考察藥物組合物中螺內酯的有關物質。稱取擠出物顆粒適量(相當于螺內酯 約62.5mg)，至25mL量瓶中，用體積分數為4.4%的冰醋酸水-乙腈（1:1)稀釋至刻度，搖勻， 作為供試品溶液。照《中華人民共和國藥典》2015版附錄VD高效液相色譜法，以十八烷基硅 烷鍵合硅膠為填充劑，以體積分數為1 %的冰醋酸水-乙腈-四氫呋喃(68:14:18)為流動相， 流速為0.6mL · min-1，柱溫為28°C，檢測波長為254nm。精密量取供試品溶液20yL，注入高效 液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主成分峰保留時間的2倍。采用面積歸一化法計算各 供試品溶液中螺內酯總雜質的百分含量。實驗結果見表3。
[0047] 表 3
[0048]
[0049]由實驗結果可知，隨著擠出溫度升高，螺內酯溶出提高，140°C、15(TC擠出得到的 藥物組合物在60min的累積溶出量均達到90 %以上。但是，擠出溫度升高，螺內酯有關物質 增加;擠出溫度為150°C時，螺內酯總雜質大于2%，螺內酯降解嚴重。因此，綜合考慮螺內酯 溶出及有關物質，擠出溫度優選130°C~140°C，最優選140°C。
[0050] 實施例4:藥物組合物
[00511 制備工藝:稱取螺內酯1份、Soluplus 5份，過篩混合均勻制備成物理混合物，設定 擠出機的擠出溫度為140°C，待溫度升高到設定值且穩定后，設定螺桿轉速為30轉/分鐘，啟 動螺桿，后將物理混合物投入到擠出機中，熔融、擠出得到透明條帶狀擠出物。將擠出物冷 卻后，用高速粉碎機粉碎后過80目篩，得到藥物組合物。
[0052]分別考察螺內酯原料藥、實施例4中螺內酯與So 1 up 1 us物理混合物、螺內酯-Soluplus組合物顆粒在水中的溶出，計算螺內酯的累積溶出量。體外溶出曲線見圖1，由圖 可知，與螺內酯原料藥、物理混合物相比，制備成的藥物組合物在水中的溶出得到顯著提 高，說明通過熱熔擠出技術制備的藥物組合物可以顯著提高螺內酯的體外溶出。
[0053] 實施例5: DSC測定
[0054 ] 分別對螺內酯原料藥、S ο 1 u p 1 u s、實施例4中螺內酯與S ο 1 u p 1 u s物理混合物、螺內 酯與Soluplus組合物進行DSC測定，結果見圖2。由圖可知，螺內酯原料藥在209°C附近有一 尖銳的藥物熔融峰;物理混合物中仍存在螺內酯熔融吸熱峰，而制備成的藥物組合物中藥 物的熔融峰消失，說明形成了螺內酯固體分散體，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載體 材料Soluplus中。
[0055] 實施例6:XRD測定
[0050] 分別對螺內酯原料藥、S ο 1 u p 1 u s、實施例4中螺內酯與S ο 1 u p 1 u s物理混合物、螺內 酯與Soluplus組合物進行XRD測定，結果見圖3。由圖可知，螺內酯原料藥存在明顯的晶體衍 射峰，物理混合物中仍然存在藥物的晶體衍射峰，而制備成的藥物組合物中藥物晶體衍射 峰消失，說明形成了螺內酯固體分散體，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載體材料 Soluplus 中。
[0057] 實施例7:FT_IR測定
[0058 ] 分別對螺內酯原料藥、S ο 1 u p 1 u s、實施例4中螺內酯與S ο 1 u p 1 u s物理混合物、螺內 酯與Soluplus組合物進行FT-IR測定，結果見圖4。由紅外圖譜可知，螺內酯原料藥存在酯羰 基、硫羰基、雙鍵共輒羰基的伸縮振動特征峰，分別位于1768.7CHT 1、1691.4CHT1、1673CHT1; 載體材料Soluplus中存在酯羰基、內酰胺羰基的伸縮振動特征峰，分別位于1740.5^^ 1、 1638.3CHT1;二者的物理混合物中存在螺內酯和Soluplus相應的羰基特征峰，而制備成的藥 物組合物中只存在螺內酯酯羰基、Soluplus酯羰基、內酰胺羰基的特征峰，分別位于 1773.5cnf 1、1739.2cnf1和1636.9CHT1，螺內酯硫羰基和雙鍵共輒羰基紅外信號減弱消失，說 明這兩個羰基可能與載體材料So lup lus的羥基之間形成了氫鍵。
[0059] 實施例8:PLM測定
[0060 ] 分別對螺內酯原料藥、S ο 1 u p 1 u S、實施例4中螺內酯與S ο 1 u p 1 u S物理混合物、螺內 酯與Solulpus組合物進行PLM測定，結果見圖5。由圖可知，螺內酯原料藥處于晶體狀態，存 在雙折射現象，在偏振光顯微鏡下仍能夠觀察到藥物晶體，而制備成的藥物組合物晶體雙 折射現象消失，說明形成了螺內酯固體分散體，螺內酯以分子或無定型狀態分散于載體材 料 Soluplus 中。
[00611實施例9:休止角測定
[0062 ] 分別對螺內酯原料藥、S ο 1 u p 1 u S、實施例4中螺內酯與S ο 1 u p 1 u S物理混合物、螺內 酯與Soluplus組合物顆粒進行休止角測定，結果見表4。
[0065]由表中數據可知，螺內酯原料藥休止角為53.4°，流動性很差;螺內酯與Soluplus 物理混合物的休止角為42.0°，即加入輔料未能顯著改善螺內酯原料藥的流動性;載體材料 Soluplus呈顆粒狀，休止角為18.7°，流動性較好;而制備的固體分散體粉碎成顆粒后，休止 角為20.7°，流動性較好，說明通過熱熔擠出制備的藥物組合物，粉碎成顆粒，無須加入任何 助流劑，即可顯著改善螺內酯的流動性。
【主權項】
1. 一種改善螺內酯體外溶出及流動性的藥物組合物，其特征在于，包括活性藥物螺內 酯與載體材料，所述載體材料選自共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚乙 烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹 脂的一種或幾種的組合。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，螺內酯與載體材料質量比為1:3~ 1:10,優選 1:5 ~1:10。3. 根據權利要求1-2所述的藥物組合物，其特征在于，制備方法為熱熔擠出法。4. 如權利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 分別稱取一定質量比例的螺內酯原料藥與載體材料，過篩混合均勻，得到藥物與載 體材料的物理混合物； (2) 設定同向雙螺桿擠出機的擠出溫度為130 °C~150 °C;當溫度達到設定值且穩定 后啟動主機螺桿，螺桿轉速設定為10轉/分鐘~50轉/分鐘； (3) 將藥物與載體材料的物理混合物投入到擠出機中，經過混合、熔融、擠壓，最后得到 透明的條帶狀擠出物。5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)的擠出溫度優選130 °C~140 Γ。6. -種藥物制劑，其特征在于，包含權利要求1所述的藥物組合物和藥學上可接受的載 體。7. 如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述的制劑為片劑、膠囊、顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/20GK105832680SQ201610311738
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月12日
【發明人】付強, 何仲貴, 高利芳
【申請人】沈陽藥科大學