由紗線制備可吸收的聚合物管的制作方法

由紗線制備可吸收的聚合物管的制作方法
【專利摘要】本發明涉及由至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，優選可生物吸收的無孔聚合物管，其中所述聚合物紗線具有≤50μm的直徑并且經卷繞的至少一根聚合物紗線以無孔方式熔融，本發明還涉及用于制備所述聚合物管的方法，所述聚合物管特別適用于制備支架。
【專利說明】由紗線制備可吸收的聚合物管
[0001] 本發明涉及由至少一根聚合物紗線制得的優選由可生物吸收的聚合物組成的無 孔聚合物管，其中聚合物紗線具有< 50μπι的直徑并且經卷繞的至少一根聚合物紗線以無孔 方式熔融，本發明還涉及用于制備所述聚合物管的方法，所述聚合物管特別適用于制備支 架。
[0002] 血管支撐件(例如支架)的植入是目前用于治療狹窄的常見介入性手術。其通常由 金屬合金，例如不銹鋼、鈷鉻合金或鎳鈦合金(例如鎳鈦諾)制得。這種金屬支架大量已知并 且被證明在實踐中可行。一方面，這種金屬支架應當由于其金屬結構和徑向強度保證血管 在擴張和植入支架之后保持打開并且保證血液持續通過血管。另一方面，在腫瘤治療中，支 架用于避免由于惡性腫瘤造成的呼吸道(氣管）、膽道或食道的狹窄，或者在擴張之后使其 保持打開。
[0003] 支架目前分成兩種基本類型：持久的（生物穩定的）和可吸收的（可降解的）支架。 持久支架被設計成可以在血管中停留無限的時間。而可吸收支架在血管中在預定時間內分 解。
[0004] 目前的研究表明，血管狹窄不必通過特別是支架形式的人工假體永久支撐。完全 足夠的是在有限時間內支撐血管直至血管的受損組織愈合并且血管平滑肌細胞再生。血管 肌細胞的任務是保持血管打開，因此不再需要支架并且支架不必保留在血管腔中。通過所 謂的可吸收支架滿足血管支撐的暫時功能，所述可吸收支架在人體內分解。
[0005] 可吸收支架的優點在于，體外材料不持久地保留在血管中，因此在一定時間內限 制了不利血管反應(例如再狹窄）的風險。對于兒童來說，可吸收支架還具有的優點在于，血 管在其生長過程中不會受到永久血管支撐件的阻礙。
[0006] 對于可生物吸收的支架，目前使用或臨床研究兩種基本的不同材料：
[0007] ?生物聚合物，即可吸收聚合物，特別是聚交酯
[0008] ?金屬，特別是鎂合金
[0009] 關于可生物吸收的金屬支架，目前僅Biotronik公司用可生物吸收的鎂合金進行 了臨床研究。而Lifetech(中國）公司首次用鐵基可吸收支架進行了動物試驗。由其它公司 獲知沒有在動物模型上進行臨床研究或臨床前研究。盡管基本上實現了植入支架所致力于 的吸收目的，在鎂合金的情況下目前仍然存在支架的分解時間不受限制的問題。根據合金， 材料分解經受劇烈的波動、難以控制并且通常過快，因此在血管斷面再生之前不能保證支 架在血管壁中安全生長也不能保證呈現支撐功能。由于不受控制的降解，支架的碎片可能 松脫并且造成血栓。
[0010] 可吸收支架的大部分研發集中于生物聚合物和在此的聚交酯，還可以提到聚乳酸 (縮寫PLA，英文為polylactic acid)。聚乳酸為工業生物聚合物，屬于聚酯并且由許多化學 上彼此結合的乳酸分子構成。
[0011] 在聚交酯中，可吸收支架特別使用聚-L-丙交酯（PLLA)和聚丙交酯-乙交酯 (PLGA)〇
[0012] Kyoto Medical于2007年11月首次獲得未涂布PLLA支架Igaki-Tamai?的邙認 證。之后Abbott得到Absorb?的CE認證;其為在外消旋聚丙交酯(PDLLA)涂層中具有依維 莫司作為活性物質的PLLA支架。Elixir于2013年獲得具有包含Novolimus的涂層的PLLA基 支架Desolve?的認證。
[0013] 聚交酯容易獲得。許多生產商具有多年經驗。所述材料是生物相容的。外科長期已 知和使用可生物吸收的聚交酯縫合材料。因此使用聚交酯作為植入材料沒有異議并且不必 進行大量的生物相容性研究。可以通過選擇合適的聚交酯或材料混合物(共聚物)精確地調 節可吸收性。目前致力于完全降解，即支架或支架支柱在植入之后18個月（一年半）內完全 分解。
[0014] 作為支架（即管的形式）的材料，聚交酯PLLA和PLGA通常具有高的斷裂伸長。可以 容易地實現市售PLLA管(0 1.8 X iU5 mm)的高達100%的斷裂伸長;但是缺點在于 所述管的強度僅為50-60MPa(參見圖1)。而提高強度的措施造成斷裂伸長的降低。因此也存 在與使用聚交酯的優點相反的一系列缺點。
[0015] 聚交酯的最大缺點是材料的有限的強度，因此需要使用提高強度的方法。PLLA管 在拉伸試驗中顯示出低于60MPa (典型地50MPa)的強度。由于聚交酯的低強度，支架坯件(聚 合物管)和支架支柱分別需要高的壁厚，使得支架具有用于血管支撐的足夠的徑向強度。
[0016] 為了提高聚合物或管的強度，做出了大量努力。然而目前的管壁厚或板條壁厚至 少為150μπι，從而保證足夠的徑向強度。通過這些壁厚不能達到小的血管直徑。這些實心板 條與目前用越來越薄的板條(有時板條橫截面僅為60μπι或更小）制備不可吸收的支架的趨 勢相矛盾。預期這些精巧支架能夠實現更好的血管愈合機會。
[0017] 提高強度的措施又造成聚合物降低的斷裂伸長，因此聚交酯支架的已經很小的延 長就能造成單個板條的斷裂。盡管板條具有大橫截面，支架支柱或板條的強度有限，這在支 架植入時連同低的斷裂伸長(斷裂敏感性)造成昂貴和費時的過程。
[0018] 因此不推薦直接植入PLLA支架（"直接支架術"），而是預先借助于氣囊擴展狹窄血 管（"預擴展"）。有時還進行旋切術，即通過微創方法除去動脈中的硬質沉積物。然后應當優 選借助于IVUS或0CT方法精確地測量血管直徑，從而選擇正確的支架尺寸并且因此避免聚 交酯支架的過度膨脹或不足膨脹。最后在已經打開和準備好的血管中插入聚交酯支架。還 推薦用非順應性氣囊導管對植入的支架進行后擴展。
[0019] 聚交酯支架的另一個缺點是由于材料對溫度和濕度的敏感性而造成的有限的儲 存能力。可能在植入之前過早開始不希望的分解過程。
[0020] 聚合物通常還傾向于蠕變，特別是伸長的聚合物結構顯示出這些性質。氣囊導管 上的卷曲支架非常緩慢并且逐步地擴張，因此支架在氣囊導管上不再具有固定位置。在血 管中擴張的支架再次容易地收縮，因此分別減小血管橫截面和血流。
[0021] 用于制備血管植入體或支架的管具有典型地小于3.0mm的小直徑。當所述管由生 物聚合物組成時，其優選通過擠出制得。在通過擠出（擠壓)制備時，高純度干燥聚交酯顆粒 在小型擠出機中熔融成粘稠物料并且在高壓下通過螺桿傳動以管的形式從噴嘴中連續擠 出。
[0022] 另一種制備方法是注塑(注塑成型）。為此，使用注塑機在注射單元中塑化各種材 料并且注入注塑模具。模具的空腔(腔體)決定了制成部件的形狀和表面結構。替代性地，聚 合物管也可以由空心體經受拉管過程。
[0023 ]擠出和注塑的制備方法的共同點在于，長鏈聚交酯分子鏈基本上無定向或者在擠 壓方向（軸向管方向）上略微預取向，并且管以基本無應力的狀態存在。管的拉伸強度較低， 為50至60MPa。對于所述聚交酯管，只能通過支架支柱的高的壁厚或大的橫截面才能實現支 架足夠的徑向強度。通過擠出或注塑制得的聚合物管以及由其獲得的支架的一個優點在 于，聚合物管和支架是無孔的，即聚合物管和支架支柱不具有孔或間隙（正如由經卷繞紗線 制成的聚合物管的情況），因此具有在生理條件下均勻分解的優點。
[0024]在此，通過卷繞借助于溶液紡絲或熔融紡絲制得的聚合物紗線獲得的聚合物管具 有的缺點在于，產生在經卷繞紗線之間具有孔或間隙的組織狀或毛氈狀結構，因此在生理 條件下不能發生均勻的生物分解，并且這種管的碎片特別在血管區域中可能造成并發癥直 至心肌梗塞。而該通過卷繞紗線獲得的聚合物管的優點在于分子鏈沿著紗線縱軸定向，由 此獲得更高的拉伸強度，從而這種聚合物管僅適合較大的身體孔口并且由不可生物吸收的 聚合物組成，例如以由經卷繞紗線制成的具有孔的管的形式的食道支架，所述孔的尺寸使 得腫瘤細胞不能穿過。這種食道支架例如公開于美國專利申請US 2013103139 A1。
[0025] 美國公開文獻US 2004/0037813 A1公開了用于制備組織和器官的電沉積在基材 上的膠原。US 2004/0037813 A1的圖3顯示了用于將膠原施加至旋轉基材上的裝置，圖10顯 示了由I型膠原和III型膠原的50:50混合物制成的電紡絲基質的放大圖。圖12顯示了由II 型膠原制成的毛氈的放大圖，圖14和15顯示了用膠原納米纖維涂布之前和之后的支架。US 2004/0037813 A1的圖10、12和15顯示了由無序膠原纖維制成的毛氈狀結構。US 2004/ 0037813 A1既沒有公開膠原纖維的定向卷繞，也沒有公開經施加膠原纖維的無孔熔融。根 據US 2004/0037813 A1中公開的方法，不能進行聚合物紗線的定向卷繞，也不能進行膠原 纖維的無孔熔融。
[0026]國際公開文獻W0 99/17817 A1公開了由無序紗線制成的多孔組織以及用于制備 所述組織的裝置和方法。W0 99/17817 A1的圖1顯示了裝置，圖2顯示了由無序紗線制成的 組織。W0 99/17817 A1既沒有公開無孔聚合物管，也沒有公開聚合物紗線的定向或有序定 向。W0 99/17817 A1也沒有描述聚合物紗線的無孔熔融，而是公開了低于熔點的聚合物紗 線的非無孔熔融。
[0027] 美國公開文獻US 2010/0070020 A1公開了由聚氨酯纖維電紡絲的基體，所述基體 然后用支撐組織包裹再用外層圍繞。US 2010/0070020 A1的圖2A顯示了電紡絲的無規定向 的聚合物纖維的電子顯微照片。US2010/0070020 A1既沒有公開無孔聚合物管，也沒有公開 聚合物紗線的定向或有序定向。
[0028] 現有技術沒有公開由定向卷繞的聚合物紗線制成然后以無孔方式熔融的聚合物 管，從而正如在擠出方法或注塑方法中那樣產生實心的無孔聚合物管，然而根據本發明的 不同之處在于保持聚合物紗線中的聚合物鏈或分子鏈的定向，因此獲得升高的拉伸強度并 且獲得在聚合物管的標稱直徑的方向上的復原力。
[0029] 而對于借助于擠出或注塑制得的聚合物管，由于缺乏分子鏈的定向，必須采取提 高強度的措施。此外已知的是，由于擠出方法中的剪切力，所使用的聚合物因為分子鏈分裂 而平均分子量降低。在熔融紡絲的情況下，聚合物的分子量保持不變。在競爭性擠出方法和 注塑中，分子量降低30-50%。這主要是因為擠出機螺桿中的高剪切力，其次是因為在塑化 時對聚合物施加的高熱負荷。可以借助于粘度計通過確定固有粘度(IV)測量分子量。在此， 對比經恪化的聚合物的通過時間與純溶劑的通過時間。典型的起始材料(如Corb ion Purac 的PL38)具有3.8dl/g的IV。在擠出機中，IV則降低至2.5dl/g。在后續激光切割（IV降低約 5%)和消毒（IV降低約25%)中，聚合物進一步損失分子量。在根據本發明的方法中，在聚合 物管的制備過程中分子量幾乎不降低（少于5%)。更高的分子量對機械性能產生積極作用 并且還延長吸收時間，因為更長的鏈必須更頻繁地分裂。
[0030] 對于熱塑性塑料，已知可以通過拉伸提高材料強度。在塑料產品的工業制造中經 常標準地使用所述方法。在拉伸時長鏈聚合物分子彼此滑行，松脫并且在拉伸方向上彼此 定向。其越來越彼此平行。分子鏈的取向與部分地結晶（部分結晶）同義，其中在材料中同時 引發應力（內部應力）。應當通過副鍵(范德華力、偶極-偶極相互作用或氫鍵)穩定部分結晶 排列，以避免應力降低，即朝向原始形狀蠕變的傾向。拉伸不必然在室溫進行。例如PLLA管 的拉伸可以在典型的50 °C至100 °C的溫度進行。
[0031] 這意味著在拉伸時同時進行兩個過程:分子在拉伸方向上定向并且產生的結晶區 域得以矯正。
[0032]為了拉伸，可以通過芯軸擴寬聚合物管從而開始提高強度。另一種方法得自氣囊 導管制備。使用使氣囊導管的氣囊充氣(成型）的相同的設備和裝置使PLLA管以更大直徑的 形式沿徑向擴張。US2011/0062638 A1中公開了相似的方法。圖2顯示了現有技術的用所述 方法沿徑向擴張（即增強）的PLLA管的應力應變圖表。可以看到明顯更高的強度，但也看到 降低的斷裂伸長。降低的斷裂伸長造成聚丙交酯支架的有限的可拉伸性并且僅在支架標稱 直徑上的微量過度伸長就造成斷裂風險。支架的標稱直徑表示支架在經擴張(經擴展)植入 狀態下的內徑。
[0033] 如上所述，作為支架材料的聚合物(例如聚交酯）具有有限強度的巨大缺點，因此 需要使用提高強度的方法。然而，這種提高強度的方法(例如拉伸)造成有限的可拉伸性，因 此在生物聚合物支架的使用中造成巨大限制。
[0034] 因此本發明的目的是通過合適的措施和方法提高聚合物管和由其制得的支架或 其它血管植入體的強度，并且提供具有改進的拉伸強度和朝向標稱直徑的復原力的聚合物 管以及支架。根據本發明的聚合物管的制備消除了所述巨大限制或者改進了聚合物管的性 能，所述聚合物管因此特別適合于制備支架。
[0035]本發明的任務是提供聚合物管，所述聚合物管具有升高的徑向強度和幾乎不降低 的斷裂伸長，因此特別適合于制備支架。
[0036] 根據本發明，通過獨立權利要求的技術教導解決所述任務。從屬權利要求、說明 書、附圖以及實施例中給出了本發明的其它有利的實施方案。
[0037] 本發明涉及由至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，優選可生物吸收的無孔 聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線具有< 50μπι的直徑并且使所述至少一根聚合物紗 線以無孔方式熔融。根據本發明所使用的聚合物紗線的直徑< 50μπι，優選< 30μπι，更優選< 20μηι，更優選< 15μηι，更優選< 12μηι，更優選< ΙΟμπι，更優選< 8μηι，還更優選< 5μηι，特別優 選< 2·5μηι。聚合物紗線的直徑優選在如下范圍內：在50nm和50μηι之間，更優選在100nm和20 Μ之間，更優選在150nm和ΙΟμπι之間，還更優選在200nm和5μηι之間，特別優選在300nm和2 · 5μ m之間。本發明的另一個方面為通過卷繞至少一根聚合物紗線制得的聚合物管，其中聚合物 紗線具有在50nm至50μηι范圍內的直徑。
[0038]正如本文所使用的，術語"無孔"應當被理解為根據本發明的聚合物管不具有如無 序或無規定向的紗線的組織或毛氈或網狀織物(Gespinsten)中出現的孔。紗線彼此無序地 存在，聚合物紗線之間的間隙被稱為孔。即使在熔融所述毛氈狀或組織狀或網狀織物狀結 構時也不能完全消除孔，僅僅使所述結構中的聚合物紗線完全液化，然而這造成毛氈狀或 組織狀或網狀織物狀結構完全破壞，因此是無意義的。因此，術語"無孔"被理解為根據本發 明的聚合物管的結構，所述聚合物管不具有孔，其中體積為至少900nm3或最大直徑為至少 800nm的間隙被稱為孔。具有任意幾何形狀的孔中的最大的可能直徑被稱為最大直徑。在 此，孔涉及管的內部體積而不涉及材料表面（即聚合物管的內表面和外表面)的可能的不平 坦性。
[0039]此外，術語"無孔"如下定義:測量相同材料的常規擠出管的外徑和壁厚。通過確定 的外徑和確定的壁厚以及測量的管長度確定體積。另外在精密天平上確定管的質量。管的 質量除以體積。因此得到管的平均密度。根據本發明制得的管以相同方式測量并且同樣確 定平均密度。如果擠出的聚合物管的平均密度比根據本發明制得的管的平均密度大至多 5%，優選大不超過3 %，則根據本發明的管被稱為"無孔"的。當其平均密度不大于借助于擠 出制得的相同材料的聚合物管的平均密度的5%，優選不大于3%時，聚合物管因此為"無 孔，，的。
[0040] 因此，本發明涉及通過卷繞至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，優選可生 物吸收的無孔聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線具有< 50μπι的直徑并且使經卷繞的 至少一根聚合物紗線熔融或具體而言以無孔方式熔融。
[0041] 根據本發明的無孔和優選可生物吸收的聚合物管因此不由混亂紗線 (Fadengewirr)組成，也不由組織組成，也不由毛毯組成。此外，經卷繞的聚合物紗線形成聚 合物管。聚合物紗線不圍繞經卷繞的聚合物紗線或獲得的聚合物管應當保持在其上的基材 或醫療產品（例如支架且主要是金屬支架)卷繞。根據本發明使用用于卷繞聚合物紗線的芯 軸或線軸從而賦予聚合物管限定的內徑（即已經是標稱直徑)并且能夠實現定向卷繞，其中 當然從芯軸或線軸上取下制成的聚合物管。根據本發明的聚合物管因此不包括支撐框架， 例如聚合物管圍繞的支架。根據本發明的聚合物管以及優選借助于激光切割的結構形成支 架本身。
[0042] 本發明還涉及通過定向卷繞至少一根聚合物紗線制得的無孔和優選可生物吸收 的聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線具有<50μπι的直徑并且使經定向卷繞的至少一 根聚合物紗線熔融或具體而言以無孔方式熔融。
[0043]正如本文所使用的，術語"定向"表示一根或多根聚合物紗線的有序卷繞。一根或 多根聚合物紗線的定向或有序卷繞可以表示根據一定樣式卷繞或至少在聚合物管的局部 區域或層中存在一定順序。優選的是如纜盤上的纜線的卷繞。定向或有序卷繞不包括如下 情況:聚合物紗線交叉或重疊存在，其中在聚合物管的一定截面或位置或層中，經卷繞的聚 合物紗線應當彼此平行存在。借助于如US 2010/0070020 A1、W0 99/17817 A1、US 2004/ 0037813 A1或US 2013103139 A1中公開的噴射裝置或電紡絲施加聚合物紗線的溶液是無 定向或無序的，因為在此產生聚合物紗線的無規定向。然而，由于分子鏈(或被同義地稱作 聚合物鏈)在聚合物紗線中已經沿著聚合物紗線的縱軸取向，當聚合物紗線同樣按照順序 或取向卷繞或組合成聚合物管時，可以利用所述取向產生有利的性能。定向或有序定向的 反義詞因此是無規或無序定向。
[0044] 正如本文所使用的，術語"卷繞"特別重要。為了可以定向卷繞至少一根聚合物紗 線，聚合物紗線從紡絲噴嘴或電紡絲噴嘴中噴出。因此紡絲噴嘴不是將一根或多根聚合物 紗線噴射至芯軸或線軸（由此不可能進行卷繞尤其不可能進行定向卷繞），而是連續生產被 稱為無端聚合物紗線的卷繞的聚合物紗線。聚合物紗線或無端聚合物紗線可以說是將紡絲 噴嘴與芯軸或線軸連接在一起。因此無端聚合物紗線卷繞在芯軸或線軸上。相反不在芯軸 上施加或噴射或卸載多個紗線片、糾纏紗線、混亂紗線或毛氈，這不能定向進行。
[0045] 本發明還涉及通過卷繞至少一根聚合物紗線制得的可生物吸收的無孔聚合物管， 其中所述至少一根聚合物紗線具有< 50μπι的直徑，并且使經卷繞的至少一根聚合物紗線在 保持分子鏈沿紗線縱軸定向下熔融或者精確地說以無孔方式熔融。
[0046] 本發明還涉及通過定向卷繞至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，優選可生 物吸收的無孔聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線具有<50μπι的直徑，并且使經定向 卷繞的至少一根聚合物紗線在保持分子鏈沿紗線縱軸定向下熔融或者精確地說以無孔方 式熔融。
[0047] 根據本發明，使經卷繞或經定向卷繞的聚合物紗線熔融，從而除去孔并且獲得無 孔聚合物管，其中優選在比聚合物紗線的熔點高15°或最多高15°，更優選最多高10°C的溫 度下優選迅速進行熔融，從而保持分子鏈沿紗線縱軸定向。因此如同擠出方法或注塑方法 獲得實心無孔聚合物管，但是巨大區別在于，維持了沿著聚合物紗線縱軸的分子鏈定向。然 而通過擠出方法或注塑方法不能獲得分子鏈或聚合物鏈的這種定向或取向。
[0048] 根據本發明的聚合物管優選具有0.25-20mm，更優選0.5-15mm，還更優選l-10mm， 特別優選1.5-5mm的內徑。例如對于冠狀血管支架，典型使用內徑為2.0至4.0mm并且壁厚為 100至200μπι的管。相應地，聚合物管的外徑為2.2至4.4_。
[0049] 管和相應的紗線由聚合物材料，優選可吸收的聚合物制得。聚合物管優選具有圓 形橫截面。正如本文所使用的，術語"壁"或"管壁"表示聚合物管的側面或圓柱面，因此表示 聚合物管的通過卷繞至少一根聚合物紗線獲得的部分而沒有可能額外施加的涂層。根據本 發明的聚合物管僅具有一個無縫壁。正如本文所使用的，術語"壁厚度"或"壁厚"表示管的 內部尺寸和外部尺寸(即外徑和內徑)之間的差。
[0050] 正如本文所使用的，術語"可吸收"或"可生物吸收"表示聚合物或聚合物管或由其 制得的支架在一定時間內在人類有機體或動物有機體中緩慢溶解并且在某一時刻在體內 僅存在其分解產物并且優選從體內排出。在該時刻不再存在聚合物的固體部件或碎塊。分 解產物應當在生理學上基本無害。
[0051] 根據本發明優選的是，聚合物管由至少一種熱塑性聚合物，更優選可生物吸收的 熱塑性聚合物制得。可生物吸收的熱塑性聚合物可以選自包括如下物質或由如下物質組成 的組：聚（ε_己內酯）、聚氨酯、聚羥基丁酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙 交酯和聚乙交酯的共聚物、聚二噁烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚碳酸亞丙酯(PPC)、聚(脫氨基酪 胺酰基-酪氨酸-碳酸乙酯）（Η)ΤΕ碳酸酯）。
[0052] 不可生物吸收的聚合物的實例為尼龍、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酰胺(PA)、聚 碳酸酯(PC)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯(PE)、有機 硅、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氯乙烯(PVC)。
[0053]由于優選使用溶液紡絲或電紡絲，可生物吸收的聚合物應當溶于有機溶劑，例如 丙酮、甲醇、乙醇、THF、二氯甲烷、苯、甲苯、氯仿、四氟乙烯（TFE)、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 醚、乙腈、3-戊酮、丁酮、丙醇、六氟異丙醇(HFIP)。本發明排除膠原，因為其不適合。相反優 選的是聚丙交酯(例如PLLA)以及聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物(例如PLGA)。
[0054] 本發明的另一個方面涉及由至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，其中所述 聚合物紗線具有優選在50nm至50μπι范圍內的直徑并且聚合物紗線由不同的、優選可生物吸 收的聚合物組成。本發明的另一個方面涉及由多根聚合物紗線制得的聚合物管，其中所述 聚合物紗線具有優選在50nm至50μπι范圍內的直徑并且所述聚合物紗線由不同的、優選可生 物吸收的聚合物組成。根據本發明通過卷繞聚合物紗線制備聚合物管能夠在聚合管中組合 不同聚合物或共聚物(下文被稱為混合管），其中不同聚合物或共聚物可以以針對性的并且 有利于最終產品的排列形式存在。因此可以向根據本發明的聚合物管賦予不同聚合物或共 聚物的針對性的性能。因此通過選擇不同聚合物可以制得準確匹配用途的混合管。根據本 發明優選的是用于制備支架或其它血管假體的用途。在該情況下，聚合物管可以準確匹配 人類血管的生理性能或愈合過程和降解過程。
[0055] 因此管可以例如以分層方式由不同聚合物組成。根據本發明的聚合物管的壁的內 層(面對腔體)和外層(面對血管壁)可以優選由具有極慢降解的聚合物組成，而其之間在壁 的內部(管橫截面的內部)使用具有高強度(但是任選更快降解)的聚合物。
[0056] 除了在聚合物管的壁中以分層方式組合不同聚合物之外(徑向聚合物組合），根據 本發明還可以制得在管長度上具有不同聚合物因此具有不同性能的聚合物管(軸向聚合物 組合）。即在聚合物管的壁中，不同聚合物既可以以層的形式也可以以環的形式變化或設 置。
[0057] 在徑向方向和軸向方向上的不同聚合物的任何組合都是可能的。在此一個實施方 案對應于，聚合物管由一根聚合物紗線制得并且所述聚合物紗線由不同聚合物組成。本發 明還包括由至少兩根聚合物紗線制得的聚合物管，所述聚合物紗線由不同聚合物，優選可 吸收聚合物組成。
[0058]還優選的是，根據本發明的聚合物管具有< 250μπι(例如對于末梢血管），更優選< 200μπι，更優選< 150μπι(例如對于冠狀血管），特別優選< 100μπι的壁厚。本發明的另一個方 面涉及在管長度上卷繞成不同壁厚的聚合物管。所述壁厚應當符合由根據本發明的聚合物 管制得的構件的強度要求。
[0059]根據本發明的聚合物管具有至少5個，優選至少10個，更優選至少20個聚合物紗線 的層。在此，由至少一根聚合物紗線的在一個平面中延伸的線圈組成一個層，所述平面平行 于聚合物管的軸線，即層的厚度對應于所使用的聚合物紗線的直徑。
[0060]對于根據本發明制得的無孔聚合物管，聚合物優選具有特別長的分子鏈，所述分 子鏈還沿著紗線縱軸定向，特別是當紗線通過溶液紡絲制得時。這對聚合物管的強度和緩 慢降解是有利的。由于沿著纖維縱軸的分子鏈定向，在聚合物管或由聚合物管制得的支架 變形時建立復原力，所述復原力的方向使得管或支架恢復至用于卷繞的芯軸的外徑，即標 稱直徑。在此，芯軸的外徑對應于聚合物管或支架在定向分子鏈熔融之后的內徑。根據本發 明，以標稱直徑制得聚合物管并因此由聚合物管優選通過激光切割制得的支架，即芯軸的 外徑對應于聚合物管擴展之后的內徑，因此對于卷曲聚合物管或卷曲支架，在標稱直徑的 方向上建立復原力。在現有技術中通過擠出制得這種聚合物管，其中在擠出時不進行分子 鏈的定向，因此經擠出的管相比于根據本發明的管具有明顯更低的拉伸強度和斷裂伸長， 并且所述經擠出的管由于分子鏈的無序和無規排列，在標稱直徑的方向上不建立或僅建立 明顯更低的復原力。
[0061] 本發明的一個優選的實施方案涉及包括至少一種活性物質的聚合物管。在此優選 的是，至少一種活性物質存在于聚合物管的壁中。活性物質在此優選為適合于減少再狹窄 的活性物質。合適的活性物質特別是抗增殖或抗再狹窄的活性物質。
[0062] 至少一種所使用的抗增殖或抗再狹窄的活性物質優選選自包括如下物質或由如 下物質組成的組:紫杉醇，雷帕霉素及其衍生物，例如6-α-羥基-紫杉醇，漿果赤霉素或其它 泰素帝，百利莫司六9，]\^〇1；[1]1118，1'1〇￥〇1；[1]1118，吡美莫司，他克莫司，坦羅莫司，佐他莫司，依維 莫司，地磷莫司或其它所謂的"莫司"衍生物(也被稱為雷帕霉素類似物）。
[0063] 也可以使用活性物質組合。在此，根據本發明制得的聚合物管的不同位置處的活 性物質的濃度可以變化，例如管端部可以包含比中間區域更多的活性物質。活性物質濃度 也可以在壁厚中變化并且例如具有梯度，使得聚合物管的外表面(背對腔體的表面)存在比 管內表面(面對腔體的表面)更多的活性物質，反之亦然。
[0064] 為了實現體內植入支架的更好的射線不透性，要么使用具有更高密度（即更高射 線不透性）的材料制備支架（例如Boston Scientific "Element"支架中的材料PtCr)，要么 優選在支架的近端或遠端插入所謂的射線標記物。射線標記物例如由鉭、鉑或稀有的黃金 組成，在小型標記孔眼中卷曲并且通常額外進行激光焊接。
[0065] 對于根據本發明的聚合物管，存在提供射線不透性的多種可能性。在卷繞管時，射 線標記物可以以小圓球或小圓片（與目前的射線標記物相似）的形式或者以薄片或絲的形 式引入(即并入)管壁。
[0066]然而優選的方法是，在制備細的聚合物紗線時已經在紗線中混入射線標記物，例 如射線不透性材料(如鎢、鉭、鉑、金)的粉末。在卷繞時，射線不透性材料因此嵌入整個管壁 厚或優選僅嵌入聚合物管的一定的層和/或一定的區域。粉末具有小于ΙΟμπι，優選小于5μπι， 更優選小于lym的粒徑。在植入的聚合物支架降解時，粉末或射線標記物溶解。由于其粒徑 及其生物相容性(微生物惰性），射線標記物對人類有機體無害。
[0067] 當例如僅在聚合物壁的內芯部引入射線不透性粉末或射線標記物時需要確保，在 支架幾乎完全降解之前保持射線不透性。相反，當僅在管的外壁層(非管壁芯部）中引入射 線不透性粉末時，可以例如根據剩余的射線不透性確定降解進程，即支架的分解。
[0068] 另一個實施方案是，不在整個管長度上引入射線不透性粉末或射線標記物，而是 僅以一定距離以環形方式引入射線不透性粉末或射線標記物。射線不透性環的距離應當尤 其對應于通過激光切割由管制得的支架長度。通過這種方式獲得僅在支架近端和支架遠端 具有射線不透性的支架。
[0069] 任何其它可能的實施方案（即在聚合物管中引入射線不透性粉末或射線標記物） 都是可以想到的和可能的。
[0070] 代替所述活性物質或射線標記物或除了所述活性物質或射線標記物之外，還可以 在管壁中引入具有物理(例如磁性或放射性)和/或化學(例如改變pH值)和/或生理學(例如 殺菌)作用的顆粒或納米顆粒。
[0071] 引入的放射性顆粒可以例如用于避免血管愈合時的過強增生。例如對于由聚交酯 制成的支架，化學顆粒可以有助于緩沖pH值，因為可吸收材料分解成酸性乳酸分解產物。
[0072] 同樣可以在聚合物管中引入其它聚合物材料或金屬材料的額外短紗線用于提高 強度。所述強度提高的紗線同樣是可生物吸收的或生物穩定的。特別地，當額外紗線由不可 生物降解的材料組成時，紗線長度應當優選小于50M1，更優選小于20μπι，特別優選10微米和 更小。
[0073] 原則上，通過根據本發明由紗線制備聚合物管并且加入添加劑可以制備具有各種 作用機制和性能的管。
[0074] 本發明還涉及用于制備無孔聚合管，優選可(生物)吸收的聚合物管的方法，包括 至少如下步驟：
[0075] a)卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線；
[0076] b)以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0077] 聚合物紗線的直徑在此為< 50μηι，優選< 30μηι，更優選< 20μηι，更優選< 15μηι，還 更優選S10M1，特別優選<2.5μπι。根據本發明使用的聚合物紗線優選為圓纖維，即其具有 圓形橫截面，然而也可以具有其它橫截面，例如橢圓或有角橫截面。也可以考慮具有空心橫 截面的聚合物紗線，即空心纖維。
[0078] 根據本發明優選的是，在步驟a)中將至少一根聚合物紗線卷繞在旋轉芯軸上。芯 軸優選具有恒定直徑，但是也可以具有錐形或波浪狀形狀，使得聚合物管的直徑在具有相 同的壁厚的情況下沿其長度變化。替代性地，管的壁厚也可以在管的長度上變化，使得在內 徑不變的情況下外徑變化。對于根據本發明的用于制備支架的聚合物管，特別優選的是，至 少內徑在聚合物管的整個長度上恒定。
[0079] 根據本發明定向卷繞至少一根聚合物紗線。因此在聚合物管的一定區域內或在聚 合物管的一定層中或在整個聚合物管上，聚合物紗線獲得預定定向，其中由此不同聚合物 紗線的分子鏈(其沿著各個聚合物紗線的縱軸定向）彼此也獲得一定定向，例如圍繞聚合物 管的縱軸的錐形層。通過聚合物紗線的定向卷繞賦予聚合物管有利的性能，例如更高的拉 伸強度以及在標稱直徑下更高的形狀穩定性，以及變形聚合物管或由其制得的變形支架的 復原力，其中所述復原力使變形聚合物管以及變形支架從過度伸長形狀或擠壓形狀恢復標 稱直徑。因此還重要的是，聚合物管在制備時已經具有標稱直徑，即聚合物紗線卷繞在芯軸 或線軸上，所述芯軸或線軸的外徑對應于聚合物管或由其制得的支架的聚合物管或支架在 血管中擴展之后應當具有的內徑。
[0080] 紗線優選以至少100m/min，更優選至少300m/min，還更優選至少600m/min的堆積 速度堆積在旋轉芯軸上。所述高堆積速度一方面由于方法造成的高的紗線制備速度是有利 的，另一方面是希望的，從而在極細紗線的情況下保持短的管卷繞時間。對于優選的紗線堆 積速度，芯軸的相應的優選旋轉速度為至少10，〇〇〇U/min，更優選至少30，OOOU/min，還更優 選至少50，000U/min，特別優選大于65，000U/min。
[0081]優選用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法包括如下 步驟：
[0082] a)將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線卷繞或定向卷繞在旋轉的芯軸上從而形 成聚合物管;和
[0083] b)以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0084] 還優選的是，根據本發明的卷繞成聚合物管的聚合物紗線通過溶液紡絲或熔融紡 絲制得。在溶液紡絲中通過溶劑使聚合物液化，在熔融紡絲中通過加熱使聚合物液化。特別 優選的是根據本發明的方法，其中至少一根聚合物紗線通過溶液紡絲或熔融紡絲制得并且 同時卷繞在旋轉的芯軸上。還優選的是，所使用的聚合物紗線為無端連續的紗線或線束。在 達到希望壁厚之后切割所述無端連續的聚合物紗線。
[0085] 一種特別優選的溶液紡絲的形式是電紡絲。在電紡絲中，通過在電場中處理從而 由聚合物溶液制得極細纖維或紗線。在此，在電極處計量加入聚合物溶液并且通過電極的 電場拉拔和加速。對于極細紗線，溶劑非常迅速地蒸發并且造成聚合物鏈排列成微晶（聚合 物從溶液中結晶）。
[0086] 在此，在旋轉的芯軸上通過裝置均勻卷繞優選由可吸收的聚合物制成的優選無端 連續的聚合物紗線，直至達到預定壁厚。獲得由聚合物紗線卷繞的管，其中一根或多根紗線 以理想的方式彼此完美平行地存在。在此特別優選的是，以一定方式卷繞至少一根聚合物 紗線，從而形成聚合物管的無縫隙或連貫的側面或壁。根據本發明的聚合物管因此優選不 具有中斷。
[0087] 通過隨后熔融紗線使紗線之間的孔閉合。紗線的熔融以一定方式進行，使得不喪 失分子鏈的定向。特別優選的是，經卷繞的至少一根聚合物紗線的熔融在真空中進行。這可 以例如在真空室中進行。通過產生真空消除了緊密并列的紗線的仍然存在的最小間隙中的 空氣，并且通過熔融形成的聚合物管如同通過擠出或注塑制得的聚合物管特別是無孔的。 經卷繞的聚合物紗線和優選經定向卷繞的聚合物紗線的熔融優選在所使用的聚合物的熔 程內進行，或者在比所使用的聚合物的熔點或熔程高最多15°C，優選高最多10°C，更優選高 最多5°C的范圍內進行，并且優選僅進行例如5秒至180秒，優選20秒至120秒的短時間，從而 獲得分子鏈的定向。分子鏈(或被同義地稱作聚合物鏈)在聚合物紗線中沿著聚合物紗線的 縱軸定向。
[0088] 因此，本發明涉及用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的另 一個優選的方法，所述方法包括如下步驟：
[0089] a)優選將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線卷繞或定向卷繞在旋轉的芯軸上；
[0090] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線，其中使經卷繞的至少一根聚合 物紗線在保持分子鏈沿紗線縱軸定向下以無孔方式熔融。
[0091] 本發明的另一個方面涉及用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合 物管的方法，所述方法包括如下步驟：
[0092] a)優選將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線在旋轉的芯軸上卷繞或定向卷繞成 聚合物管；
[0093] b)在真空中以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0094] 本發明的另一個方面涉及用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合 物管的方法，所述方法包括如下步驟：
[0095] a)優選將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線卷繞或定向卷繞在旋轉的芯軸上； [0096] b)在真空中在一定溫度以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線，所述溫度 在聚合物或經卷繞的聚合物紗線的熔程或比聚合物或經卷繞的聚合物紗線的熔程高至多 15°C以內。
[0097]因此根據本發明制得的聚合物管已經以結晶或部分結晶的形式存在，而無需拉 伸。結晶度通過聚合物紗線中的分子定向以及通過一根/多根聚合物紗線的定向卷繞產生。 一個優選的實施方案因此包括由至少一根經卷繞的聚合物紗線制得的聚合物管，其中聚合 物紗線具有在50nm至50μηι范圍內的直徑，并且至少在預定范圍內，聚合物紗線的每個線圈 彼此平行。所述區域可以例如為單個線圈層，也可以是之后形成支架支柱的聚合物管的區 域，并且其中紗線的方向或線圈的角度對應于之后的支柱應力。
[0098]正如本文所使用的，術語"線圈"在此表示圍繞軸線延伸的至少一根聚合物紗線的 繞圈。多層線圈由重疊的同心螺旋組成。至少一根聚合物紗線的在一個平面中平行于聚合 物管的軸線延伸的所有線圈形成聚合物管的壁中的層。
[0099] 根據本發明，經卷繞的聚合物紗線的熱熔融可以如下進行：
[0100] 在步驟a)中卷繞的聚合物紗線仍然在芯軸上時，可以在升高的溫度和額外在壓力 下從外部熔融從而使孔閉合。可以例如通過外置乳輥產生壓力。
[0101] 另一種方法是在溫度和壓力下從內部擴張在步驟a)中卷繞的聚合物管，其中除了 熔融之外同時使紗線伸展。所述方法與氣囊導管制備中的氣囊制備(氣囊充氣)相似。
[0102] 出人意料地發現，根據本發明制得的聚合物管的拉伸強度具有高的方向相關性 (參見圖2)。猜測其歸因于單向定向的聚合物分子。特別有利的是，盡管具有高的拉伸強度， 根據本發明的聚合物管在分子鏈方向上的斷裂伸長超過100%并且極高，即材料的張緊（內 部應力）較小。這是相比于現有技術的通過拉伸增強的管(其中對于高的拉伸強度，斷裂伸 長減小）的實質性、決定性的優點。
[0103] 盡管如此，對于根據本發明制得的聚合物管，升高的強度可以通過拉伸（即伸長或 增強)聚合物管得到進一步的升高。在此優選如下方式：
[0104] ?在卷繞在芯軸上時已經使聚合物紗線(具有已經定向的分子鏈)伸展。
[0105] ?可以通過擴張經卷繞但是尚未熔融的管進行增強。
[0106] ?兩種方法的額外組合(在卷繞時伸展紗線然后額外拉伸管)也是可能的。
[0107] ?有可能在熱機械過程中組合紗線的熔融與經卷繞的管的拉伸。
[0108] ?制成的管(經卷繞并且經熔融)能夠通過之后的伸長過程進行拉伸。
[0109] 根據本發明的用于制備聚合物管的一個優選的方法因此包括:在步驟a)中在卷繞 在旋轉的芯軸上時使至少一根聚合物紗線伸展并且因此增強。
[0110] 根據本發明的用于制備聚合物管的另一個優選的方法在于，在步驟b)之前，在根 據步驟b)熔融的過程中或者在步驟b)之后，將聚合物管擴張至公稱直徑并且因此增強。
[0111] 因此在本發明的意義上得到如下用于制備聚合物管的優選的方法：
[0112] 用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法，所述方法包括 如下步驟：
[0113] a)將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線在旋轉的芯軸上卷繞或定向卷繞成聚合 物管;并且在卷繞時使至少一根聚合物紗線伸展
[0114] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線。
[0115] 在伸展時，例如聚合物紗線在張力下變形，使得無序聚合物和部分結晶區域平行 于拉伸方向定向。
[0116]用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法，所述方法包括 如下步驟：
[0117] a)將至少一根直徑為50μπι的聚合物紗線卷繞成聚合物管；
[0118] a '）通過擴張聚合物管從而增強；
[0119] b)熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線。
[0120] 用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法，所述方法包括 如下步驟：
[0121 ] a)將直徑< 50μηι的至少一根聚合物紗線卷繞或定向卷繞在旋轉的芯軸上從而形 成聚合物管;并且在卷繞時使至少一根聚合物紗線伸展；
[0122] a'）通過擴張聚合物管從而增強；
[0123] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線。
[0124] 用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法，所述方法包括 如下步驟：
[0125] a)將至少一根直徑< 50μπι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物管；
[0126] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線并且在熔融同時拉伸聚合物管。
[0127] 用于制備無孔聚合物管和優選可生物吸收的無孔聚合物管的方法，所述方法包括 如下步驟：
[0128] a)將至少一根直徑< 50μπι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物管；
[0129] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線；
[0130] b'）通過伸長拉伸經熔融的聚合物管。
[0131] 根據本發明制得的聚合物管的拉伸可以在室溫進行，但是優選在升高的溫度進 行。
[0132] 為了調節和/或固定根據本發明的聚合物管的機械性能，特別是當進行拉伸時，還 可以進行熱后處理。通過在低于熔點的溫度下退火提高結晶度。通過淬火可以固定結晶結 構，但是也可以固定無定形結構。
[0133]出人意料地發現，通過例如在旋轉芯軸上卷繞盡可能細的聚合物紗線制得的聚合 物管具有升高的強度同時具有最佳的斷裂伸長。在直徑在微米范圍或亞微米范圍（直徑在 50nm至50μηι的范圍內）的細紗線中，分子已經盡可能地單向定向。
[0134] 如上所述，目前在現有技術的聚合物管中使用的提高強度的方法造成用作聚合物 支架的起始材料時的巨大限制。根據本發明的聚合物管的制備消除了所述巨大限制或改進 了管的性能，這對于其用于制備支架和其它血管植入體的用途來說是特別決定性的。
[0135] 在拉伸(伸長)聚合管時原則上同時出現兩種效果：
[0136] Α)單個長鏈分子在伸長方向上松脫并且伸展。在分子鏈方向上強度提高，并在垂 直于分子方向強度降低。
[0137] Β)在伸長時分子鏈還彼此移動，相互滑動并且彼此張緊(增強）。產生內部應力。隨 著內部應力的增加，材料的可拉伸性降低。
[0138] 因此拉伸程度有限，因為聚合物管僅可有限地伸長而不引發斷裂。一方面分子不 能任意伸展，另一方面內部應力不允許超過斷裂強度。
[0139]根據本發明，在根據本發明制備聚合物管的過程中，分子定向和增強的過程完全 地、至少基本上彼此分離地進行，從而對于兩個過程達到最佳。
[0140]在制備聚合物管的第一步驟中，即在卷繞聚合物紗線時，已經保證了分子定向。通 過優選在快速旋轉的芯軸或軸或線軸上卷繞盡可能細的聚合物紗線進行管的制備。在直徑 在微米范圍（< 50μπι)或亞微米范圍（< Ιμπι)的細紗線中，分子已經盡可能地單向定向。可以 例如通過從最小紡絲噴嘴中擠出（熔融紡絲），優選通過溶液紡絲，更優選通過電紡絲進行 紗線制備。然后在一個或多個后續步驟中進行伸長或增強。
[0141] 本發明的另一個優選的實施方案涉及所謂的混合聚合物管以及由其制得的支架。 混合聚合物管由至少兩種具有不同熔點的聚合物組成。在此，包含的兩種聚合物的熔點相 差至少l〇°C，更優選至少20°C。如上所述以一定方式完成管結構的成型，然而聚合物的引入 交替進行，其中具有最高熔點的聚合物不應首先卷繞也不應最后卷繞。一個層由至少一個 紗線層組成。在高于具有較低熔點的聚合物的熔點但是低于具有較高熔點的聚合物的熔點 的溫度進行紗線的熔融。
[0142] 通過產生不同的紗線層和以無孔方式熔融的聚合物層，結合了紗線的高拉伸強度 和無孔表面的優點。因此由所述混合聚合物管組成的植入體能夠如同常規植入體那樣植 入，但是同時具有更高的強度。還可以通過選擇聚合物層調節吸收行為。無孔層將管保持在 一起并且保證垂直于纖維方向的負荷承載。相反，通過高強度和非熔融的聚合物纖維進行 纖維方向上的負荷承載。
[0143] 因此本發明還涉及混合聚合物管，所述混合聚合物管通過如下方式制得:卷繞或 以層的方式卷繞至少一根聚合物A的聚合物紗線，其中至少一根聚合物A的聚合物紗線具有 <50μπι的直徑，并且在由至少一根聚合物A的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根聚合物B 的聚合物紗線，其中至少一根聚合物B的聚合物紗線具有<50μπι的直徑，并且在由至少一根 聚合物Β的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根聚合物Α的聚合物紗線，其中至少一根聚合 物A的聚合物紗線具有< 50μπι的直徑，其中在由聚合物A組成的層內的至少一根聚合物A的 聚合物紗線在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的熔點的溫度彼此熔融， 其中聚合物B具有至少比聚合物A高10°C的熔點。
[0144] 換言之，本發明還涉及混合聚合物管，所述混合聚合物管通過如下方式制得:卷繞 或以層的方式卷繞聚合物A的聚合物紗線，其中聚合物A的聚合物紗線具有<50μπι的直徑， 并且在由聚合物Α的聚合物紗線組成的層上卷繞聚合物Β的聚合物紗線，其中聚合物Β的聚 合物紗線具有< 50μπι的直徑，并且在由聚合物B的聚合物紗線組成的層上卷繞聚合物A的聚 合物紗線，其中聚合物A的聚合物紗線具有< 50μπι的直徑，其中聚合物A的聚合物紗線在由 聚合物A的聚合物紗線組成的層內在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的 熔點的溫度彼此熔融，其中聚合物B具有至少比聚合物A高10°C的熔點。
[0145] 再換言之，本發明涉及由如下組成的混合聚合物管：經卷繞并且在各個層內相互 熔融的聚合物A的聚合物紗線的多個層和存在于經卷繞并且相互熔融的聚合物A的聚合物 紗線的層之間的經卷繞但是在各個層內不相互熔融的聚合物B的聚合物紗線的層，其中聚 合物B具有至少比聚合物A高10°C的熔點。在高于聚合物A的熔點但是低于聚合物B的熔點的 溫度進行各個層內的經卷繞的聚合物A的聚合物紗線的熔融。
[0146] 根據本發明，使聚合物A以及聚合物B的紗線的卷繞定向。如上所述，在旋轉芯軸或 旋轉線軸上進行聚合物紗線的卷繞。
[0147]因此本發明還涉及用于制備混合聚合物管的方法，所述方法包括如下步驟：
[0148] a)卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物A的聚合物紗線;和
[0149] b)在由至少一根聚合物A的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根直徑< 50μπι的聚 合物Β的聚合物紗線;和
[0150] c)在由至少一根聚合物Β的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根直徑< 50μπι的聚 合物Α的聚合物紗線;和
[0151] d)任選多次重復步驟b)和c);和
[0152] e)在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的熔點的溫度熔融或以 無孔方式熔融由至少一根聚合物A的聚合物紗線組成的各個層內的至少一根經卷繞的聚合 物A的聚合物紗線，其中聚合物B具有至少比聚合物A高10 °C的熔點。
[0153] 在該條件下，由至少一根聚合物B的聚合物紗線組成的各個層內的至少一根聚合 物紗線不相互熔融。
[0154] 替代性地，本發明涉及用于制備混合聚合物管的方法，所述方法包括如下步驟：
[0155] a)卷繞直徑< 50μπι的聚合物A的聚合物紗線;和
[0156] b)在由聚合物A的聚合物紗線組成的層上卷繞直徑< 50μπι的聚合物B的聚合物紗 線;和
[0157] c)在由聚合物Β的聚合物紗線組成的層上卷繞直徑< 50μπι的聚合物Α的聚合物紗 線;和
[0158] d)任選多次重復步驟b)和c);和
[0159] e)在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的熔點的溫度熔融或以 無孔方式熔融由經卷繞的聚合物A的聚合物紗線組成的各個層內的經卷繞的聚合物紗線， 其中聚合物B具有至少比聚合物A高10°C的熔點。
[0160] 本發明還涉及用于制備混合聚合物管的方法，所述方法包括如下步驟：
[0161] a)交替卷繞直徑< 50μπι的聚合物A的聚合物紗線的層和直徑< 50μπι的聚合物B的 聚合物紗線的層，其中具有較低熔點的聚合物形成最下層和最上層，和
[0162] b)在等于或高于聚合物Α的熔點但是等于或低于聚合物Β的熔點的溫度熔融或以 無孔方式熔融由聚合物A的聚合物紗線組成的層，其中聚合物B具有至少比聚合物A高10°C 的熔點。
[0163] 由混合聚合物管優選借助于激光切割的支架具有特別性能，因為其在聚合物B的 層中還利用了聚合物紗線的有利性能并且額外地由于聚合物A的熔融層而具有極好的穩定 性和強度。混合聚合物管以及由其制得的支架還可以由多于2種聚合物制得，并且可以包含 本文公開的活性物質和/或射線標記物。因此用于制備混合聚合物管的方法還可以包括如 下步驟:優選借助于激光由混合聚合物管切割支架。混合聚合物管的直徑優選對應于支架 的公稱直徑或標稱直徑。因此用于制備混合聚合物管的方法替代性地還可以包括如下步 驟:優選借助于激光由混合聚合物管切割支架，其中混合聚合物管的直徑對應于支架的公 稱直徑或標稱直徑。
[0164] 本發明的另一個方面涉及從由經定向卷繞的聚合物紗線組成的聚合物管激光切 割的支架，所述聚合物紗線不以無孔方式相互熔融。由于激光切割，經切割的聚合物紗線的 切割邊緣相互熔融，使得單根紗線不能從制成的經切割支架中松脫，但是由于獲得的支架 的紗線結構而在拉伸強度和標稱直徑方向上的復原力方面具有有利性能。
[0165] 可以利用根據本發明制得的管的強度的巨大的方向相關性從而特別制備血管植 入體，優選支架和特別優選可生物吸收的支架。支架在此被理解為用在中空器官或體腔中 從而使其保持打開的格狀或網狀人工假體。支架的基礎框架(在此表示不具有涂層的聚合 物支柱)不形成實心的管，而是形成格網。例如觀察血管支架的基礎框架發現，其例如由實 心的管借助于激光切割而得，從而形成彼此結合的單個盡可能細的支柱。支柱和節點的排 列和形狀被稱為支架設計。在本發明的意義上可以使用所有常見的支架幾何形狀。
[0166] 支架或血管支撐件需要高的徑向強度，從而在擴展(擴張)之后保持血管打開。而 在軸向方向上（即在支架的縱向方向上)不需要高強度。在徑向方向上(周向方向）還需要高 的斷裂伸長，使得在借助于氣囊導管植入時支架可以充分伸長而無斷裂風險。根據本發明 制得的聚合物管恰恰具有這些性能。其特征在于徑向方向（即周向方向）上的高強度和同時 高的斷裂伸長。
[0167] 因此本發明的一個優選方面提供特別適合用于制備支架的聚合物管。所述聚合物 管，優選可吸收的聚合物管可以根據本文描述的根據本發明的方法制得。
[0168] 因此本發明還包括由本文公開的聚合物管制得的支架或血管植入體，優選可吸收 的支架。可吸收的支架優選為用于血管、尿道、呼吸道、膽道或消化道的支架。在這些支架中 又優選用于血管或通常用于心臟循環系統的支架。
[0169] 在切割支架時，切割單個支柱之間的平面。支架或血管植入體因此具有大量實心 框架組件(例如環、螺旋、波或絲形式的支柱），以及在這些實心組件之間的大量間隙。在人 工假體或支架的常見的實施方案中，支柱在節點處匯合。然而也有不存在或幾乎不存在節 點并且支柱例如具有環或螺旋形式的人工假體的實施方案。其優選為氣囊膨脹的支架，借 助于導管將所述支架推入生病位置或待治療位置，在所述位置處支架擴寬至其限定的標稱 直徑。
[0170]此外，由于限制伸長或拉伸造成的材料的蠕變（即卷曲的或在血管中經擴展的支 架)是不希望的。為了盡可能避免植入支架的不希望的蠕變過程，根據本發明被證明有利的 是，例如通過激光切割以伸長狀態制得支架。即支架由根據本發明的聚合物管制得，所述聚 合物管的直徑對應于支架在經擴寬狀態下的公稱直徑（即內徑）。然后根據本發明的支架仍 然可以容易地施加(卷曲）至導管氣囊上。因此本發明涉及由根據本發明的聚合物管制得的 支架，其中聚合物管(未擴張的聚合物管）的內徑對應于支架在植入之后的內徑。
[0171] 因此根據本發明的用于制備支架的聚合物管的內徑優選對應于經擴張支架的內 徑。因此優選的是，根據本發明的聚合物管具有〇.5-15mm，更優選l-10mm，還更優選2-6mm的 內徑。通過直徑對應于經擴展支架的直徑(公稱直徑或標稱直徑）的聚合物管，優選激光切 割血管植入體。因此制得的支架以經擴張(經擴展)狀態存在。
[0172] 這也是有利的，因為在經擴張狀態下支架板條或支架支柱優選指向周向方向，因 此指向經卷繞的聚合物紗線的方向或指向分子鏈的方向或高強度的方向。之后，支架在氣 囊導管上卷曲從而可以植入。
[0173] 因此本發明還涉及用于制備無孔支架，優選可吸收的無孔支架的方法，所述方法 包括至少如下步驟：
[0174] a)將至少一根直徑< 50μπι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物管；
[0175] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線;和 [0176] c)優選借助于激光由聚合物管切割支架。
[0177] 本發明的一個優選方法是用于制備無孔支架，優選可吸收的無孔支架的方法，所 述方法包括如下步驟：
[0178] a)將至少一根直徑< 50μπι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物管；
[0179] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線;和
[0180] c)優選借助于激光由聚合物管切割支架，其中聚合物管的直徑對應于支架的公稱 直徑。
[0181] 本發明還涉及用于制備無孔支架，優選可生物吸收的無孔支架的方法，所述方法 包括如下步驟：
[0182] a)優選在旋轉芯軸上卷繞或定向卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線；
[0183] b)以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線，其中經卷繞的至少一根聚合物 紗線在保持分子鏈沿紗線縱軸定向下以無孔方式熔融;和
[0184] c)優選借助于激光由聚合物管切割支架。
[0185] 本發明的另一個方面涉及用于制備無孔支架，優選可生物吸收的無孔支架的方 法，所述方法包括如下步驟：
[0186] a)優選在旋轉芯軸上將至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚 合物管；
[0187] b)在真空中以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線;和
[0188] c)優選借助于激光由聚合物管切割支架。
[0189] 本發明的另一個方面涉及用于制備無孔支架，優選可生物吸收的無孔支架的方 法，所述方法包括如下步驟：
[0190] a)優選在旋轉芯軸上卷繞或定向卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線；
[0191] b)在真空中在一定溫度以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線，所述溫度 在聚合物或經卷繞的聚合物紗線的熔程或比聚合物或經卷繞的聚合物紗線的熔程高至多 15°C以內；和
[0192] c)優選借助于激光由聚合物管切割支架。
[0193] 本文針對根據本發明的用于制備聚合物管的優選實施方案做出的所有陳述也適 用于用于制備支架的方法。
[0194] 以伸長狀態制備支架的方法具有的另外的優點在于，大大避免了聚合物的不希望 的蠕變過程。變形的聚合物傾向于蠕變恢復其原始形狀。以非伸長(卷曲）狀態制得然后伸 長的支架傾向于朝向其原始較小的直徑蠕變。這對于支架植入來說是不利的，因為植入的 支架的直徑在血管中進一步減小。對于目前認證的可生物吸收的支架，觀察到所述行為。
[0195] 而當支架由具有大管徑(所述管徑對應于經擴展的血管直徑）的聚合物管切割而 成時，在血管中擴展之后維持所述直徑。根據本發明優選的是，支架由根據本發明的聚合物 管借助于激光切割而成。在此還優選的是，根據本發明的聚合物管具有的直徑對應于經擴 張(或經擴寬或經擴展）的支架的直徑。在此，經擴張支架的內徑對應于根據本發明的用于 制備支架的聚合物管的內徑。同樣情況也適用于外徑，除非在由聚合物管制備之后還為支 架設置涂層，例如釋放活性物質的涂層。
[0196] 由直徑對應于支架的經擴張直徑（即公稱直徑）的管制備支架的另一個優點在于， 相對于以更小管徑(至少對應于卷曲、收縮支架的直徑)制得的支架，在超過公稱直徑過度 伸長時的斷裂風險不高。由于現有技術的聚合物管的強度的優化以可拉伸性為代價，以更 小管徑制得的支架的可拉伸性有限并且過度伸長迅速造成斷裂。對于根據本發明制得的支 架，在同樣有限的可拉伸性下可以達到更大的血管直徑。
[0197] 還有可能使根據本發明制得的聚合物管針對性地適應血管植入體的機械要求。
[0198] 在卷繞聚合物紗線時，迅速旋轉的芯軸前后移動，使得紗線例如以一定角度以交 叉方式卷繞。特別在電紡絲的情況下，也可以通過使紗線在電場中轉向從而以交叉方式或 以分層方式卷繞一根或多根聚合物纖維。
[0199] 在例如植入血管之后，可以鑒于支架的單個板條或支柱的之后的負荷(應力應變 的方向）針對性地進行定向卷繞。紗線在此應當優選以最高強度要求的方向存在。還有可能 的是，紗線以分層方式（即在層中）以不同角度卷繞并且實現希望的針對性強度。還有可能 的是，在管的軸向方向上實現滿足例如支架中間和端部的不同強度要求的不同的管壁厚。 為此，線圈厚度(即紗線的線圈數)在芯軸的縱向方向上改變。
[0200] 用于制備根據本發明的聚合物管的另一個優選方法包括步驟a)，其中針對性地以 分層方式和以交叉方式以一定角度卷繞聚合物紗線。
[0201]因此用于制備無孔聚合物管，優選可生物吸收的無孔聚合物管的優選方法包括如 下步驟：
[0202] a)在旋轉芯軸上將至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物 管，其中芯軸前后移動，使得聚合物紗線以一定角度以交叉方式或以分層方式卷繞；
[0203] b)以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0204] 用于制備無孔聚合物管，優選可生物吸收的無孔聚合物管的另一個優選方法包括 如下步驟：
[0205] a)在旋轉芯軸上將至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物 管，其中芯軸前后移動，使得聚合物紗線以預定樣式卷繞；
[0206] b)以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0207] 在此優選的是，選擇對應于支架設計的樣式并且例如為螺旋狀。
[0208] 用于制備無孔聚合物管，優選可生物吸收的無孔聚合物管的另一個優選方法包括 如下步驟：
[0209] a)將至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線卷繞或定向卷繞成聚合物管，其中至少一 根聚合物紗線以至少兩個具有不同角度的層的方式卷繞；
[0210] b)以無孔方式熔融經卷繞的至少一根聚合物紗線。
[0211]在此特別優選的是，選擇對應于由管制得的構件的強度要求的角度。在支架的情 況下，其主要為作用于單個支架支柱的徑向力。因此特別有利的是，可以根據支架設計自由 選擇角度。
[0212]優選的是，對于根據本發明制得的聚合物管，線圈厚度（即重疊線圈或紗線層的數 目）在5個線圈和1000個線圈之間，更優選在10個線圈和600個線圈之間，更優選在25個線圈 和500個線圈之間，還更優選在50個線圈和300個線圈之間。
[0213] 細聚合物紗線的卷繞需要高的堆積速度，即卷繞旋轉芯軸的高的旋轉速度。當紗 線以一定角度例如以交叉方式卷繞時，需要芯軸的迅速前后移動（即高的軸向運行速度）。
[0214] 在用于制備根據本發明的聚合物管的另一個優選方法中，在步驟a)中在卷繞紗線 時引入活性物質。活性物質在此優選是可以用于減少再狹窄的活性物質。合適的活性物質 特別是抗增殖或抗再狹窄的活性物質。
[0215] 至少一種所使用的抗增殖或抗再狹窄的活性物質優選選自包括如下物質或由如 下物質組成的組:紫杉醇，雷帕霉素及其衍生物，例如6-α-羥基-紫杉醇，漿果赤霉素、多西 他賽，百利莫司六9，]\^〇1；[1]1118，1'1〇￥〇1；[1]1118，吡美莫司，他克莫司，坦羅莫司，佐他莫司，依維莫 司，地磷莫司或其它所謂的紫杉烷或"莫司"衍生物。
[0216] 還可以引入活性物質組合。在此，活性物質可以以不同濃度存在。所使用的活性物 質的濃度同樣可以在根據本發明的聚合物管和由其制得的支架的不同局部區域之間變化。 因此在聚合物管的端部區域中可以包含比中間區域更多的活性物質。替代性地，可以在面 對腔體的(血液側)管內側引入不同于背對腔體的(血管側)管外側的其它活性物質。可以想 到用于促進面對腔體的管內側的內皮化的活性物質和用于抑制背對腔體的管外側的增生 的活性物質。
[0217] 在以分層方式卷繞溶液紡絲或熔融紡絲的聚合物紗線時，可以在聚合物紗線之間 施加活性物質。因此有可能的是，將活性物質直接并入聚合物管的壁中。可以例如在卷繞之 前用活性物質溶液浸漬聚合物紗線。在溶液紡絲時，存在引入活性物質的一種特別的可能 性。在溶液紡絲時，通常在室溫將優選可吸收的聚合物溶解在溶劑中。可以在該溶液中同時 引入活性物質，只要其與溶劑相容。因此待卷繞成管的溶液紡絲的紗線中已經存在活性物 質。
[0218] 在之后熔融（烘烤)聚合物管時，相比于擠出或注塑，溫度明顯更低并且因此不損 壞活性物質。在擠出或注塑聚合物管時，明顯超過聚合物的熔點。
[0219] 在聚合物管的壁厚上的活性物質梯度也是有利的。為此，可以使用具有不同活性 物質濃度或具有不同活性物質的聚合物紗線從而制備聚合物管。替代性地，可以在其制備 時在連續聚合物紗線中加入不同的活性物質濃度或不同的活性物質。可以連同至少一種活 性物質或活性物質組合引入其它物質，例如轉運介質。
[0220] 適合作為溶劑的優選是有機溶劑，例如氯仿(三氯甲烷）、二氯甲烷(二氯甲烷）、四 氟乙烯（TFE)、六氟異丙醇(HFIP)、四氫呋喃（THF)、丙酮（二甲基酮）、乙醚、甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、二乙基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二甲亞砜(DMS0)、苯、 甲苯、二甲苯、叔丁基甲醚(ΜΤΒΕ)、環己烷、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、戊烷、己烷、庚烷，其中優選 二氯甲烷和氯仿。
[0221] 隨著聚合物管或由其制得的植入體(例如支架）的植入進行之后的活性物質的釋 放。在植入由根據本發明的聚合物管制得的支架之后的最初階段，發生聚合物分子的分解 過程，而支架不降解，即無質量損失。活性物質的釋放基本上通過擴散進行。在之后開始的 降解時，活性物質的釋放通過腐蝕進行。還有可能的是，活性物質以不同濃度引入管壁，因 此滿足支架的擴散和降解的進程和/或血管的愈合過程。相反，對于經涂布的、可吸收的和 不可吸收的聚合物支架，活性物質涂層首先分解，然后支架分解，而不再存在活性物質。
[0222] 盡管如此，根據本發明制得的聚合物管或聚合物支架還有可能設置有額外的涂 層。在此，所述涂層優選為釋放活性物質的涂層。在此，活性物質或活性物質組合可以單獨 地或在合適基質中施加至管或支架的聚合物表面。合適的基質可以為聚合物，優選可吸收 的聚合物。在此，釋放活性物質的涂層的聚合物可以與基礎框架的聚合物相同。
[0223] 連同活性物質還可以施加影響活性物質的釋放或與支架的粘附的其它物質。可以 充當釋放活性物質的涂層中的藥理學相容的載體的物質選自由如下物質組成或包括如下 物質的組:淀粉，羧甲基淀粉鈉，山梨醇，蔗糖，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，滑石，甘露醇， 聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，天然糖，天然和合成樹膠例如阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，海 藻酸鈉，苯甲酸鈉，乙酸鈉，甘油酯，肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯，檸檬酸酯例如檸檬酸 三丁酯和檸檬酸三乙酯及其乙酰基衍生物，鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸二甲酯或鄰苯二 甲酸二丁酯，苯甲酸芐酯，三乙酸甘油酯，2-吡咯烷酮，瓊脂，纖維素，纖維素衍生物例如甲 基纖維素，羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素。
[0224] 可以借助于已知方法，例如噴射法、浸漬法、等離子體法、刷涂法、噴濺法、電紡絲 或吸液法在基礎框架（由通過根據本發明的聚合物管切割而成的支架支柱組成)上施加釋 放活性物質的涂層。
[0225] 通過上述描述，根據本發明的聚合物管的性能和由所述管制得的支架或血管支撐 件的性能變得清楚。因此本文所述的根據本發明的聚合物管的所有特征和特征組合也應當 結合根據本發明的支架進行理解。聚合物管以及支架的創造性主要在于根據本發明的制備 方法。本發明還涉及根據本發明的方法獲得的聚合物管和支架。根據本發明的方法制得的 聚合管和支架的特征在于更高的徑向強度和同時高或甚至更高的斷裂伸長，其中徑向強度 優選>80Mpa，更優選>90Mpa，還更優選>100Mpa，斷裂伸長>30%，更優選>40%，還更優選〉 50% 〇
【附圖說明】
[0226]圖1:圖1顯示了現有技術和根據本發明制得的PLLA管的應力應變圖表之間的對比
[0227] 曲線1、2:根據本發明制得的根據實施例6的PLLA管（3.3x 0.15mm)的應力應變圖 表，并且用所描述的螺旋(參見圖4)測試從而確定徑向應力。曲線1和2各自表示一個試樣。
[0228] 曲線3、4:用于醫學用途的擠出管的市場領導者的現有技術的取向的PLLA管(3.4x 0.15mm)的應力應變圖表。用所描述的螺旋測試從而確定徑向應力。曲線3和4各自表示一個 試樣。
[0229] 曲線5:用于醫學用途的擠出管的市場領導者的現有技術的取向的PLLA管（3.4x 0.15mm)的應力應變圖表。用所描述的條帶測試從而確定軸向應力。
[0230]曲線6、7:根據本發明制得的PLLA管（3.3x 0.15mm)的應力應變圖表，并且用所描 述的條帶測試從而確定軸向應力。曲線6和7各自表示一個試樣。
[0231]圖2:圖2顯示了現有技術和根據本發明制得的PCL管的應力應變圖表之間的對比。 [0232]曲線1、2:根據本發明制得的PCL管(3.3x 0.15mm)的應力應變圖表，并且用所描述 的螺旋測試從而確定徑向應力。曲線1和2各自表示一個試樣。
[0233] 曲線3、4:根據本發明制得的PCL管(3.Ox 0.15mm)的應力應變圖表，并且用所描述 的條帶測試從而確定軸向應力。曲線3和4各自表示一個試樣。
[0234] 曲線5:用于醫學用途的擠出管的市場領導者的現有技術的PCL管(3.4x 0.15mm) 的應力應變圖表。用所描述的條帶測試。
[0235] 圖3:顯示了根據圖1和2的拉伸試驗的試驗構造。橫梁在主軸行程上向上運行。通 過試樣的伸長產生力，借助于經校準的測力傳感器記錄所述力。
[0236] 圖4:顯示了如何用激光切割聚合物管，從而獲得用于根據圖1和2的拉伸試驗的管 段。這些試樣用于取向的（即各向異性的）聚合物，因此可以記錄徑向方向和軸向方向上的 應力。 實施例
[0237] 實施例1:根據本發明的聚合物管的制備
[0238]根據本發明的聚合物管如下制得:將高純度聚合物基礎材料聚己內酯(PCL)溶解 在四氟乙烯(TFE)中，即170mg PCL/lml TFE并且在電紡絲方法中拉制成約2μπι的細紗線。紗 線以約700m/min的高速從電紡絲噴嘴中噴出。所述過程在25kV的電壓下以10ml/h的聚合物 輸送體積進行。四氟乙烯由極細紗線瞬間蒸發，紗線卷繞在旋轉芯軸上。在此，芯軸前后移 動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。
[0239]然后，聚合管的緊密并列的紗線在高于熔點的溫度在約65°C熔融。為了保證以無 孔方式熔融和管壁的高密度，在熔融時在管外部施加機械力，即將管擠壓在芯軸上。
[0240] 實施例2:根據本發明的支架的制備
[0241]在冷卻之后，從芯軸上抽出根據實施例1制得的管并且夾入激光設備。使用超短脈 沖激光器在聚合物管中切割支架設計。切割的結果是僅剩下由單個支架支柱組成的支架結 構。在清潔步驟之后制成支架，從而能夠在氣囊導管上卷曲然后植入。
[0242]實施例3:根據本發明的包含紫杉醇的聚合物管的制備
[0243] 當希望支架釋放活性物質從而改進愈合行為時，活性物質可以例如在制備時將活 性物質直接引入聚合物管。
[0244] 為此，在實施例1的聚合物的四氟乙烯溶液中以兩種不同的濃度(紫杉醇比聚合物 1:10和1:3)混合紫杉醇。由于希望聚合物管在管壁厚上以分層方式包含兩種不同的活性物 質濃度，首先在電紡絲方法中使用第一種溶液拉制約〇.75μπι的細紗線，并且將其卷繞在高 速旋轉的芯軸上。在此，芯軸前后移動，從而實現均勻卷繞。在200層之后中斷紗線的卷繞， 并且用由具有第二種活性物質濃度的溶液制成的紗線繼續直至總共卷繞300層。紗線熔融 的方法相比于實施例1不變。激光切割支架的方法如實施例2所述并且不因活性物質而變 化。
[0245] 如果希望活性物質濃度在管長度上變化，同樣可以用具有不同活性物質濃度的紗 線加工。
[0246] 實施例4:根據本發明的包含西羅莫司的聚合物管的制備
[0247]根據本發明的聚合物管如下制得:將高純度聚合物基礎材料聚乙交酯(PGA)溶解 在六氟異丙醇(HFIP)中，即80mg PGA/lml HFIP并且在電紡絲方法中拉制成約Ιμπι的細紗 線。紗線以約800m/min的高速從電紡絲噴嘴中噴出。六氟異丙醇從極細紗線中立即蒸發，紗 線卷繞在旋轉芯軸上。在此，芯軸前后移動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。以 10ml/h的聚合物輸送體積進行所述方法約30分鐘。為了功能化，在該過程中用藥物負載聚 合物管。為此，在所述過程即將結束時、20分鐘之后、25分鐘之后和28分鐘之后，用活性物質 西羅莫司噴射芯軸。在此，濃度分別升高20%，從而在最上層中保持高濃度然后在之后的洗 脫時間內釋放降低的濃度。
[0248]然后，聚合管的緊密并列的紗線在高于熔點的溫度在約235°C熔融。為了保證以無 孔方式熔融和管壁的高密度，在10至500nBar的真空中進行熔融過程。
[0249]實施例5:根據本發明的射線不透性聚合物管的制備
[0250] 根據本發明的聚合物管以如下方式制得，將高純度聚合物基礎材料聚羥基丁酸酯 (PHB)溶解在氯仿(CHC13)中，即40mg PHB/lml CHC13。為了功能化，用射線不透性顆粒負載 聚合物溶液。為此，每毫升溶液中加入1 〇mg氮化鉭納米顆粒。在電紡絲方法中將聚合物拉制 成約500nm的細紗線。納米顆粒粘附至紗線并且并入纖維結構。紗線以約750m/min的高速從 電紡絲噴嘴中噴出。氯仿從極細紗線中立即蒸發，紗線卷繞在旋轉芯軸上。在此，芯軸前后 移動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。以l〇ml/h的聚合物輸送體積進行所述方 法約30分鐘。
[0251] 然后，聚合管的緊密并列的紗線在高于熔點的溫度在約185下熔融。為了保證以無 孔方式熔融和管壁的高密度，在10至500nBar的真空中進行熔融過程。
[0252] 實施例6:圖1的試驗程序
[0253] a)PLLA管的制備
[0254] 曲線1、2、6、7屬于以如下方式制得根據本發明的管:將高純度聚合物基礎材料聚- L-丙交酯(PLLA)溶解在氯仿(CHC13)中，即60mg PLLA/lml氯仿并且在電紡絲方法中拉制成 約0.8μπι的細紗線。紗線以約800m/min的高速從電紡絲噴嘴中噴出。所述過程在22kV的電壓 下以8ml/h的聚合物輸送體積進行。氯仿從極細紗線中瞬間蒸發，紗線卷繞在旋轉芯軸上。 在此，芯軸前后移動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。
[0255] 然后，聚合管的緊密并列的紗線在高于熔點的溫度在約185°C熔融。為了保證以無 孔方式熔融和管壁的高密度，在30nBar的真空中進行熔融。在冷卻之后從芯軸上抽出制得 的管。
[0256] 曲線3、4、5屬于根據如下方法制得的市售獲得的PLLA管：
[0257] PLLA管根據現有技術制得。為此，用Purac公司的預先干燥的PLLA顆粒PL38負載 Thermofisher Scientific公司的HAAKE MiniLab II Micro Compounder。根據生產商給定 的標準進行擠出。目視檢查經擠出的管并且用激光切割成分別300mm的部段。以內徑為 3.4mm并且長度為140mm的形狀將所述管段夾入BW-TecAG的氣囊成型機503。然后用12bar 負載所述管并且將模具加熱至比玻璃化轉變溫度高30°C的溫度。然后從模型中除去管并且 重新目視檢查。
[0258] 將兩個管（即根據本發明的管和現有技術的管）同樣地夾入激光設備的彈簧夾頭。 用超短脈沖激光器在待測試的聚合物管中切割試樣設計（圖4)。切割的結果是僅剩下試樣。 條帶（參見圖4右部），用于測試軸向方向上的機械性能。螺旋用于徑向方向上的測試(參見 圖4左部）。螺旋不完全在徑向方向上延伸，而是具有略微的斜度。然而在確定徑向力時可以 忽略所述斜度，因為由其造成的偏差低于1%，并且斜度造成實際上低估而不是高估最大應 力。條帶具有2mm的一致寬度和40mm的長度。條帶的厚度對應于起始管的壁厚。在光學顯微 鏡下檢測試樣，編號并且在激光切割之后立即進行拉伸試驗。
[0259] b)進行拉伸試驗從而獲得曲線
[0260] 拉伸試驗在20°C和25°C之間的室溫進行。借助于平坦機械夾鉗將形成的試樣夾入 拉伸試驗機Zwick Z005。條帶已經以平坦形式存在，使得其首先在夾鉗之間向上推動并且 上方夾鉗通過兩個夾緊螺釘固定夾緊。然后橫梁向下運行，直至將樣本推入下方夾鉗。所述 夾鉗也通過兩個夾緊螺釘鎖定。將螺旋像條帶那樣進行拉伸，但是必須預先拉直。為此，首 先將螺旋的端部夾入上方夾具，然后用鑷子向下拉伸并且松脫推入下方夾具。然后在拉伸 試驗中施加5MPa的預應力，從而拉直樣本。然后以5mm/min的恒定速度分開各個樣本。具有 5kN的最大力的經校準的測力傳感器記錄由此產生的力。在附屬軟件中用力除以起始橫截 面并且計算圖1中顯示的應力。通過橫梁的運行路徑確定X軸上的應變。圖3中顯示了試驗構 造。
[0261] 實施例7:圖2的試驗程序
[0262] 管根據實施例1制得。另一個常規的經擠出管（圖2,曲線5)如同市售獲得的管那樣 制得。為此，用Purac公司的預先干燥的PCL顆粒PC12負載Thermofisher Scientific公司的 HAAKE MiniLab II Micro Compounder。根據生產商給定的標準進行擠出。目視檢查經擠出 的管并且用激光切割成分別300mm的段。以內徑為3.4mm并且長度為140mm的形狀將所述管 段裝入BW-Tec AG的氣囊成型機503。然后用12bar負載所述管。然后從模具中除去管并且重 新目視檢查。
[0263] 管（即根據本發明的管和現有技術的管）如同實施例6那樣進行測試。由于常規的 管是各向同性的，由常規管制成的兩種試樣得到相同結果，因此僅顯示一個曲線。
[0264] 實施例8:根據本發明的混合聚合物管的制備
[0265]根據本發明的混合聚合物管如下制得:將高純度聚己內酯(PCL)溶解在四氟乙烯 (TFE)中，即170mg PCL/lml TFE。將另一種高純度高分子量聚合物(PLLA)溶解在氯仿中，即 6Omg PLLA/1 m 1氯仿。在電紡絲方法中將PCL拉制成約1 μπι的細紗線。紗線以約80Om/mi η的高 速從電紡絲噴嘴中噴出。TFE從極細紗線中立即蒸發，紗線卷繞在旋轉芯軸上。在此，芯軸前 后移動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。在10個重疊的纖維層之后，將芯軸夾 入第二個電紡絲設備。在第二電紡絲方法中將PLLA拉制成約700nm的細紗線。紗線同樣以約 800m/min的高速從電紡絲噴嘴中噴出。氯仿從極細紗線中立即蒸發，紗線卷繞在旋轉芯軸 上。在此，芯軸前后移動，從而實現均勻卷繞，即均勻的分層線圈厚度。重新形成10個重疊的 纖維層。重復兩個電紡絲方法的順序15次。其中第一層和最后一層始終由具有更低熔點的 聚合物（即PCL)組成。然后，聚合管的緊密并列的紗線在高于PCL的熔點的溫度下在約70°C 下熔融。因此PCL紗線以無孔方式互相熔融。為了保證以無孔方式熔融和管壁的高密度，在 10至500nBar的真空中進行熔融過程。PLLA紗線在70°C下不熔融并且保持紗線的形式。因此 利用紗線已知的高強度。由于真空使得PLLA紗線盡可能強烈地彼此擠壓，從而可以減少不 負載的自由體積。通過PCL層將紗線保持就位并且保證在之后的激光切割時管不會瓦解。可 以由混合管切割支架，所述支架可以用常規氣囊導管植入。PLLA纖維保證高的徑向強度，而 無孔PCL層吸收軸向方向上的負載。由于PCL在體溫以玻璃態存在，存在巨大的變形潛力，這 又對軸向彎曲能力(也被稱為順應性)產生積極影響。這造成支架保持動脈打開但是無需拉 直支架。
【主權項】
1. 通過卷繞至少一根聚合物紗線制得的無孔聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線 具有< 50μπι的直徑并且使經卷繞的至少一根聚合物紗線以無孔方式熔融。2. 根據權利要求1所述的無孔聚合物管，其中所述無孔聚合物管是可生物吸收的。3. 根據權利要求1或2所述的無孔聚合物管，其中所述聚合物管由至少一種選自如下的 聚合物制得：聚（ε_己內酯）、聚氨酯、聚羥基丁酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交 酯、聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物。4. 根據權利要求1-3任一項所述的無孔聚合物管，其中所述至少一根聚合物紗線的卷 繞定向地進行。5. 根據權利要求1-4任一項所述的無孔聚合物管，其中所述聚合物管沿其長度具有不 同的線圈數或不同的壁厚度。6. 根據權利要求1-5任一項所述的無孔聚合物管，其中所述聚合物管包括至少一種活 性物質和/或至少一種射線標記物。7. 混合聚合物管，所述混合聚合物管通過如下方式制得:卷繞或以層的方式卷繞至少 一根聚合物Α的聚合物紗線，其中所述至少一根聚合物Α的聚合物紗線具有< 50μπι的直徑， 并且在由至少一根聚合物Α的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根聚合物Β的聚合物紗線， 其中所述至少一根聚合物B的聚合物紗線具有<50μπι的直徑，并且在由所述至少一根聚合 物Β的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根聚合物Α的聚合物紗線，其中所述至少一根聚合 物A的聚合物紗線具有< 50μπι的直徑，其中在由聚合物A組成的層內的所述至少一根聚合物 A的聚合物紗線在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的熔點的溫度彼此熔 融，其中聚合物B具有至少比聚合物A高10 °C的熔點。8. 用于制備無孔聚合物管的方法，包括如下步驟： a) 卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物紗線;和 b) 以無孔方式熔融至少一根經卷繞的聚合物紗線。9. 根據權利要求8所述的用于制備無孔聚合物管的方法，其中至少一根聚合物紗線通 過溶液紡絲、電紡絲或熔融紡絲制得。10. 根據權利要求8或9所述的用于制備無孔聚合物管的方法，其中在步驟a)中將至少 一根聚合物紗線卷繞在旋轉芯軸上。11. 根據權利要求8-10任一項所述的用于制備無孔聚合物管的方法，其中所述聚合物 管具有標稱直徑。12. 根據權利要求8-11任一項所述的用于制備無孔聚合物管的方法，其中使至少一根 聚合物紗線定向地卷繞。13. 根據權利要求8-12任一項所述的用于制備無孔聚合物管的方法，其中經卷繞的至 少一根聚合物紗線在保持分子鏈沿紗線縱軸定向下以無孔方式熔融。14. 用于制備混合聚合物管的方法，包括如下步驟： a) 卷繞至少一根直徑< 50μηι的聚合物A的聚合物紗線;和 b) 在由至少一根聚合物A的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根直徑< 50μπι的聚合物 Β的聚合物紗線;和 c) 在由至少一根聚合物Β的聚合物紗線組成的層上卷繞至少一根直徑< 50μπι的聚合物 Α的聚合物紗線;和 d) 任選多次重復步驟b)和c);和 e) 在等于或高于聚合物A的熔點但是等于或低于聚合物B的熔點的溫度熔融或以無孔 方式熔融在由至少一根聚合物A的聚合物紗線組成的各個層內的至少一根經卷繞的聚合物 A的聚合物紗線，其中聚合物B具有至少比聚合物A高10 °C的熔點。15.由根據權利要求1-7任一項所述的聚合物管制得的支架。
【文檔編號】A61L31/04GK105828847SQ201480068441
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月15日
【發明人】J·多瑟, B·金里馳
【申請人】Meko激光材料加工公司