通過外部磁場來空間調制脈管系統中的磁性粒子的制作方法
【專利摘要】一種用于調制響應信號的方法，包括：引入被配置為與目標分析物相互作用的功能化磁性粒子到人體中；施加足以朝向最接近于內部或外部施加的具有空間布局的掩模的表面下脈管系統表面吸引功能化磁性粒子的磁場；檢測從表面下脈管系統發送的包括背景信號和分析物響應信號的響應信號。分析物響應信號與功能化磁性粒子與目標分析物的相互作用相關，并且，至少部分地由于掩模的空間布局，分析物響應信號相對于背景信號被調制。通過至少部分地由于分析物響應信號的調制將分析物響應信號與背景信號區分開，可以非侵入性地檢測目標分析物。
【專利說明】通過外部磁場來空間調制脈管系統中的磁性粒子
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2013年10月23日提交的美國專利申請N0.14/061,334的優先權，通過引用將其全部內容并入此處。
【背景技術】
[0003]除非這里另有陳述，否則本節所描述的材料不作為本申請權利要求的現有技術并且不被承認是通過包括在本節而成為現有技術。
[0004]在醫療領域已經開發出了大量科學方法以通過檢測和/或測量人類血液或者其它體液或組織中的一種或多種分析物(analyte)來估計人的生理狀況。當一種或多種分析物在血液中存在或者脫離血液存在或者以特定濃度或者特定濃度范圍存在時，這一種或多種分析物可以是指示人的身體狀況或者健康狀態的任意分析物。這一種或多種分析物可以包括酶、反應物、激素、蛋白質、細胞或者諸如像葡萄糖這樣的碳水化合物之類的其它分子。
[0005]在典型場景中，人的血液被抽取并且要么送到實驗室要么輸入到手持測試設備中，諸如葡萄糖測量計，其中執行一種或多種測試以測量血液中的各種分析物水平和參數。對于大多數人來說，驗血是很少發生的，并且指示身體狀況的分析物異常水平可能直到執行下一次驗血才能被識別。即使在相對頻繁的驗血的情況下，諸如可能通過有糖尿病的人一一他們被定期地抽血以測試血糖濃度一一而被發現，那些驗血也一般是在用戶醒著時執行，然而，夜間發生的血糖水平(以及在這樣的水平中的可能變化)可能提供協助醫生評定人們的身體狀況的重要信息。而且，分析物檢測和分析的多數公知的方法需要收集血液或者其它體液樣本，這可能是不便的、侵入性的并且需要病人相當多的配合。
[0006]而且，一些血液分析物特別難以用傳統的感測技術識別和量化。對于小的或者稀少的分析物，諸如循環腫瘤細胞(c i r cu I at ing tumor ce 11)，例如，在I OmL血液中可能僅存在I個這樣的細胞。大量血液可能需要被抽取或者以其它方式被取樣和分析以便捕獲具有統計學重要意義的這樣的細胞是不切實際的。
[0007]用于分析物檢測和特征化的方法經常經歷低信噪比(SNR)，因為從分析物(一般，小的對象)獲得的信號一般相較于背景較弱。這可能使得在存在于血液中的目標分析物對存在于血液與身體內其它地方中的其它分析物、粒子和組織之間進行辨別變得很難，特別是在測量是從身體外無創地進行的情況下。這對于一些分析物特征化的方法來說是尤其如此，諸如光學法，或者其中目標分析物在血液中稀有或者具有相對較小的大小。因此，這樣的測量可能是總體上相當費時(如果必須分析大量血液的話)、較不靈敏、較不具體并且通常有較少信息的。例如，通過熒光檢測技術，經常難以獲得目標分析物的高靈敏度的測量，因為身體中的其它組織、細胞和分子可能具有一些固有的熒光屬性，從而產生高水平的背景噪聲。
【發明內容】
[0008]本公開的一些實施例提供一種方法，包括:(i)施加足以將存在于人體中的磁性粒子分配到表面下脈管系統中的腔中的空間布局的磁場；(ii)檢測從表面下脈管系統發送的響應信號，其中所述響應信號包括背景信號、以及與存在于人體中的功能化粒子與一個或多個目標分析物的相互作用相關的分析物響應信號，以及其中，至少部分地由于所述磁性粒子的空間布局，所述分析物響應信號相對于所述背景信號被調制;和(iii)通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制而將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。
[0009]本公開的另一實施例提供一種方法，包括:(i)在人體中的一部分表面下脈管系統外部施加具有空間布局的掩模；(ii)施加足以將存在于人體中的功能化磁性粒子朝最接近所述掩模的表面下脈管系統的腔的表面吸引的磁場；(iii)檢測從表面下脈管系統發送的響應信號，其中所述響應信號包括背景信號、以及與所述功能化磁性粒子與一個或多個目標分析物相互作用相關的分析物響應信號，以及其中，至少部分地由于所述掩模的空間布局，所述分析物響應信號相對于所述背景信號被調制；和(iv)通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制而將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。
[0010]本公開的又一實施例提供一種設備，包括:(I)檢測器，被配置為檢測從人體發送的分析物響應信號，其中所述分析物響應信號與一個或多個目標分析物與存在于人體中的功能化粒子的相互作用相關；(2)調制源，被配置為調制所述分析物響應信號，該調制源包括磁場源，該磁場源被配置為施加足以將存在于人體中的磁性粒子分配到所述表面下脈管系統的腔中的空間布局中的磁場;和(3)處理器，被配置為通過至少部分地基于所述調制將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物。
[0011]這些以及其它方面、優點和替換，將通過閱讀以下在適當時參考附圖的詳細描述而對本領域技術人員變得明顯。
【附圖說明】
[0012]圖1是示范性可穿戴設備的透視圖。
[0013]圖2A是當安裝在穿戴者的手腕上時示范性手腕安裝設備的頂視圖。
[0014]圖2B是當安裝在穿戴者的手腕上時圖2A中所示的示范性手腕安裝設備的仰視圖。
[0015]圖3A是當安裝在穿戴者的手腕上時示范性手腕安裝設備的仰視圖。
[0016]圖3B是當安裝在穿戴者的手腕上時圖3A中所示的示范性手腕安裝設備的頂視圖。
[0017]圖3C是圖3A和圖3B中所示的示范性手腕安裝設備的透視圖。
[0018]圖4A是示范性手腕安裝設備的透視圖。
[0019]圖4B是圖4A中所示的示范性手腕安裝設備的仰視圖。
[0020]圖5是示范性手腕安裝設備的透視圖。
[0021 ]圖6是示范性手腕安裝設備的透視圖。
[0022]圖7是包括與服務器通信的包含多個可穿戴設備的示范性系統的框圖。
[0023]圖8是示范性可穿戴設備的功能框圖。
[0024]圖9是示范性可穿戴設備的功能框圖。
[0025]圖10是用于操作可穿戴設備的示范性方法的流程圖。
[0026]圖11A是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分剖視圖ο
[0027]圖1lB是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分#1』視圖。
[0028]圖12A是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分#1』視圖。
[0029]圖12B是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分#1』視圖。
[0030]圖13A是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分#1』視圖。
[0031 ]圖13B是當在人手腕時手腕安裝設備的側面部分#lj視圖。
[0032]圖14是用于使用可穿戴設備得到生理參數的實時、高密度、非侵入性、活體測量的示范性方法的流程圖。
[0033]圖15是用于使用可穿戴設備得到生理參數的實時、高密度、非侵入性、活體測量的示范性方法的流程圖，特別是用于測量在接近可穿戴設備的表面下脈管系統中血液循環中的一種或多種分析物的步驟。
[0034]圖16是用于使用可穿戴設備得到生理參數的實時、高密度、非侵入性、活體測量的示范性方法的流程圖。
[0035]圖17A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0036]圖17B是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0037]圖18是包括可穿戴設備和遠程設備的示范性系統的功能框圖。
[0038]圖19是用于通過調制分析物響應信號檢測一種或多種分析物的示范性方法的流程圖。
[0039]圖20A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0040]圖20B是在用于調制分析物響應信號的示范性系統中使用的掩模的頂視圖。
[0041]圖20C是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分截面詳圖，示出示范性調制源的使用。
[0042]圖21A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分截面詳圖，示出示范性調制源的使用。
[0043 ]圖21B是示范性調制分析物響應信號的圖形表示。
[0044]圖22是用于通過調制分析物響應信號檢測一種或多種分析物的示范性方法的流程圖。
[0045]圖23A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0046]圖23B是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分截面詳圖，示出示范性調制源的使用。
[0047]圖24A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0048]圖24B是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0049]圖25A是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0050]圖25B是當在人手腕上時可穿戴設備的側面部分剖視圖，示出示范性調制源的使用。
[0051]圖26是用于通過調制分析物響應信號檢測一種或多種分析物的示范性方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0052]在以下詳細描述中，參考形成說明的一部分的附圖。在圖中，類似符號一般識別類似組件，除非上下文指令不是如此。在具體說明書、附圖和權利要求中描述的說明性實施例不意在限制。其它實施例可以利用，并且可以做出其它改變，而不脫離這里給出的主題的范圍。將容易地理解，如這里通常所描述的以及附圖中所示出的那樣，本公開的方面可以以各式各樣的不同配置布置、替代、組合、分隔和設計，所有這些在這里明確預期。
[0053]而且，雖然這里公開的實施例參考在活的人體上使用或結合活的人體，但是預期公開的方法、系統和設備可以在期望分析物的非侵入性檢測的任意環境中使用。該環境可以是任意活體或者非活體或者其部分的身體、流體導管、流體庫等等。例如，本領域技術人員將認識到，這里公開的實施例可以用來感測存在于水系統中的分析物。而且，雖然本公開描述了用于活體內的實施例，但是本領域的技術人員還將認識到，活體外應用也是可能的。因此，環境也可以包括試管或者用于裝流體的其它導管。
[0054]I 概述
[0055]診斷系統可以非侵入性地檢測并且測量人的多個生理參數，其可以包括會涉及人的健康的任意參數。例如，系統可以包括用于測量血壓、脈搏率、表皮溫度等等的傳感器。至少部分生理參數可以通過系統非侵入性檢測和/或測量表面下脈管系統中血液循環中的一種或多種分析物而獲得。當一種或多種分析物存在于血液或者脫離血液存在、或者以特定濃度或者特定濃度范圍存在時，這一種或多種分析物可以是指示人的身體狀況或者健康狀態的任意分析物。例如，一種或多種分析物可以包括酶、激素、蛋白質、細胞或者其它分子。
[0056]在示范性實施例中，系統通過檢測臨床上相關的分析物到粒子的綁定或與粒子的相互作用來獲得至少部分的健康相關的信息，所述粒子例如被引導到表面下脈管系統的腔中的微粒或者納米粒子，其已經被功能化為具有綁定到特定分析物或者與特定分析物相互作用的特定親合性的受體。術語“綁定”以其最廣泛的意義理解，以便也包括臨床相關分析物與功能化粒子之間的可檢測的相互作用。功能化粒子可以通過注射、攝取、吸入、經皮地或者以一些其它方式引導到人的血流中。
[0057]粒子可以通過共價健或者其它方式連接或關聯受體而被功能化，該受體被特別綁定到特定臨床相關分析物或以其它方式與特定臨床相關分析物相互作用。功能化受體可以是用于目標分析物的具有確定的親合性的抗體、肽、核酸、噬菌體、細菌、病毒、適體或者任意其它分子。另外或者可替換地，受體可以對于粒子本身是固有的。例如，粒子本身可以是具有對特定分析物固有的親合性的病毒或者噬菌體。其他的合成物或者分子，諸如熒光團(fIuorophore)或者自發焚光(autofluorescent)或者冷光標記器(luminescent markers)或者非光學對比劑(non-optical contrast agent)(例如，聲阻抗對比、射頻對比等等)之類可以幫助詢問活體內粒子，也可以附著于粒子上。
[0058]粒子可以具有小于大約20微米的直徑。在一些實施例中，粒子具有大約10納米到I微米量級的直徑。在更多實施例中，直徑為10-100納米量級的小粒子可以聚集以形成較大的1-10微米量級“簇”或者“組合”。本領域技術人員將以最廣泛的意義理解“粒子”，并且它可以采取任意制造材料、分子、色氨酸(cryptophan)、病毒、噬菌體等等的形式。而且，粒子可以具有任意形狀，例如，球狀、條狀、不對稱形狀等等。
[0059]在一些例子中，粒子也可以是磁性的并且可以由順磁的、超順磁的或者鐵磁的材料或者響應磁場的任意其它材料組成。可替換地，粒子也可以由諸如聚苯乙烯之類的無磁性材料組成。在使用磁性粒子的情況下，系統可以包括將磁場引導至部分表面下脈管系統的磁體，且該磁場足夠強以操控該部分表面下脈管系統中的功能化磁性粒子，例如，以便收集或者在特定區域中減速。然而，可以進行測量而無需局部“收集”功能化粒子。系統可以被配置為周期性地激活磁性，諸如在一天的特定時間(例如，每小時)。
[0060]系統還可以包括用于以非侵入性方式詢問存在于特定局部區域中表面下脈管系統的腔中的功能化粒子的一個或多個數據收集系統。在一個例子中，所述系統包括被配置為檢測從部分表面下脈管系統發送的響應信號的檢測器。響應信號可以包括分析物響應信號和背景噪聲信號二者，分析物響應信號可以與和一個或多個目標分析物與功能化粒子的相互作用相關。例如，功能化粒子可以包括化學發光標記器，被配置為以響應于至少部分地由于目標分析物綁定到粒子而啟動的化學反應以冷光福射(luminescence radiat1n)的形式產生響應信號。
[0061]在一些例子中，系統還可以包括詢問信號源，用于發送能夠透入部分表面下脈管系統或者其它身體系統的詢問信號；以及檢測器，用于檢測響應于詢問信號從部分表面下脈管系統或者其它身體系統發送的響應信號。詢問信號可以是對病人良性的任何種類的信號，諸如電磁的、磁的、光學的、聲學的、熱學的、機械的、電的，并且導致產生可用于測量生理參數或者更加具體來說可以檢測臨床相關的分析物對功能化粒子的綁定或相互作用的響應信號。在一個例子中，詢問信號是射頻(RF)信號并且響應信號是磁共振信號，諸如核磁共振(NMR)。在另一例子中，在功能化粒子包括熒光團的情況下，詢問信號是具有能夠使熒光團感光并且透過皮膚或者其它組織和表面下脈管系統的波長(例如，在大約500到大約1000納米的范圍中的波長)的光信號，并且響應信號是來自熒光團的能夠透過表面下脈管系統和組織以便到達檢測器的熒光輻射。在另一例子中，在功能化粒子包括導電材料或者磁性有損耗材料的情況下，詢問信號可以是具有足以快速加熱粒子的信號功率的時變磁場或者射頻(RF)電磁信號。響應信號可以是來自粒子的聲發射，其由粒子的快速熱膨脹引起或者由與粒子接觸的液體介質的渦空引起。如上所述，在一些情況下，詢問信號可以不是產生分析物響應信號所必需的。
[0062]另外，系統還可以包括被配置為調制分析物響應信號的調制源。調制源可以被配置為與背景噪聲信號不同地調制分析物響應信號。為此，調制可以通過例如提高信噪比的方式，有助于大體上分辨目標分析物與身體中的任何一切。通常，調制可以包括任意空間的、時間的、頻譜的、熱的、磁的、機械的、電的、聲的、化學的或者電化學的等等調制技術或其任意組合。
[0063]在一些場景中，檢測和區分與被綁定到(多個)目標分析物或與(多個)目標分析物相互作用的功能化粒子相關的分析物響應信號和與沒有被綁定到(多個)目標分析物或未與(多個)目標分析物相互作用的功能化粒子相關的“未綁定”粒子信號二者，可能是有用的。例如，在一些測量或者特征化方案中，確定被引導到身體的已經綁定到目標分析物的功能化粒子的百分比可能是有用的或者必需的。在這樣的情況下，調制源可以被配置為與未綁定粒子信號不同地調制分析物響應信號。
[0064]系統的元素，也就是調制的類型、粒子的類型/形狀/材料、受體和目標分析物的類型，可以全部互相相關。最終，用于檢測特定目標分析物的粒子和受體的類型可以在一定程度上由目標分析物的特征(即類型、大小、形狀、親合性等等)、選擇的調制的類型(即，空間的、頻譜的、熱的、磁的、機械的、化學的等等)和詢問的模式(光學的、聲學的、磁的、RF等等)來指令。
[0065]由檢測器收集的數據可以發送給處理器用于分析。處理器可以被配置為通過至少部分地基于調制將分析物響應信號與背景噪聲信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物。在一些情況下，處理器還可以被配置為將分析物響應信號與未綁定粒子信號區分開。而且，處理器可以被配置為至少部分地從分析物響應信號中確定血液中特定目標分析物的濃度。經處理器處理的檢測和濃度數據可以被通信發送給病人，發送給醫療或者臨床人員，本地存儲或者發送給遠程服務器、云和/或稍后可以存儲或者訪問數據的任意其它系統。
[0066]處理器可以位于外部閱讀器上，其可以被提供為裝在體外的設備，諸如項鏈、手表、眼鏡、移動電話、手持設備或者個人計算設備或者其的一些組合。由檢測器收集的數據可以經由通信接口發送到外部閱讀器。電子控制設備可以通過修改與檢測器通信的天線的阻抗，來無線地通信發送數據到外部閱讀器，以便從特征上修改來自天線的反向散射(backscatter)。在一些例子中，外部閱讀器可以操作為通過輻射足夠的輻射來給檢測器供電從而間歇地詢問檢測器以提供讀數，以獲得測量和通信結果。用這種方法，外部閱讀器可以隨著時間獲取一系列分析物標識和濃度測量而無需不斷地給檢測器和/或處理器供電。處理器還可以被提供在遠離檢測器的其它位置上，并且檢測器數據經由有線連接、存儲卡、USB設備或者其它公知方法被通信發送到處理器。可替換地，處理器可以位于接近檢測器的位置并且可以被配置為本地地分析其收集到的數據，然后發送分析的結果到外部閱讀器或者服務器。
[0067]外部閱讀器可以包括用戶界面，或者還可以發送收集到的數據到具有能夠指示數據分析的結果的用戶界面的設備。用這種方法，穿戴、把持或者查看設備的人能夠被告知營養分析和/或潛在的身體狀況。外部閱讀器還可以被配置為產生聽覺或者觸覺(振動)響應以向病人警告身體狀況。而且，外部閱讀器也可以被配置為從病人接收關于他/她的身體狀態、健康狀態、活動狀態、營養攝入等等的信息作為到處理器的附加輸入信息。例如，用戶可以輸入身體狀態或者健康狀態，諸如經歷偏頭痛癥狀、神經過敏、心跳過速、胃痛、疲勞感，包括身體活動的類型和持續時間的活動狀態，包括進餐時間和成份的營養攝入，以及包括體重、藥物攝入、睡眠質量、壓力水平、使用過的個人護理產品、環境條件、社會活動等等的其它參數。而且，閱讀器還可以從一個或多個其它檢測器接收信號，所述一個或多個其它檢測器諸如計步器、心率傳感器、血壓傳感器、血液氧飽和水平、體溫、GPS或者其它位置或者定位傳感器、麥克風、光傳感器等等。
[0068]系統可以被配置為在預設置的測量周期期間或者響應于提示來獲取數據。例如，系統可以被配置為每一小時操作檢測器和收集數據一次。在其它例子中，系統可以被配置為響應于提示來操作檢測器，諸如病人或者醫生的手動輸入。系統還可以被配置為響應于內部或者外部事件或者事件的組合來獲取數據，諸如在身體活動期間或者之后、在休息時、在高脈搏率時、高血壓或低血壓時、冷天或熱天狀況時，等等。在其它例子中，系統能夠更加頻繁地或者更不頻繁地操作檢測器，或者系統能夠相對其它分析物更加頻繁地測量某些分析物。
[0069]如上所述，由系統收集的數據可以用來通知病人分析物水平或者現在的或即將來臨的醫療緊急事件。在一些例子中，數據可以用來提煉病人的個體基線規范。基線規范可以包括病人分析物水平中的一個或多個一般如何隨著時間，諸如在一天、一周或一月的過程中，或者響應于攝入特定類型的食物/藥物而變化的模式。實質上，基線規范可以建立針對病人的測量分析物的“正常”水平。通過附加測量周期收集的附加數據可以與基線規范相比較。如果附加數據與基線規范所體現的模式一致，則可以確定病人的狀況尚未改變。另一方面，如果附加數據偏離基線規范所體現的模式，則可以確定病人的狀況已經改變。例如，狀況的改變能夠指示病人已經發展出疾病、紊亂或者其它不利的身體狀況或者近期可能有處于嚴重身體狀況的風險。而且，狀況的改變還能夠指示病人的飲食習慣的改變，要么積極地要么消極地，這些可能是醫務人員感興趣的。而且，病人的基線和對基線的偏離能夠與從設備的穿戴者群體收集的基線和偏差數據相比較。
[0070]當檢測到狀況的改變時，可以會診臨床方案以生成適合于病人的狀況改變的一個或多個推薦。例如，可以推薦病人給他自己/她自己注射胰島素，改變他/她的食譜，吃特定的藥物或者補品，與專業醫療人員安排會面，進行特定醫療測試，到醫院尋求快速醫療保養，戒除特定活動等等。可以至少部分地基于服務器得出的分析物濃度和身體狀態之間的相關性、任意已知的病人的身體信息或者病史和/或醫療領域中的認證的護理標準來制訂臨床方案。然后所述一個或多個推薦被發送給外部閱讀器以經由用戶界面通信發送給用戶。
[0071]可以推導得出在由系統測量的分析物的(多個)濃度與病人報告的身體狀態之間的相關性。例如，當分析物到達給定濃度時，分析物數據與身體狀態數據的分析可以揭示病人已經經歷了某些不利的健康狀況，諸如偏頭痛或者心臟病發作。該相關性數據可以用來生成針對病人的推薦，或者制訂臨床方案。血液分析可以用諸如血壓、心率、體溫等等的其它生理學測量補充，以便增加或增強這些相關性。
[0072]而且，從多個病人收集的數據，包括分析物測量和身體狀態的指示二者，可以被用來制訂由服務器用于生成推薦和/或由專業醫療人員用于提供醫療護理和向他們的病人進行建議的一個或多個臨床方案。該數據還可以用于識別群體當中血液分析物與健康狀況之間的相關性。健康專業人員還可以使用該數據來確診和預防病患和疾病，預防人群中嚴重臨床事件，以及更新臨床方案、治療過程和護理標準。
[0073]上述系統可以實現為可穿戴設備。如本公開中使用的術語“可穿戴設備”，指的是能夠被穿在體表處、體表上或接近體表的任意設備，體表諸如手腕、踝、腰、胸、耳朵、眼睛或者其它身體部分。為了以非侵入性方式從體外進行活體測量，可穿戴設備可以位于表面下脈管系統可被容易地觀察的身體部分上，其規格將取決于使用的檢測系統的類型。所述設備可以位于非常接近于皮膚或者組織處，但是不必接觸或者密切接觸皮膚或者組織。諸如腰帶、腕帶、踝帶、頭帶等等之類的固定物能夠被提供用于將設備裝在體表處、體表上或接近體表處。固定物可以防止可穿戴設備相對于身體移動以減少測量誤差和噪聲。而且，固定物可以是用于將可穿戴設備依附于穿戴者身體的粘合基底。在一些例子中，檢測器、調制源、詢問信號源(如果可應用的話)以及處理器可以提供于可穿戴設備上。在其它實施例中，上述系統可以被實現為用戶必須與之接觸或者與之接近的固定測量設備，或者被實現為可以在一個或多個測量周期期間臨時位于體表或靠緊體表的設備。
[0074]應當理解，上述實施例以及這里描述的其它實施例，提供用于說明性的目的，而不意在限制。
[0075]而且，如這里使用的術語“身體狀況”應該廣泛地理解為包括任意病患、疾病、異常、損傷、狀況或者傷殘——例如，生理的、心理的、心臟的、脈管的、矯形的、視覺的、語言或者聽力一一或者需要醫療保養的任意狀況。
[0076]II示范性可穿戴設備
[0077]可穿戴設備100能夠自動地測量穿戴所述設備的人的多個生理參數。如本公開中使用的術語“可穿戴設備”，指的是能夠被穿在體表處、體表上或接近體表的任意設備，體表諸如手腕、踝、腰、胸或者其它身體部分。為了以非侵入性方式從體外進行活體測量，可穿戴設備可以位于表面下脈管系統可被容易地觀察的身體部分上，其規格將取決于使用的檢測系統的類型。所述設備可以位于非常接近于皮膚或者組織處，但是不必觸摸或者密切接觸皮膚或者組織。諸如腰帶、腕帶、踝帶、頭帶等等之類的固定物110能夠被提供用于將設備裝在體表上或接近體表。固定物110可以防止可穿戴設備相對于身體移動以減少測量誤差和噪聲。在一個例子中，如圖1中所示，固定物110可以采取能夠環繞身體一部分的可穿戴的帶子或者環形物120的形式。而且，固定物110可以是用于將可穿戴設備100依附于穿戴者身體的粘合基底。
[0078]測量平臺130布置在固定物110上以使得它能夠位于表面下脈管系統可被容易地觀察的身體部位上。測量平臺的內表面140預期面對體表安裝。測量平臺130可以容納數據收集系統150，其可以包括用于檢測至少一個生理參數的至少一個檢測器160，所述至少一個生理參數能夠包括可能涉及穿戴可穿戴設備的人的身體健康的任意參數。例如，檢測器160能夠被配置為測量血壓、脈搏率、呼吸率、表皮溫度等等。檢測器160中的至少一個被配置為非侵入性測量接近可穿戴設備的表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物。在非窮舉列表中，檢測器160可以包括光學的(例如、CMOS、CCD、光電二極管)、聲學的(例如，壓電式、壓電陶瓷)、電化學的(電壓、阻抗)、熱的、機械的(例如，壓力、應力)、磁的或者電磁的(例如，磁共振)傳感器中的任何一個。數據收集系統150的組件可以被小型化以使得可穿戴設備可以穿在身體上而不顯著干擾穿戴者的日常活動。
[0079]在一些例子中，數據收集系統150還包括用于發送能夠透過穿戴者的皮膚到部分表面下脈管系統一一例如，透過到表面下脈管系統的腔中一一的詢問信號的信號源170。詢問信號可以是對穿戴者良性的任何種類的信號，諸如電磁的、磁的、光學的、聲學的、熱學的、機械的，并且導致產生響應信號，該響應信號可用于測量生理參數，或者更加具體來說，該響應信號可以檢測臨床相關的分析物到功能化粒子的綁定。在一個例子中，詢問信號是電磁脈沖(例如，射頻(RF)脈沖)并且響應信號是磁共振信號，諸如核磁共振(NMR)。在另一例子中，詢問信號是一種時變磁場，響應信號是由于時變磁場而造成的外部可檢測的物理動作。時變磁場以不同于背景的方式通過物理動作調制粒子，使得它們便于檢測。在另一個例子中，詢問信號是電磁輻射信號。具體來說，詢問信號可以是具有大約400納米到1600納米之間波長的電磁輻射。更加具體來說，詢問信號包括具有大約500納米到大約1000納米之間波長的電磁輻射。在一些例子中，功能化粒子包括熒光團。因此，詢問信號可以是具有能夠使熒光團感光并且透過皮膚或者其它組織和表面下脈管系統的波長(例如，在大約500納米到大約1000納米的范圍中的波長)的電磁輻射信號，并且響應信號是來自熒光團的能夠透過表面下脈管系統和組織以便到達檢測器的熒光輻射。
[0080]在一些情況下，詢問信號不是測量一個或多個生理參數所必需的，并且因此，可穿戴設備100可以不包括信號源170。例如，功能化粒子包括自發焚光(autofluorescent)或者冷光標記器，諸如熒光團，其將自動地發射指示將臨床相關的分析物綁定到功能化粒子的響應信號而無需詢問信號或者其它外界激勵。在一些例子中，功能化粒子可以包括化學發光標記器，被配置為以響應于至少部分地由于目標分析物綁定到粒子而啟動的化學反應產生的冷光福射的形式產生響應信號。
[0081]收集磁體180還可以被包括在數據收集系統150中。在這樣的實施例中，功能化粒子也可以由磁性材料組成或者利用磁性材料功能化，磁性材料諸如強磁性的、順磁的、超順磁的或者響應于磁場的任意其它材料。收集磁體180被配置為將磁場引導至部分表面下脈管系統，且該磁場足夠強以收集該部分表面下脈管系統中的功能化磁性粒子。磁體可以是可以在測量周期期間導通并且當測量周期完成時截止以便使磁性粒子通過脈管系統擴散。可穿戴設備100還可以包括用戶界面190，設備的穿戴者可以經由該用戶界面190接收從遠程服務器或者其它遠程計算設備、或者從設備內的處理器生成的一個或多個推薦或者警告。警告可以是穿戴可穿戴設備的人能夠注意到的任意指示。例如，警告可以包括視覺組件(例如，顯示器上的文本或圖形信息)、聽覺組件(例如，警報聲音)和/或觸覺組件(例如，振動)。而且，用戶界面190可以包括其中可以顯示警告或者推薦的可見指示的顯示器192。顯示器192還可以被配置為提供測量的生理參數的指示，例如，正在測量的特定血液分析物的濃度。
[0082]在一個例子中，可穿戴設備被提供為手腕安裝設備，如圖2A、圖2B、圖3A-圖3C、圖4A、圖5B、圖6和圖7中所示。手腕安裝設備可以利用安裝腕帶或者箍帶安裝在活體的手腕上，類似于手表或者手鐲。如圖2A和圖2B中所示，手腕安裝設備200可以包括以腕帶220的形式的固定物210、位于穿戴者手腕的前側(anter1r side)240上的測量平臺230和位于穿戴者手腕的后側260上的用戶界面250。設備的穿戴者可以經由用戶界面250接收從遠程服務器或者其它遠程計算設備生成的一個或多個推薦或者警告、或者從測量平臺生成的警告。這樣的配置可以自然而然地為設備的穿戴者感知，因為對于在手腕的后側260以供觀察來說是普遍的，諸如檢查腕表的動作。因此，穿戴者可以容易地查看用戶界面上的顯示器270。而且，測量平臺230可以位于可以容易地觀察表面下脈管系統的穿戴者手腕的前側240。但是，預期其它配置。
[0083]顯示器270可以被配置為顯示警告或者推薦的可見指示和/或測量的生理參數的指示，例如，正在測量的特定血液分析物的濃度。而且，用戶界面250可以包括用于接受來自穿戴者的輸入的一個或多個按鈕280。例如，按鈕280可以被配置為改變顯示器270上的文本或者其它信息。如圖2B中所示，測量平臺230還可以包括用于接受來自穿戴者的輸入的一個或多個按鈕290。按鈕290可以被配置為接受數據收集系統的控制方面的輸入，諸如啟動測量周期，或者指示穿戴者當前健康狀態(即，正常、偏頭痛、呼吸急促、心臟病發作、發燒、類流感癥狀、食物中毒等等)的輸入。
[0084]在另一示范性手腕安裝設備300中，如圖3A-3C中所示，測量平臺310和用戶界面320 二者都提供在穿戴者手腕的相同側，具體來說，在手腕的前側330。在后側340上，手表正面350可以布置在帶子360上。雖然在圖3B中描繪了模擬手表，但是本領域技術人員將認識到可以提供任意類型的時鐘，諸如數字鐘。
[0085]如圖3C中可見，測量平臺310的內側面370意在接近穿戴者身體穿戴。安放在測量平臺310上的數據收集系統380可以包括檢測器382、信號源384和收集磁體386。如上所述，信號源384和收集磁體386可以不提供于可穿戴設備的所有實施例中。
[0086]在圖4A和圖4B中所示的另一個例子中，手腕安裝設備400包括布置在帶子430上的測量平臺410，其包括數據收集系統420。測量平臺的內側面440可以位于接近體表以使得數據收集系統420可以詢問穿戴者手腕的表面下脈管系統。具有顯示器460的用戶界面450可以位于朝外面向測量平臺410。如上結合其它實施例所述，用戶界面450可以被配置為顯示:從數據收集系統420收集的數據，包括一個或多個測量分析物的濃度；以及由遠程服務器或者其它遠程計算設備或者位于測量平臺上的處理器生成的一個或多個警告。用戶界面420還可以被配置為顯示當日時間、日期或者可能與穿戴者相關的其它信息。
[0087]如圖5所示，在又一實施例中，手腕安裝設備500可以提供在箍帶510上。類似于先前討論的實施例，設備500包括測量平臺520和用戶界面530，其可以包括顯示器540和一個或多個按鈕550。顯示器540還可以是被配置為接受穿戴者的一個或多個輸入的觸摸屏顯示器。例如，如圖6所示，顯示器610可以是觸摸屏，其被配置為顯示用于接受控制設備600的特定功能或者方面的一個或多個輸入或者用戶的信息輸入(諸如當前健康狀態)的一個或多個虛擬按鈕620。
[0088]圖7是包括一個或多個可穿戴設備700的系統的簡圖。一個或多個可穿戴設備700可以被配置為通過一個或多個通信網絡720經由通信接口 710發送數據到遠程服務器730。在一個實施例中，通信接口710包括用于在服務器730之間發送和接收通信的無線收發機。在又一些實施例中，通信接口710可以包括用于發送數據的任意手段，包括有線通信和無線通信二者。例如，通信接口可以包括通用串行總線(USB)接口或者安全數字(SD)卡接口。通信網絡720可以是以下中的任意一個:普通老式電話服務(POTS)網絡、蜂窩網絡、光纖網絡和數據網絡。服務器730可以包括任意類型的遠程計算設備或者遠程云計算網絡。而且，通信網絡720可以包括一個或多個中間物，包括例如其中可穿戴設備700發送數據到移動電話或者其它個人計算設備，其轉而發送數據到服務器730。
[0089]除了從可穿戴設備700接收通信(諸如收集的生理參數數據和由用戶輸入的關于健康狀態的數據)之外，服務器還可以被配置為集中和/或接收從可穿戴設備700或者從其它源接收關于穿戴者的整個病史、環境因素和地理數據的信息。例如，可以針對每個穿戴者在服務器上建立包含穿戴者病史的用戶賬戶。而且，在一些例子中，服務器730可以被配置為定期地從環境數據源接收信息，諸如來自疾病控制中心(CDC)的病毒疾病或者食物中毒爆發數據之類的信息，以及來自國家氣象服務的天氣、污染和過敏原數據。而且，服務器可以被配置為從醫院或者醫生接收關于穿戴者身體健康狀態的數據。這樣的信息可以用于服務器的決策過程中，諸如識別相關性和生成臨床方案。
[0090]另外，服務器可以被配置為在每個測量周期期間集中和/或接收日期、當日時間或每個設備穿戴者的地理位置。這樣的信息可以用來檢測和監控疾病的空間和時間分布。為此，可穿戴設備可以被配置為確定和/或提供它自己的位置的指示。例如，可穿戴設備可以包括GPS系統，以使得它可以包括通信到服務器的GPS定位信息(例如，GPS坐標)。舉例來說，可穿戴設備可以使用涉及三角定位(例如，在蜂窩網絡中的基站之間)的技術以確定它的位置。其它位置確定技術也是可能的。
[0091]服務器還可以被配置為基于關于設備的穿戴者接收到的藥或者其它治療的信息以及至少部分地基于生理參數數據和所指示的用戶的身體健康狀態，針對藥或者其它治療的效力進行確定。從該信息中，服務器可以被配置為得出藥或者治療的有效性的指示。例如，如果一種藥意在治療惡心并且設備的穿戴者沒有指示在開始用該藥治療的過程之后他或她感覺惡心，那么服務器可以被配置為得出指示該藥對于那個穿戴者是有效的。在另一例子中，可穿戴設備可以被配置為測量血糖。如果穿戴者被開了意在治療糖尿病的藥，但是服務器從可穿戴設備接收到指示穿戴者的血糖已經隨著若干個測量周期而升高的數據，則服務器可以被配置為得出該藥對該穿戴者來說對其預期目的無效的指示。
[0092]而且，系統的一些實施例可以包括可以自動實現或者由設備的穿戴者控制的隱私控制。例如，在穿戴者的收集到的生理參數數據和身體健康狀態數據被上傳到云計算網絡供臨床醫生進行趨勢分析的情況下，數據可以在其被存儲或者使用之前以一種或多種方法處理，以便消除個人可識別的信息。例如，用戶的身份可以被處理以使得不能夠對該用戶確定任何個人可識別信息，或者在位置信息被獲得的情況下用戶的地理位置可以被通用化(諸如城市、郵政編碼或者州等級)，以使得不能確定用戶的具體地點。
[0093]另外或者可替換地，設備的穿戴者可以被提供有控制設備是否或如何收集關于該穿戴者的信息(例如，關于用戶的病史的信息、社交動作或者活動、職業、用戶的偏好或者用戶的當前位置)，或者控制這樣的信息可以如何使用的機會。從而，穿戴者可以對如何收集關于他或者她的信息以及如何由臨床醫生或者內科醫師或者數據的其它用戶使用進行控制。例如，穿戴者可以選擇:從他或她的設備收集到諸如身體健康狀態和生理參數的數據，可以僅僅被用于響應于他或者她自己數據的收集和比較生成個體基線和推薦，并且可以不用于生成群體基線或者用于群體相關性研究中。
[0094]III用于可穿戴設備的示范性電子平臺
[0095]圖8是示出根據示范性實施例的可穿戴設備800的組件的簡化框圖。可穿戴設備800可以采取以下中的一種形式或者類似于以下中的一種形式:圖2A-2B、圖3A-3C、圖4A-4C、圖5和圖6中所示的手腕安裝設備200、300、400、500、600。但是，可穿戴設備800也可以采取其它形式，諸如踝、腰或者胸安裝設備。
[0096]具體來說，圖8示出具有數據收集系統810、用戶界面820、用于發送數據到服務器的通信平臺830和(多個)處理器840的可穿戴設備800的例子。可穿戴設備800的組件可以布置在用于將設備安裝到部分表面下脈管系統可被容易地觀察的外部體表的固定物850上。
[0097]處理器840可以是通用處理器或者專用處理器(例如，數字信號處理器、專用集成電路等等)。一個或多個處理器840可以被配置為運行存儲在計算機可讀介質860中并且可被執行以提供這里描述的可穿戴設備800的功能的計算機可讀程序指令870。
[0098]計算機可讀介質860可以包括或者采取非瞬時的、可以由至少一個處理器840讀取或者訪問的計算機可讀存儲介質的一種或多種形式。一種或多種計算機可讀存儲介質可以包括易失性和/或非易失性存儲器組件，諸如光的、磁性的、有機物或者其它存儲器或者磁盤存儲器，這些存儲器組件能夠整體地或部分地與一個或多個處理器840中的至少一個集成。在一些實施例中，計算機可讀介質860可以使用單個物理設備(例如，光的、磁的、有機物或者其它存儲器或者磁盤存儲單元)實現，而在其它實施例中，計算機可讀介質860可以使用兩個或更多個物理設備實現。
[0099]數據收集系統810包括檢測器812，并且在一些實施例中，包括信號源814。如上所述，檢測器812可以包括能夠檢測至少一個生理參數的任意檢測器，其可以包括可能涉及穿戴該可穿戴設備的人的身體健康的任意參數。例如，檢測器812能夠被配置為測量血壓、脈搏率、呼吸率、表皮溫度等等。檢測器812中的至少一個被配置為非侵入性測量接近可穿戴設備的表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物。在一些例子中，檢測器812可以包括光學的(例如、CMOS、CCD、光電二極管)、聲學的(例如，壓電式、壓電陶瓷)、電化學的(電壓、阻抗)、熱的、機械的(例如，壓力、拉力)、磁的或者電磁的(例如，磁共振)傳感器中的一個或多個。
[0100]在一些例子中，數據收集系統810還包括用于發送能夠透過穿戴者的皮膚到部分表面下脈管系統的詢問信號的信號源814。一般，信號源814將生成詢問信號，該詢問信號將產生可以由一個或多個檢測器812檢測的響應信號。詢問信號可以是對穿戴者良性的任何種類的信號，諸如電磁的、磁的、光的、聲學的、熱的、機械的，并且導致產生響應信號，該響應信號能夠用于測量生理參數或者更加具體來說能夠檢測臨床相關的分析物到功能化粒子的綁定。在一個例子中，詢問信號是電磁脈沖(例如，射頻(RF)脈沖)并且響應信號是磁共振信號，諸如核磁共振(NMR)。在另一例子中，詢問信號是一種時變磁場，響應信號是由于時變磁場而造成的外部可檢測的物理動作。時變磁場以不同于背景的方式通過物理動作調制粒子，使得它們便于檢測。在另一個例子中，詢問信號是電磁輻射信號。具體來說，詢問信號可以是具有大約400納米到1600納米之間波長的電磁輻射。更加具體來說，詢問信號包括具有大約500納米到大約1000納米之間波長的電磁輻射。在功能化粒子包括熒光團的例子中，詢問信號因此可以是具有能夠使熒光團感光并且透過皮膚或者其它組織和表面下脈管系統的波長(例如，在大約500納米到大約1000納米的范圍中的波長)的電磁輻射信號，并且響應信號是來自熒光團的能夠透過表面下脈管系統和組織以便到達檢測器的熒光輻射。
[0101]存儲在計算機可讀介質860上的程序指令870可以包括用于執行或者方便這里描述的部分或者所有設備功能的指令。例如，在示出的實施例中，程序指令870包括控制器模塊872、計算和決策模塊874以及警告模塊876。
[0102]控制器模塊872能夠包括用于操作數據收集系統810，例如，檢測器812和信號源814的指令。例如，控制器872可以在預設置的測量周期中的每一個期間激活信號源814和/或檢測器812。具體來說，控制器模塊872能夠包括用于控制信號源814在預設測量時間發送詢問信號的指令和用于控制檢測器812接收響應于在預設測量時間發送的詢問信號從部分表面下脈管系統發送的表示響應信號的數據的指令。控制器模塊872還可以包括用于操作用戶界面820的指令。例如，控制器模塊872可以包括用于顯示由數據收集系統810收集并且由計算和決策模塊874分析的數據或者用于顯示由警告模塊876生成的一個或多個警告的指令。而且，控制器模塊872可以包括基于用戶界面820接受的輸入運行特定功能的指令，諸如由布置在用戶界面上的一個或多個按鈕接受的輸入。
[0103]通信平臺830也可以由控制器模塊872內的指令操作，諸如用于經由無線天線發送和/或接收信息的指令，無線天線可以布置在可穿戴設備800上或可穿戴設備800中。通信接口830能夠選擇性地包括一個或多個振蕩器、混頻器、頻率引射器(frequency injector)等等，用于在載波頻率調制和/或解調將由天線發送和/或接收的信息。在部分例子中，可穿戴設備800被配置為通過以遠程服務器或者其它遠程計算設備可察覺的方式調制天線的阻抗來指示處理器的輸出。
[0104]計算和決策模塊874可以包括用于以下操作的指令:從數據收集系統810接收響應信號的形式的數據，分析數據以確定是存在還是不存在目標分析物，量化測量的(多個)生理參數，諸如目標分析物的濃度，以及分析數據以確定是否指示身體狀況。具體來說，計算和決策模塊872可以包括用于以下操作的指令:針對每個預設測量時間，基于在預設測量時間由檢測器檢測到的響應信號確定臨床相關分析物的濃度，以及針對每個預設測量時間，基于至少臨床相關分析物的相應濃度確定是否指示身體狀況。預設測量時間可以設置為任意時間段，并且在一個例子中，大約為一個小時間隔。
[0105]在一些例子中，計算和決策模塊874的程序指令可以存儲在計算機可讀介質中并且由位于可穿戴設備外部的處理器運行。例如，可穿戴設備能夠被配置為從穿戴者收集關于生理參數的特定數據，然后發送數據到遠程服務器以供進一步處理，遠程服務器可以包括移動設備、個人計算機、云或者任意其它遠程系統。
[0106]計算機可讀介質860還可以包含對于確定是否指示身體狀況可能是必需的其它數據或者信息，諸如設備的穿戴者的病史和健康歷史。而且，計算機可讀介質860可以包含與特定分析物基準相應的數據，超過或低于該基準時指示身體狀況。基準可以預存儲在計算機可讀介質860上，可以從遠程源發送，諸如遠程服務器，或者可以由計算和決策模塊874自己生成。計算和決策模塊874可以包括用于基于在若干測量周期收集的數據針對設備的穿戴者生成個體基準的指令。例如，計算和決策模塊874可以通過將在幾天過程中測量的每個測量周期的分析物濃度平均，來針對多個測量周期中的每一個生成目標血液分析物的基準濃度，并且將那些基準濃度存儲在計算機可讀介質860中供稍后的比較。也可以由遠程服務器生成基準并且經由通信接口 830發送到可穿戴設備800。當確定指示身體狀況時，計算和決策模塊874也可以至少部分地基于臨床方案的會診生成對于設備的穿戴者的一個或多個推薦。這樣的推薦可以可替換地由遠程服務器生成并且發送到可穿戴設備。
[0107]在一些例子中，收集的生理參數數據、基線規范、由設備穿戴者輸入的健康狀態信息以及生成的推薦和臨床方案可以另外輸入到云網絡并且可由穿戴者的內科醫師下載獲得。也可以在云計算網絡中對收集的數據執行趨勢和其它分析并且可由內科醫師或者臨床醫生下載獲得，諸如生理參數數據和身體健康狀態信息。
[0108]而且，來自設備穿戴者的個體或者群體的生理參數和身體健康狀態數據可以由內科醫師或者臨床醫生使用以監控藥或者其它治療的效力。例如，可以從參與臨床研究的設備穿戴者群體收集高密度、實時數據以評定開發的藥或者治療的安全性和效力。這樣的數據也可以在個體級別使用以評定對于一種藥或者治療的特定穿戴者反應。基于該數據，內科醫師或者臨床醫生也能夠設計藥物治療以適合個體需要。
[0109]響應于計算和決策模塊874的指示身體狀況的確定，警告模塊876可以經由用戶界面820生成警告。該警告可以包括諸如顯示在顯示器上的文本或者圖形信息這樣的視覺組件、聽覺組件(例如，警報聲音)和/或觸覺組件(例如，振動)。文本信息可以包括一個或多個推薦，諸如設備的穿戴者聯系專業醫療人員、尋求即時醫療保養或者服用藥物的推薦。
[0110]圖9是示出根據示范性實施例的可穿戴設備900的組件的簡化框圖。除了可穿戴設備900的數據收集系統910還包括收集磁體916之外，可穿戴設備900在所有方面與可穿戴設備800相同。在該例子中，收集磁體916可以用來局部收集存在于接近收集磁體916的表面下脈管系統的區域中的功能化磁性粒子。如上所述，收集磁體916被配置為將磁場引導到部分表面下脈管系統中，且該磁場足以引起功能化磁性粒子收集在該部分表面下脈管系統的腔中。可穿戴設備900包括數據收集系統910，其包括檢測器912、信號源914(如果提供的話)和收集磁體916、用戶界面920、通信接口 930、處理器940和其上存儲有程序指令970的計算機可讀介質960。可穿戴設備900的所有組件可以提供在固定物950上。在該例子中，程序指令970可以包括控制器模塊962、計算和決策模塊964和警告模塊966，類似于圖8中闡述的例子，包括用于執行或者方便這里描述的部分或者所有設備功能的指令。控制器模塊962還包括用于操作收集磁體916的指令。例如，控制器模塊962可以包括用于在測量周期期間激活收集磁體達一定時間量的指令。
[0111]IV說明性功能化粒子
[0112]在一些例子中，如上所述的可穿戴設備通過檢測臨床相關分析物到功能化粒子的綁定來獲得至少部分與身體健康相關的信息，功能化粒子例如微粒或者納米粒子。粒子可以通過以共價方式連接被設計為選擇性地綁定或以其它方式識別特定的臨床相關分析物的生物受體來被功能化。例如，粒子可以用各種生物受體來功能化，包括抗體、核酸(DNA、siRNA) ^低分子重量配位體(葉酸、維生素B1、二巰基丁二酸)、肽(RGD、LHRD、抗體原肽、內化肽)、蛋白質(BSA、鐵傳遞蛋白、抗體、植物凝血素、細胞活素、纖維蛋白原、凝血酶)、多糖(透明質酸、聚氨基葡萄糖、葡聚糖、低聚糖、肝磷脂)、多不飽和脂肪酸(棕櫚酸、磷脂)、質粒。功能化粒子可以通過注射、攝取、吸入、經皮地或者以一些其它方式引導到人的血流中。
[0113]當臨床相關分析物存在于血液或者脫離血液存在或者以特定濃度或者特定濃度范圍存在時，該臨床相關分析物可以是指示身體狀況或者指示身體狀況可能危急。例如，臨床相關分析物可以是酶、激素、蛋白質或者其它分子。在一個相關例子中，特定蛋白質生物標志被公知為預示就要發生的動脈斑塊破裂(arterial plaque rupture)。這樣的蛋白質生物標志被公知為僅僅在直接導致動脈斑塊破裂以及在動脈斑塊破裂病發時存在于血液中。斑塊破裂引起血凝塊的形成，血凝塊能夠堵塞血流或者破裂并游移到其它身體部分。在這些情況中任意一個中，如果凝塊堵塞流向心臟的血管，則它導致心臟病發作。如果它堵塞了流入大腦的血管，則它導致中風。如果供給胳膊或腿的血減少或者堵塞，則它可能導致行走困難并且最后導致壞疽。通過提供由將選擇性地綁定到該目標分析物的生物受體功能化的粒子，在脈管系統中這些蛋白質生物標志的存在可以被檢測到，并且身體狀況(即，中風、心臟病發作)被預防。
[0114]所述粒子可以由可生物降解的或者不能生物降解的材料制成。例如，所述粒子可以由聚苯乙烯制成。不能生物降解的粒子可以被提供為具有去除手段以預防身體中有害堆積。通常，粒子可以被設計成具有較長半衰期以使得它們保持在脈管系統或者體液中達若干測量周期。但是，取決于粒子的壽命，可穿戴設備的用戶可以周期性地引入新批量的功能化粒子到脈管系統或者體液中。
[0115]生物受體可被用于診斷過程，甚至在摧毀特定目標的治療中使用，諸如抗腫瘤治療或者靶向化療。粒子可以被設計成一旦被綁定到生物受體就從身體內去除或者摧毀目標分析物。附加功能團可以被添加到粒子用以發出例如粒子一旦被綁定到目標分析物時可以通過腎臟從身體去除的信號。
[0116]而且，粒子可以被設計成要么可釋放地要么不可逆轉地綁定到目標分析物。例如，如果希望粒子參與如上所述的摧毀目標分析物或者從身體去除目標分析物，則粒子可以被設計成不可逆轉地綁定到目標分析物。在其它例子中，粒子可以被設計成在已經進行測量之后釋放目標分析物，要么自動地要么響應于外部或者內部激勵。
[0117]本領域技術人員將以最廣泛的意義理解術語“粒子”，并且它可以采取任意制造材料、分子、色氨酸、病毒、噬菌體等等的形式。而且，粒子可以具有任意形狀，例如，球狀、條狀、不對稱形狀等等，并且可以由固體、液體或者氣態材料或者其組合構成。粒子可以具有小于大約20微米的直徑。在一些實施例中，粒子具有大約10納米到I微米量級的直徑。在更多實施例中，直徑為10-100納米量級的小粒子可以聚集以形成較大的1-10微米量級的“簇”或者“組合”。在該布置中，組合將提供較大粒子的信號強度，但是應當是可變形的，由此預防在較小血管和毛細管中的堵塞。
[0118]可以在利用激勵信號輸入或者不利用激勵信號輸入的情況下檢測功能化粒子到目標分析物的綁定。術語“綁定”以其最廣泛的意義理解，以便包括受體與目標分析物之間的任意可檢測的相互作用。例如，一些粒子可以通過諸如熒光團或者自發熒光、熒光的或者化學發光標記器這樣的合成物或者分子被功能化，當粒子在沒有激勵輸入的情況下被綁定到目標分析物時，所述合成物或者分子生成響應信號。在其它例子中，功能化粒子可以響應于外界激勵，諸如電磁的、聲學的、光的或者機械的能量，在它們的綁定狀態下產生與未綁定狀態不同的響應信號。
[0119]而且，粒子可以由順磁的或者鐵磁材料形成或者通過磁性部分(magneticmoiety)功能化。粒子的磁性可以在磁共振檢測方案中采用以提高檢測靈敏度。在另一例子中，外部磁體可以用來在測量周期期間局部收集表面下脈管系統的區域中的粒子。這樣的收集可能不僅僅增加粒子與分析物之間的速度差，因此每單位時間調查大得多的體積，而且也可能增強用于隨后檢測的信號。
[0120]V用于可穿戴設備的操作的說明性方法
[0121]圖10是用于操作可穿戴設備以進行生理參數的非侵入性的、活體的、實時測量的方法1000的流程圖。可穿戴設備首先安裝到受試驗的人的體表，其中體表接近于一部分表面下脈管系統(1010)。在一些例子中，經由信號源，可穿戴設備發送詢問信號到該部分表面下脈管系統中(1020)。然后，經由檢測器，可穿戴設備檢測從部分表面下脈管系統發送的響應信號，其中所述響應信號與臨床相關分析物到存在于表面下脈管系統的腔中的功能化粒子的綁定相關(1030)。在一些例子中，響應于詢問信號生成響應信號。功能化粒子被配置為綁定到臨床相關分析物并且可以包括受體，諸如抗體。術語“綁定”以其最廣泛的意義理解，以便也包括臨床相關分析物與功能化粒子之間的任意可檢測的相互作用。然后，可穿戴設備基于響應信號確定存在臨床相關分析物、不存在臨床相關分析物和/或臨床相關分析物的濃度(1040)以及基于存在臨床相關分析物、不存在臨床相關分析物和/或臨床相關分析物的濃度確定是否指示身體狀況(1050)。而且，在功能化粒子是磁性的例子中，可穿戴設備還可以引導磁場到部分表面下脈管系統，該磁場足夠引起功能化磁性粒子在該部分表面下脈管系統的腔中收集。
[0122]圖11A-11B、圖12A-12B以及圖13A-13B是示出手腕安裝設備的各種例子的操作的人手腕的部分截面側視圖。在圖1lA和圖1lB中所示的例子中，手腕安裝設備1100包括安裝在帶子或腕帶1120上并且朝向穿戴者手腕的前側1190的測量平臺1110。測量平臺1110位于可容易地觀察到表面下脈管系統1130的手腕的一部分上。功能化粒子1140已經通過上述討論到的手段之一被引入到表面下脈管系統的腔中。在該例子中，測量平臺1110包括既具有檢測器1150又具有信號源1160的數據收集系統。圖1lA示出當測量設備1100停用時表面下脈管系統的狀態。在測量周期期間表面下脈管系統的狀態在圖1lB中示出。此時，信號源1160正在發送詢問信號1162到部分表面下脈管系統并且檢測器1150正在接收響應于詢問信號1162生成的響應信號1152。響應信號1152與將存在于表面下脈管系統中的臨床相關分析物到功能化粒子1140的綁定相關。如上所述，在一些實施例中，詢問信號可以不是生成與分析物到功能化粒子的綁定相關的響應信號所必需的。
[0123]類似于圖1lA和圖1lB中所描繪的系統，圖12A和圖12B示出手腕安裝設備1200，包括安裝在帶子或者腕帶1220上并且朝向穿戴者手腕的前側1290的測量平臺1210。在該例子中，測量平臺1210包括具有檢測器1250、信號源1260和收集磁體1270的數據收集系統。圖12A示出當測量設備1200停用時表面下脈管系統的狀態。當測量設備1200在測量周期期間是激活的時表面下脈管系統的狀態在圖12B中示出。此時，收集磁體1270生成足夠引起存在于表面下脈管系統1230的腔中的功能化磁性粒子1240在接近磁體1270的區域中收集的磁場1272。信號源1260發送詢問信號1262到部分表面下脈管系統并且檢測器1250正在接收響應于詢問信號1262生成的響應信號1252。響應信號1252與將存在于表面下脈管系統中的臨床相關分析物到功能化磁性粒子1240的綁定相關。如上所述，在一些實施例中，詢問信號可以不是生成與分析物到功能化磁性粒子的綁定相關的響應信號所必需的。
[0124]圖13A和圖13B示出具有布置在帶子1320上的測量平臺1310的手腕安裝設備1300的又一實施例，其中檢測器1350和信號源1360位于穿戴者手腕的前側1390上并且收集磁體1370布置在穿戴者手腕的后側1380上。類似于上面討論的實施例，圖13A示出當測量設備1300停用時表面下脈管系統的狀態。當測量設備1300在測量周期期間是激活的時表面下脈管系統的狀態在圖13B中示出。此時，收集磁體1370生成足夠引起存在于表面下脈管系統1330的腔中的功能化磁性粒子1340在接近磁體1370的區域中收集的磁場1232。信號源1360發送詢問信號1362到部分表面下脈管系統并且檢測器1350正在接收響應于詢問信號1362生成的響應信號1352。響應信號1352與將存在于表面下脈管系統中的臨床相關分析物到功能化磁性粒子1340的綁定相關。如上所述，在一些實施例中，詢問信號可以不是生成與分析物到功能化磁性粒子的綁定相關的響應信號所必需的。
[0125]圖12B和圖13B 二者示出由信號源(1260、1360)發送的詢問信號(1262、1362)和由檢測器(1250、1350)檢測的響應信號(1252、1352)的路徑基本上重疊在一部分表面下脈管系統上。在一些例子中，信號源(1260、1360)和檢測器(1250、1350)可以彼此傾斜以使得它們從基本上相同的表面下脈管系統的區域詢問和檢測。但是，在一些實例中，諸如在圖1lB中所示的例子中，由信號源(1260、1360)發送的詢問信號(1262、1362)和由檢測器(1250、1350)檢測的響應信號(1252、1352)的路徑可以不重疊。
[0126]VI使用手腕安裝設備的實時、高密度生理數據收集的說明性方法
[0127]圖14是用于使用可穿戴設備得到生理參數的實時、高密度、非侵入性的、活體測量的方法1400的流程圖。在第一步中，可穿戴設備在多個測量周期中的每一個期間自動地測量一個或多個生理參數(1410)。測量周期的長度可以在設備上自己設置或者可以例如通過來自遠程服務器的指令遠程地設置。設備可以配置為每天許多測量周期一一例如，連續的、每秒、每分鐘、每小時、每6小時等等一一或者可以被配置為每周一次或者每月一次進行測量。而且，可以針對正在測量的生理參數中的每一個設置不同的測量周期。測量周期可以延長經過多個連續日并且連續日中的每一個可以包括多個測量周期。連續日中的每一個還可以包括至少二十四個測量周期并且所述多個連續日可以包括至少三十天。至少一些生理參數通過非侵入性檢測接近可穿戴設備的表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物來測量。
[0128]在測量周期結束之后，對于多個測量周期中的每一個來說，可穿戴設備發送表示在該測量周期期間測量的生理參數的數據到服務器(1420)。可穿戴設備可以被配置為自動發送數據到服務器，可以被配置為根據穿戴者的命令發送，或者可以被配置為根據來自遠程服務器的指令發送。而且，設備可以被配置為在每個測量周期的結束時，或者以更高頻率或者更低頻率自動發送數據。例如，設備可以被配置為每五分鐘、每一天的結束、每月末、夜間等等發送。
[0129]作為響應，所述服務器被配置為基于在多個測量周期可穿戴設備發送的數據提煉基線規范(1430)。在一些實施例中，基線規范包括基于在多個測量周期中由可穿戴設備發送的數據針對穿戴可穿戴設備的個別用戶的個體基線規范。如上所述，基線規范可以包括對于一個或多個穿戴者生理參數一般如何隨時間(諸如在一天、一周或者一月期間)變化的模式。基線規范還可以包括特定目標分析物的閾值，超過或低于該閾值可以指示身體狀況。
[0130]在服務器提煉了對于設備的穿戴者的個體基線規范之后，服務器可以從可穿戴設備接收在一個或多個附加測量周期期間測量的關于生理參數的附加數據(1440)。然后服務器可以將在附加測量周期中收集的附加數據與個體基線規范比較。如果附加數據與個體基線規范所體現的模式一致，則服務器可以確定穿戴者的狀況尚未改變。另一方面，如果附加數據偏離了基線規范中體現的模式，則服務器可以檢測穿戴者狀況的改變(1450)。例如，狀況的改變能夠指示穿戴者已經發展出疾病、紊亂或者其它不利的身體狀況或者近期可能有處于嚴重身體狀況的風險，諸如中風或者心臟病發作。
[0131]如果服務器基于個體基線規范和附加數據檢測到狀況的改變，則它可以基于檢測到的狀況的改變和臨床方案生成一個或多個推薦(1460)。例如，服務器可以生成穿戴者服用特定藥物或者補品，與專業醫療人員安排會面，到醫院尋求即時的醫療保養，戒除特定活動等推薦。服務器還可以被配置為接收多個可穿戴設備測量的關于生理參數的數據(1470)并且使用該數據以至少部分地制訂臨床方案。臨床方案也可以至少部分地基于任意已知的穿戴者的身體健康信息或者病史和/或基于醫療領域中的認證的護理標準來制訂。可穿戴設備可以接收由服務器生成的一個或多個推薦(1470)并且經由可穿戴設備上的用戶界面提供一個或多個推薦的指示。
[0132]在一些實施例中，服務器可以被配置為接收由多個可穿戴設備測量的關于生理參數的數據。服務器可以使用從多個可穿戴設備一一被多個用戶穿戴著一一收集到的該數據來至少部分地提煉群體基線規范。這樣的群體基線規范可以用于例如與個體基線規范進行比較。本領域技術人員將容易地認識到，隨著時間測量的個體生理參數與個體自己的基線的比較可能不足夠識別該生理參數的異常。例如，雖然設備的個體穿戴者的生理參數可能不偏離該個體基線，但是該個體基線可以大大高于從多個設備的穿戴者收集到的數據生成的群體基線。從而，與“正常”或“平均”的群體的比較可能對有效標識或者預防個體的身體狀況是必需的。
[0133]因此，服務器還可以被配置為從可穿戴設備接收在一個或多個附加測量周期期間測量的附加數據，基于群體基線規范和附加數據檢測狀況的改變，并且基于檢測到的狀況的改變和臨床方案生成一個或多個推薦。可穿戴設備可以接收由服務器生成的一個或多個推薦并且經由可穿戴設備上的用戶界面提供一個或多個推薦的指示。
[0134]在另一實施例中，所述方法可以包括將功能化粒子引入血液，其中功能化磁性粒子被配置為綁定到一個或多個分析物。如圖15所示，可穿戴設備可以通過將詢問信號從可穿戴設備中的信號源引導到接近可穿戴設備的表面下脈管系統中，來非侵入性地測量接近可穿戴設備的表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物(1510)。如上所討論的那樣，在功能化粒子生成與一個或多個分析物的綁定相關的響應信號而無需詢問信號的情況下，該步驟可以不是必需的。在任何情況下，可穿戴設備可以通過檢測器檢測響應于詢問信號從接近可穿戴設備的表面下脈管系統發送的響應信號(1520)。響應信號與一個或多個分析物到功能化粒子的綁定相關。在使用詢問信號的例子中，詢問信號可以包括時變磁場，并且響應信號可以包括由于時變磁場而造成的外部可檢測的物理動作。詢問信號可以包括電磁脈沖(例如，射頻(RF)脈沖)并且響應信號可以包括磁共振(MR)信號。詢問信號可以包括具有在大約400納米到大約1600納米之間波長的電磁輻射，更加具體來說，具有大約500納米到大約1000納米之間的波長。在功能化粒子還包括熒光團的情況下，響應信號可以包括響應于詢問信號由熒光團發送的熒光輻射。
[0135]在一些例子中，功能化粒子還可以是磁性的。測量表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物的過程還可以包括從可穿戴設備中的磁體引導磁場到接近可穿戴設備的表面下脈管系統中(1530)。磁場足夠引起功能化磁性粒子收集在接近可穿戴設備的表面下脈管系統的腔中。
[0136]圖16是用于使用可穿戴設備得到生理參數的實時、高密度、非侵入性的、活體測量的方法1600的流程圖。在第一步中，可穿戴設備在多個測量周期中的每一個期間自動地測量一個或多個生理參數(1610)。測量周期可以延長經過多個連續日，其中連續日中的每一個包括多個測量周期。至少一些生理參數通過非侵入性檢測接近可穿戴設備的表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個分析物來測量。
[0137]當對于多個測量周期中的每一個的測量周期結束時，可穿戴設備自動地、無線地發送表示在該測量周期期間測量的生理參數的數據到服務器(1620)。服務器可以被配置為當測量周期結束時接收在該測量周期中可穿戴設備的用戶的身體健康狀態的指示(1630)并且推導得出用戶的身體健康狀態與表示在測量周期期間測量的生理參數的數據之間的相關性(1640)。例如，服務器可以被配置識別模式:例如，每當生理參數到達或者跌至給定水平時，設備的穿戴者指示他或她經歷偏頭痛。這些模式或者相關性的識別可以幫助醫療專業人員識別、預防、確診和/或治療該個體的身體健康狀況。而且，服務器可以被配置為使用這些相關性以警告用戶身體狀況可能即將來臨。
[0138]可以基于在多個測量周期由可穿戴設備發送的數據由服務器提煉基線規范(1650)。服務器還可以被配置為從可穿戴設備接收在一個或多個附加測量周期期間測量的表示生理參數的附加數據(1660)，基于基線規范和附加數據檢測狀況中的改變(1670)，并且基于檢測到的狀況的改變和臨床方案生成一個或多個推薦(1680)。臨床方案可以至少部分地基于推導得出的相關性來制訂。例如，臨床方案可以基于當前測量的生理參數與推導得出的在先前測量的生理參數與先前報告的身體健康狀態之間的相關性之間的比較，來指示某身體狀況可能即將來臨。
[0139]在另一個例子中，服務器可以被配置為接收由多個可穿戴設備測量的關于生理參數的數據，并且接收在多個測量周期中多個可穿戴設備的用戶的身體健康狀態的指示。然后，服務器可以推導得出用戶的身體狀態與表示在多個測量周期期間測量的生理參數的數據之間的相關性。這種類的群體數據可能是重要的，因為這樣的相關性在之前從未在生理參數與特定健康狀況之間提取過。這樣的相關性可以用于身體健康狀況的預測、預防、確診和治療中。服務器還可以被配置為從可穿戴設備接收在一個或多個附加測量周期期間測量的表示生理參數的附加數據，并且基于接收到的附加數據和臨床方案生成一個或多個推薦，其中臨床方案是至少部分地基于推導得出的相關性制訂的。
[0140]在另一個例子中，可穿戴設備自己可以被配置為執行如上所述的像遠程服務器執行的那些步驟。例如，可穿戴設備可以被配置為分析表示生理參數的數據，生成基線規范，將從附加測量周期收集的數據與基線規范相比較，以及基于臨床方案生成推薦。可穿戴設備還可以被配置為要么自動地要么以其它的頻率發送給定數據到遠程服務器。
[0141]VII具有調制源的說明性的非侵入性分析物檢測系統
[0142]諸如如上所述任何一個那樣的分析物檢測系統中的信噪比(SNR)可以通過如下方式增加:相對于背景信號以及在一些情況下相對于未綁定粒子響應信號，調制從表面下脈管系統(或者其它身體系統)發送的分析物響應信號。這樣的調制能夠提高系統的靈敏度以及在存在于血液或者其它體液中的目標分析物與其它分析物、粒子、細胞、分子、血液成分、骨頭以及組織等等之間進行辨別的能力。這對于一些分析物特征化的方法，諸如光學法，或者在目標分析物在血液中稀有或者屬于相對較小尺寸的情況下，以及對于熒光檢測技術一一其可能因為身體中的其它組織、細胞和分子具有一些固有的熒光屬性而導致高水平的背景噪聲所以經常遭遇低分辨率，可能是特別有價值的。
[0143]圖17A-17B，其是人手腕的部分截面側視圖，示出示范性系統1700的操作，系統1700包括被配置為與存在于血液或者其它體液中的一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子1740、被配置為檢測從諸如表面下脈管系統這樣的身體部分發送的響應信號1752的檢測器1750、以及被配置為調制響應信號1752的調制源1770。功能化粒子1740可以通過任意已知的途徑，包括口服的、經皮的、外用的、透粘膜地、肌內注射等等，被引入到身體中，例如表面下脈管系統1730的腔中。在一些實施例中，系統1700也可以包括信號源1760，但是如上所述，詢問信號1762不是在任何生成響應信號1752的情況下都是必需的。而且，在一些實施例中，信號源1760自己可以被調制(由此也調制響應信號1752)。在這些實施例中，調制和詢問實質上被組合在一起。
[0144]在一些實施例中，系統1700可以通過可穿戴設備1710實現，其可以包括能夠穿戴在體表處、體表上或者接近體表的任意設備，體表諸如手腕、踝、腰、胸或者其它身體部分。可穿戴設備1710可以位于可容易地觀察表面下脈管系統(或者其它身體系統)的身體部分上或者與其接近，以使得可以非侵入性地從身體外部進行分析物測量。設備1710可以位于非常接近于皮膚或者組織處，但是不必接觸或者密切接觸皮膚或者組織。另外或者可替換地，系統1700可以通過在皮膚下可容易地觀察表面下脈管系統或者其它身體系統的位置處植入一個或多個組件，諸如檢測器1750、信號源1760和/或調制源1770，來實現。系統1700也可以實現為固定設備或者實現為在一個或多個測量周期中臨時靠在體表或者接近體表的設備。
[0145]諸如腰帶、腕帶、腕表、踝帶、頭帶、眼鏡、項鏈、耳環等等之類的固定物1720，能夠被提供用于將設備1710安裝或穩定在體表處、體表上或接近體表處。固定物1720可以防止可穿戴設備1710相對于身體移動以減少測量誤差和噪聲。而且，固定物1720可以是用于將可穿戴設備依附于穿戴者身體的粘合基底。檢測器1750、調制源1770、詢問信號源1760(如果應用的話)以及在一些示例中還有處理器(未示出)或者其部分，可以提供于可穿戴設備1710上。固定物1720可以被設計為使得設備1710可以被持續穿戴而不干擾穿戴者的日常活動以使得測量可以在整個白天進行。在其它例子中，固定物1720可以被設計成僅僅在測量周期期間臨時把設備1710放在身體上或接近身體。檢測器1750、調制源1770以及信號源1760(如果應用的話)中的每一個能夠彼此接近地位于如圖17A-17B中所示的固定物的相同部分上，或者能夠位于固定物1720上的不同位置。
[0146]在圖17B中示出在測量周期期間表面下脈管系統的狀態。在該實施例中，信號源1760發送詢問信號1762到身體部分中并且檢測器1750接收從身體發送的響應信號1752。響應信號1752可以包括分析物響應信號、未綁定粒子信號和背景信號。分析物響應信號與存在于身體中的目標分析物與功能化粒子1740的相互作用相關，并且在一些情況下，可能響應于詢問信號1762生成。如上所述，在一些實施例中，詢問信號可以不是生成與將分析物到功能化粒子的綁定相關的響應信號所必需的。而且，在其它例子中，通過生成經調制的詢問信號，調制源可以實質上充當信號源的角色。
[0147]調制源1770應用調制1772到身體部分，調制1772被配置為調制響應信號。具體地說，調制源1770可以被配置為與背景信號不同地調制分析物響應信號。背景信號可以包括從除了系統1700正在監控的物體，S卩(多個)目標分析物，之外的物體發送的任意信號。在一些例子中，背景信號可以通過血液或者其它體液中的其它分子、細胞或者粒子生成，其它體液包括:組織、諸如皮膚、靜脈、肌肉等等;骨頭;或者存在于穿戴者身體中的其它對象。背景信號可以由詢問信號對這些對象的激勵生成，諸如通過生成自發熒光信號，或者由于這些對象的一些固有性質，諸如化學發光等等。
[0148]綁定粒子1742和未綁定粒子1744 二者都可以存在于可穿戴設備1710的區域中的表面下脈管系統1730中。“綁定”粒子1742包括綁定到(多個)目標分析物或者以其它方式與(多個)目標分析物相互作用的任意粒子。從這些綁定粒子1742發送分析物響應信號。相反地，“未綁定”粒子1744包括未綁定到(多個)目標分析物或者未以其它方式與(多個)目標分析物相互作用的任意粒子。未綁定粒子1744可以產生未綁定粒子信號(未示出)，其與(多個)目標分析物和功能化粒子1740的綁定或者相互作用不相關。在一些例子中，調制源1770可以被配置為與未綁定粒子信號不同地調制分析物響應信號，以使得分析物響應信號可以與未綁定粒子信號區別開。這樣的區別可以用來確定綁定到(多個)目標分析物或者與(多個)目標分析物相互作用的粒子1740的數目或百分比，其可以用來確定血液或者其它體液中(多個)目標分析物的濃度，以便確定粒子是否正在從身體中清除或者清除到什么程度，等等。
[0149]調制源1770可以包括用于調制響應信號1752的任意手段。在一些情況下，分析物響應信號可以與背景信號不同地被調制，并且在其它情況下，分析物響應信號可以與未綁定粒子信號不同地被調制，或者與背景信號和未綁定粒子信號不同地被調制。例如，調制源1770可以被配置為通過空間地調制綁定粒子1742來變更分析物響應信號。調制源1770可以被配置為調制光學特性，包括綁定粒子1742的熒光、冷光或者化學發光。在更多例子中，調制源1770可以被配置為變更綁定粒子1742的磁性的、電的、聲學的和/或物理的特性。調制源1770可以是物理結構或者它可以是應用于身體的信號或者能量，或者其組合。因此，調制1772可以包括任意空間、時間的、頻譜的、熱的、磁的、光的、機械的、電的、聲的、化學的或者電化學類型的調制或其任意組合。
[0150]在一個例子中，調制源1770可以被配置為空間地調制分析物響應信號。例如，空間調制可以采用綁定粒子相對于未綁定粒子和在脈管系統1730內移動的不令人感興趣的其它項的速度、旋轉、大小、熱力學特性、流體特性等等，以區分分析物響應信號。例如，分析物綁定粒子將要具有與未綁定粒子不同的尺寸和形狀，并且因此，可以以不同的速度經過表面下脈管系統，由此在綁定粒子與未綁定粒子之間進行調制。在一個例子中，分析物綁定磁性粒子在經受磁場時可以以與未綁定磁性粒子不同的速度經過表面下脈管系統。調制源1770可以用于采用速度上的差別以將分析物響應信號與從身體發送的其它信號區分開。
[0151]其它作用力，諸如磁性的或者聲學的作用力，可以用來影響通過脈管系統的粒子的空間屬性或者動作，由此進一步區分血流中具有不同流體特性的粒子(例如，大的對小的，綁定的對未綁定的，形狀，浮力等等)。例如，磁性粒子將在靜磁場中自行對準和定向，但是布朗運動將在磁場消除時將它們的角坐標隨機化。隨機化的比率可以取決于粒子的大小與形狀，即取決于它是否綁定到另一對象。類似地，粒子對于隨時間變化的磁場的旋轉或者平移響應也可以取決于粒子的大小、形狀以及由此的綁定狀態。粒子的大小、形狀或者綁定狀態依賴性可以根據動作幅度的變化、頻率響應的變化、相位偏移或者其組合來顯示自己。其它原動力，諸如像聲學作用力，也是可能的。
[0152]—般，空間調制技術可以依賴于觀察粒子在流體阻力介質(例如，血液)中經受原動力(磁性的、聲學的或者其它)時的空間響應。原動力與流體阻力二者都可以取決于粒子的大小、形狀或者綁定狀態。而且，這些技術可以允許粒子的大小/形狀或者粒子綁定到的對象的大小的測量。采用動力差異也可以允許綁定粒子與未綁定粒子空間隔開，或者較小粒子與較大粒子空間隔開，或者圓形粒子與方形粒子空間隔開等等。空間隔離提高檢測粒子特性與綁定狀態的信噪比。
[0153]在另一例子中，調制1772可以基于納米金剛石(nanodiamond)粒子的直接調制。納米金剛石是具有氮點缺陷的在接近紅外線范圍中發熒光的材料。納米金剛石熒光的強度會受磁場的影響一一磁場越高，熒光性越低。因此，通過將納米金剛石暴露給脈沖磁場，能夠調制熒光的強度。射頻(RF)能量還可以影響熒光的強度。
[0154]在一些例子中也可以采用熱調制。熱能可以用來引起在調制分析物響應信號中可能有用的大量其它粒子特征的改變，諸如熒光波長、熒光強度、聲發射頻率或者幅度或者粒子確認。這些特征改變可以用來將綁定粒子與未綁定粒子區分開并且與背景噪聲區分開。在一個例子中，能量吸收粒子可以通過脈沖光或者射頻能量輻射，引起粒子溫度的升高。溫度的快速升高會引起粒子膨脹并且生成聲波，其可以被檢測器1750檢測到。可替換地，快速加熱粒子到周圍液體的沸點可能引起氣泡，當冷卻時氣泡的坍陷可能產生來自渦空的可檢測的聲波。在另一例子中，溫度的升高可能引起粒子構造上的變差或者改變，使得諸如熒光團或者對比劑這樣的一些材料從粒子內部的空穴中釋放，檢測器1750可以檢測到其熒光。
[0155]“焚光抑制(Quenching fluorescence)”是也可以用于調制響應信號1752的另一類型的熱調制。抑制，其指的是降低給定材料的熒光強度的任何過程，經常主要取決于壓力和溫度。焚光共振能量傳遞(Fluorescence resonance energy transfer，FRET)、共振能量傳遞(RET)或電子能量傳輸(electronic energy transf er，EET)，是描述兩個發色團(chromophore)之間的能量傳遞的機制并且全部都是抑制機制。供體發色團，最初在它的電子受激狀態下，可以通過非福射偶極-偶極親合(nonradiative dipole-dipole coupling)傳遞能量到受體發色團。該能量傳遞的效率與供體與受體之間的距離成反比。熱能的施加可能引起發色團對彈射開或者以其它方式分開，由此準許每個發色團發熒光。該技術可以用來調制響應信號1752，在一個例子中，通過配置發色團粒子在綁定到分析物時耦合在一起來實現。熱的、聲學的、磁性的或者其它能量，也可以用于引起可逆的熱變性或者適配體或者蛋白質復合物的調制，其中存在一個明確的確認和一個抑制的確認。
[0156]在另一實施例中，諸如磁場的外部能量可以用來空間地調制粒子以將分析物響應信號與未綁定粒子信號和背景噪聲區分開。一些類型的外部能量可以應用于表面下脈管系統1730以便引起在綁定粒子1742中可觀察到的某些類型的移動或者動作，即線性運動、旋轉等等。如果粒子被綁定到目標分析物或者與目標分析物相互作用，則其物理動作將響應于調制1772而受影響，例如，它可以比未綁定粒子平移或者旋轉得要慢。從而，綁定粒子1742將與未綁定粒子1744和存在于身體中的任意其它對象不同地表現。可替換地，也可以觀察從調制1772釋放時粒子的響應。例如，一旦調制源1770關斷，綁定粒子1742可能花費比未綁定粒子1744更長的時間返回到正常速度或者正常旋轉。
[0157]時域分隔也可以用于調制響應信號1752。例如，調制可以通過采用不同熒光團的有差異的熒光壽命來實現。特定熒光團的熒光中的指數衰減能夠當熄滅激勵光時觀察到。在一個例子中，功能化粒子可以由熒光材料組成或者包括熒光材料，該熒光材料具有比組成背景信號的那些對象的熒光壽命要長得多的熒光壽命。當熄滅激勵信號時，系統將延遲檢測由綁定粒子1742生成的信號，直到背景熒光的衰減之后，從而使分析物響應信號能夠區別于背景。綁定粒子1742的熒光也可以通過以給定頻率驅動激勵光或者通過采用不同粒子的磷光或者化學發光壽命來進行調制。在另一例子中，飛行時間可以是調制響應信號1752的手段。
[0158]在另一實施例中，光分析方法可用于調制響應信號1752。例如，共焦顯微術可以通過選擇僅僅從明確聚焦區(sharp focal area)發起的光子用來消除或者削弱背景信號。為此，綁定粒子1742可以機械地調制到聚焦區中或調制出聚焦區以實現周期性調制的熒光信號。其它光學技術可以用于消除或者降低背景的特征，諸如光學相干斷層成象(0CT)、波長過濾、偏振、相位共軛降斑(phase conjugate despeckling)和相位對比。
[0159]在另一實施例中，核磁共振(NMR)可以用來調制響應信號1752。回旋頻率和磁致松弛壽命技術二者都可以用來測量綁定粒子1742本身的響應或者其周圍環境的響應。一般地，射頻(RF)場被應用于表面下脈管系統1730，引起其以給定頻率發射磁共振信號。當樣本中的粒子或者其它對象或者周圍環境返回/放松到它們的較低能量狀態時，觀察樣本中的粒子或者其它對象或者周圍環境的特征。綁定粒子1742的行為將不同于未綁定粒子1744和背景。
[0160]系統的元素，也就是應用的調制1772的類型、粒子1740的類型/形狀/材料、功能化受體和目標分析物的類型，可以全部互相關。最終，用于檢測特定目標分析物1740的粒子1742和受體的類型可以在一定程度上由目標分析物的特征(即類型、大小、形狀、親合性等等)、選擇的調制1772的類型(S卩，空間的、頻譜的、熱的、磁的、機械的、化學的等等)和查詢的模式(光學的、聲學的、磁的、射頻等等)來指令。也可以使用上述所有調制技術的組合。
[0161]圖18是示出包括可穿戴設備1810的示范性系統1800的組件的簡化框圖。可穿戴設備1810可以采取圖2A-2B、圖3A-3C、圖4A-4C、圖5、圖6和圖17A-17B中所示的手腕安裝設備200、300、400、500、600或者1710其中之一的形式或者與其類似。但是，可穿戴設備1810也可以采取其它形式，諸如踝、腰、耳朵、眼睛或者胸安裝的設備。而且，設備200、300、400、500、600和1710中任意一個可以配置為類似于系統1800或者包括系統1800的任何組件，其中系統1800包括可穿戴設備1810。
[0162]具體來說，圖18示出包括可穿戴設備1810的系統1800的例子，可穿戴設備1810具有檢測器1812、在一些例子中，包括信號源1814、調制源1816和由控制器1830控制的通信接口 1820。通信接口 1820可以包括天線。可穿戴設備1810的組件可以布置在固定物(未示出)上，該固定物用于將設備安裝到其中可以容易地觀察一部分表面下脈管系統的外部體表。系統1800還可以包括與可穿戴設備1810通信的遠程設備1840，包括處理器1850、計算機可讀介質1860、用戶界面1870和用于與可穿戴設備1810通信和/或用于發送數據到服務器或者其它遠程計算設備的通信接口 1880。雖然圖18描繪了布置在可穿戴設備1810或者遠程設備1840上的系統1800的各種組件，但是本領域技術人員將理解，不同的配置和設計是可能的，包括所有組件提供在可穿戴設備上的情況。
[0163]處理器1850可以是通用處理器或者專用處理器(例如，數字信號處理器、專用集成電路等等)并且能夠被配置為運行存儲在計算機可讀介質I860中并且可執行以提供如這里所描述的系統1800的功能的計算機可讀程序指令1862。計算機可讀介質1860可以包括或者采取非瞬時的、能夠由處理器1850讀取或者訪問的計算機可讀存儲介質的一種或多種形式，并且能夠包括能夠整體地或部分地與處理器1850集成的易失性和/或非易失性存儲器組件，諸如光的、磁性的、有機物或者其它存儲器或者磁盤存儲器。控制器1830可以被配置為操作檢測器1812、信號源1814和調制源1816中的一個或多個。例如，控制器1830可以在預設置的測量周期中的每一個期間激活檢測器1812、信號源1814和調制源1816。
[0164]存儲在計算機可讀介質1860上的程序指令1862可以包括用于執行或者方便這里描述的部分或者所有系統功能的指令。例如，在示出的實施例中，程序指令1862可以包括用于控制器1830操作檢測器1812、信號源1814和調制源1816的指令。程序指令1862還可以使得處理器1850通過至少部分地基于調制源1816應用的調制將分析物響應信號與背景信號區分來檢測一個或多個目標分析物。在一些情況下，處理器還可以被配置為將分析物響應信號與未綁定粒子信號區分開。而且，處理器1850可以被配置為至少部分地從分析物響應信號中確定血液中特定目標分析物的濃度。由處理器處理的檢測和濃度數據可以通信給病人，例如經由用戶界面1870，發送給醫療人員或者臨床人員，本地存儲或者發送到遠程服務器、云和/或數據可以稍后被存儲或者訪問的任意其它系統。程序指令1862也可以包括用于操作用戶界面1870的指令，例如，用于顯示從可穿戴設備1810發送并且由處理器1850分析的數據或者用于生成一個或多個警告的指令。
[0165]VIII用于調制響應信號以區分分析物和背景信號的說明性方法
[0166]圖19是用于調制響應信號的示范性方法(1900)的框圖。功能化粒子被引入到活體中，諸如到表面下脈管系統的腔中(1910)。粒子可以引入到血液或者其它體液或者系統中，包括淋巴系統、消化系統、神經系統等等。功能化粒子也可以嵌入身體的皮膚或者組織并且可以被配置為與存在于皮膚或者組織中的目標分析物相互作用。功能化粒子引入到身體可以通過如上所述的任意手段來實現，包括經皮地、透粘膜地、外用地、靜脈內地、肌內注射和口服地。例如，功能化粒子可以通過使用被設計為將功能化粒子遞送到腸壁的可吞咽膠囊引入到血液中。
[0167]功能化粒子可以被配置為與存在于身體中的一個或多個目標分析物相互作用，諸如那些存在于表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個目標分析物。粒子可以采取如上所述的任何形式或者具有任何特征，或者其組合。一般，粒子將固有地設計成與特定類型的目標分析物相互作用或者被功能化為對于目標分析物具有特定親合力的受體。多種類型的功能化粒子可以被引入身體，每種類型對于特定目標分析物具有親合力。
[0168]根據示范性方法(1900)，在第一步中，可以通過檢測從身體發送的響應信號，其包括背景信號和分析物響應信號(1930)，來檢測一個或多個目標分析物(1920)。分析物響應信號與功能化粒子和一個或多個目標分析物的相互作用相關。在一些例子中，響應信號從表面下脈管系統發送。如上所述，在一些情況下，詢問信號也可以引導到身體中。在這樣的情況下，可以至少部分地響應于詢問信號生成響應信號，然后可以進行檢測。被配置為變更響應信號以使得分析物響應信號與背景信號不同地起反應的調制，可以被應用于身體的一部分(1940)，諸如表面下脈管系統。然后，可以將分析物響應信號與背景信號區分開(1950)。
[0169]響應信號還可以包括與不和一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子相關的未綁定粒子信號。在一些例子中，調制也可以被配置為變更響應信號以使得分析物響應信號與未綁定粒子信號和背景信號不同地起反應，由此使分析物響應信號與未綁定粒子信號和背景信號區分開。
[0170]調制可以被配置為通過空間地調制與一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子來變更響應信號。在其它例子中，調制可以被配置為通過調制與一個或多個目標分析物相互作用的那些功能化粒子的光學特性來變更響應信號，光學特性包括它們的熒光、冷光或者化學發光。在其它例子中，調制可以被配置為通過調制與一個或多個目標分析物相互作用的那些功能化粒子的磁性的、電的、聲學的和/或物理的特性來變更響應信號。
[0171]IX使用磁性粒子通過外部磁場空間調制響應信號的說明性系統和方法
[0172]圖20A-20C示出用于空間調制響應信號的說明性系統2000的一個實施例。示范性系統2000包括被配置為與存在于血液或者其它體液中的一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子2040、被配置為檢測從諸如表面下脈管系統2030這樣的身體部分發送的響應信號2052的一個或多個檢測器2050、以及被配置為調制響應信號2052的調制源2070。功能化粒子2040可以被引入到身體中，例如，通過上述討論到的手段其中之一被引入到表面下脈管系統2030的腔中。如圖20A中所示，(多個)檢測器2050和(多個)磁場源2072可以分別提供為連接元件的陣列，在下面將進一步描述其使用。可替換地，(多個)檢測器2050和(多個)磁場源2072可以每個都被提供為單個的元件。
[0173]類似于如上所述的系統1700，系統2000可以用可穿戴設備2010實現，其可以包括能夠穿在體表處或者體表上或接近體表的任意設備，所述體表諸如手腕、踝、腰、胸或者其它身體部分。在圖20A中所示的例子中，其是人手腕的部分截面側視圖，可穿戴設備2010可以提供為手腕安裝設備。諸如腰帶、腕帶、腕表、護踝帶、頭帶、眼鏡、項鏈、耳環等等之類的固定物2020能夠被提供為安裝或固定設備在體表處、體表上或接近體表。在當前例子中，固定物2020被提供為帶子或者腕帶以確保設備2010在穿戴者手腕上。如上相對于系統1700所述，系統2000也可以包括處理器(未示出)，其被配置為非侵入性地檢測一個或多個目標分析物的存在和/或濃度。
[0174]綁定粒子2042(與目標分析物相互作用的功能化粒子)，和未綁定粒子2044(不與目標分析物相互作用的功能化粒子)二者可以存在于可穿戴設備2010的區域中的表面下脈管系統2030中。調制源2070可以包括用于調制響應信號2052的任意裝置，響應信號2052可以包括分析物響應信號2054、未綁定粒子信號2056和背景信號(未示出)。例如，調制源2070可以被配置為既與未綁定粒子信號2056不同地調制分析物響應信號2054以使得分析物響應信號可以與未綁定粒子信號區分開，又不同于背景來調制分析物響應信號2054。
[0175]如圖20B和圖20C所示，調制源1770可以被配置為通過利用具有空間布局的掩模2076空間地調制綁定粒子2042和未綁定粒子2044，來變更分析物響應信號2054和未綁定粒子信號2056。調制源2070可以包括引入到表面下脈管系統2030中的磁性粒子2074，以及足夠將磁性粒子2074分配到表面下脈管系統2030的腔中的空間布局的一個或多個磁場源2072。(多個)磁場源2072可以包括例如永久磁體陣列、場聚集材料和屏蔽材料、或者薄膜材料。
[0176]在一個例子中，磁性粒子2074可以被操縱為在表面下脈管系統2030的腔的內表面上形成掩模2076，用于響應信號2052的空間調制。如圖20C所示，當(多個)磁場源2072被激活時，磁性粒子2074可以在接近(多個)檢測器2050的表面下脈管系統2030的腔的內表面上的(多個)聚集磁場的區域中聚合。因此，可以基于由(多個)磁場源2072生成的磁場的空間形狀或者分布確定掩模的形狀。例如，掩模2076可以具有基本上垂直于脈管中流體的流動(F)朝向的若干條狀，并且由類似形狀的磁場源2072陣列來形成。在一些例子中，掩模2076的條可以相間隔大約I毫米。
[0177]如圖20C所示，掩模2076用作阻擋或者以其它方式減弱響應信號2052到達它所形成的區域中的(多個)檢測器2050。當分析物綁定粒子2042、未綁定粒子2044和任意其它材料(其可以生成背景信號)透過掩模經過脈管系統2030時，響應信號2052的強度將實質上“閃爍(blink)”或律動(pulse)。在操作中，經過脈管系統的不同材料將具有不同大小和形狀，并且因此，將以不同的速度經過脈管系統2030。例如，綁定粒子2042理論上將是比未綁定粒子2044更大并且更重的。因此，綁定粒子2042將以比未綁定粒子2044低的速度通過掩模2076，并且因此，分析物響應信號2054將以比未綁定粒子信號2056低的頻率“閃爍”，提供一個區別等級。而且，綁定粒子信號2054將以與背景信號不同的頻率“閃爍”。
[0178]該構思還在圖21A和圖21B中示出，利用沿血液方向(F)經過脈管系統的單個分析物綁定粒子2042。沿血流方向(F)從左至右移動，分析物響應信號2054將最初由檢測器2050的第一元素檢測。取決于粒子2040、目標分析物的類型以及目標分析物與粒子2040之間的相互作用或者關聯的類型，分析物響應信號2054可以有許多不同類型。例如，在粒子2040包括熒光團或者粒子與目標分析物之間的相互作用生成熒光的實施例中，分析物響應信號2054可以是光信號。如綁定粒子2042處理的那樣(如虛線所示)，然后，分析物響應信號2054將被脈管系統中形成掩模2076的磁性粒子2074堵塞或者削弱，從而幾乎沒有或沒有分析物響應信號2054將到達檢測器2050。因而，當綁定粒子2042繼續經過脈管系統，通過掩模2076的每個段時，分析物響應信號2054將周期性地被堵塞或者削弱，這可以由信號的“閃爍”觀察到。其它作用力，諸如磁性的或者聲學的作用力，可以用來影響通過掩模區域的粒子的動作，由此進一步區分血流中具有不同流體特性的粒子(例如，大的對小的，綁定的對未綁定的，形狀，浮力等等)。
[0179]圖21B是給出分析物響應信號2054強度(I)對時間(t)的圖形表示。該圖是可以由檢測器2054感測到的“閃爍”信號的圖示。在操作中，存在于脈管系統中的不同的項，即未綁定粒子2044、細胞、其它分子，將以不同頻率“閃爍”，產生具有不同周期的、不同的信號。為此，綁定粒子2042可以與存在于血液中的其它對象區分開。
[0180]在圖20A-20C與圖21A-21B中所示的實施例中，掩模2076通過利用外部磁場源2072操縱引入到表面下脈管系統的磁性粒子2074而形成在脈管2030的內部。通過在脈管的內部形成掩模，由插入組織所引起的彌散現象(否則如果在身體外部放置掩膜時可能發生)可以減少。周期性的機械(例如聲學的)擾動可以通過增加能量以減少磁性粒子的非特定聚合，使掩模的頻帶“銳利”化。
[0181]圖22是通過利用內部施加的掩模空間調制響應信號進行分析物檢測的示范性方法2200的流程圖。在第一步中，功能化粒子被引入到表面下脈管系統的腔中(2210)。功能化粒子可以被配置為與存在于在表面下脈管系統(或者其它身體系統)中循環的血液(或者其它體液)中的一個或多個目標分析物相互作用。磁性粒子也可以被引入到表面下脈管系統中(2220)，并且，可以施加足夠分配磁性粒子到表面下脈管系統的腔中的空間布局中的磁場(2230)。檢測從表面下脈管系統發送的、包括背景信號和分析物響應信號的響應信號(2240)。分析物響應信號與一個或多個目標分析物和功能化粒子的相互作用相關，并且至少部分地由于磁性粒子的空間布局而可以相對于背景信號被調制。可以通過至少部分地由于分析物響應信號的調制而將分析物響應信號與背景信號區分開，來檢測一個或多個目標分析物(2250)。
[0182]響應信號還可以包括與不和一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子相關的未綁定粒子信號。可以通過至少部分地由于分析物響應信號的調制而將分析物響應信號與背景信號和未綁定粒子信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物。在一些情況下，至少部分地由于表面下脈管系統中的血液循環中的功能化粒子的速度，分析物響應信號與背景信號不同地被調制。在一些情況下，至少部分地由于表面下脈管系統中的血液循環中的功能化粒子的速度與未綁定功能化粒子的速度的差，分析物響應信號也可以與未綁定粒子信號不同地被調制。
[0183]X使用脈管系統外部的掩模空間調制響應信號的說明性系統和方法
[0184]在圖23A和圖23B中所示的另一示范性系統2300中，調制源2370可以采用位于表面下脈管系統2330外部的信號堵塞或者削弱掩模2376。掩模2376可以位于其中已經引入功能化粒子2340的表面下脈管系統2330或者其它身體系統或者組織與檢測器2350之間的任意位置，例如，在身體的外表面上，嵌入皮膚或者其它組織中，或者直接施加在檢測器2350的表面上。檢測器2350可以被提供為可穿戴設備2310的一部分，其可以包括固定物2330，諸如用于將設備2310保持在諸如手腕這樣的體表上的帶子。類似于在如圖20B中所示的系統2000中使用的掩模2076，掩模2376可以被配置為通過利用具有空間布局的掩模2376空間地調制綁定粒子2342和未綁定粒子2344，來變更分析物響應信號2354和未綁定粒子信號2356 ο例如，掩模2376可以有間隔大約I毫米的、基本上垂直于脈管中流體流動(F)朝向的若干條狀的形狀。
[0185]如圖23B所示，外部掩模2376可以禁止或者削弱分析物響應信號2354、未綁定粒子信號2356和任意背景信號(未示出)到達檢測器2350。類似于以上相對于系統2000提供的討論，掩模2476的空間布局用作相對于背景信號和/或未綁定粒子信號2356調制分析物響應信號2354。因為綁定粒子2342將具有與未綁定粒子2344和產生背景信號的那些對象不同的流體屬性，所以綁定粒子信號2354將與未綁定粒子信號2356和/或背景信號不同地被調制。可以通過至少部分地由于由掩模2376對分析物響應信號2354的調制而將分析物響應信號2354與背景信號區分開，來檢測一個或多個目標分析物。
[0186]在圖24A和圖24B中示出的另一例子中，系統2400的功能化粒子2440可以是磁性的。如上所述，功能化磁性粒子2440可以由磁性材料(S卩，響應于磁場的材料)形成或者可以用磁性材料功能化。調制源2470可以采用位于表面下脈管系統2430外部的信號堵塞或者削弱掩模2476并且可以包括外部磁場源2472。外部磁場源2472可以位于具有用于確保設備在體表上的固定物2420以及檢測器2450的可穿戴設備2410上，諸如手腕可安裝的設備。在操作中，磁場可以由磁場源2472施加到表面下脈管系統2430，其足夠朝最接近掩模的表面下脈管系統2430的腔的表面吸引功能化磁性粒子，如圖24B所示。
[0187]與使用外部掩模相比較，通過使用內部掩模，可以在源(S卩，功能化粒子)與調制點(即，掩模)之間具有較少散射介質的位置處調制響應信號。通過內部掩模，未調制的光被血液而非脈管系統壁和皮膚散射。如圖20A-20C所示，從粒子2040(包括綁定粒子2042和未綁定粒子2044 二者)行進到檢測器2050的光被存在于粒子與檢測器之間的分散組織(血液、靜脈、皮膚)在空間上被散射，這可以降低信噪比。通過如圖23A和圖23B所示的外部掩模，未調制的光和已調制的光二者都可以經血液、脈管系統壁和皮膚散射。如圖24B所示，如相對于系統2400描述的，通過朝向靜脈最表面(例如，較接近檢測器2450)移動粒子可以緩和該散射，，以便消除大部分來自血液的散射(血液比組織對散射貢獻更大)。聲學的、磁性的或者其它作用力可以用來朝向脈管系統的最表面壁移動粒子。
[0188]作為使用物理掩模(內部或者外部)的替換，可以用結構化的照明或者結構化的檢測實現空間調制。在結構化的照明的情況下，通過間隔的光源(例如LED或者激光二極管)產生的光條紋或者斑點或者經掃描的光線或投影的光圖案與廣泛檢測組合，可以實現粒子響應信號的空間調制。通過結構化的檢測技術，廣泛照明源與空間分隔開的線或者點檢測器或者像素化的檢測器陣列組合使用。也可以使用上述所有技術的組合。
[0189]在圖25A和圖25B中所示的另一實施例中，系統2500可以采用磁性功能化粒子2540和具有位于表面下脈管系統2530外部的信號堵塞或者削弱掩模2576的調制源2570，類似于系統2400。在該例子中，磁場源2572可以位于諸如手腕可安裝的設備這樣的可穿戴設備2510上，其具有在在檢測器2550上游的A點處的用于確保設備在體表上的固定物。使用由磁場源2572生成的外部磁場，功能化粒子2540可以保留在A點處靜脈的頂壁上達一定時間量，然后釋放回血流中。來自包括分析物響應信號2554、未綁定粒子信號2556和背景信號(未示出)的粒子的響應信號可以在它們的釋放點下游較短距離的B點處被檢測(以使得它們仍然接近靜脈壁，但是已經在血流中重新得到速度)。響應信號可以由掩模2576空間地調制，其可以用作基于速度區分具有不同流體屬性的綁定粒子2542與未綁定粒子2544。在磁場源2572被停用并且粒子被釋放之后，得到的綁定粒子2542的速度將不同于未綁定粒子2544和血液中其它對象的速度，并因此是可檢測的。
[0190]圖26是通過利用外部施加的磁場空間調制響應信號進行分析物檢測的示范性方法2600的流程圖。被配置為與存在于表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個目標分析物相互作用的功能化磁性粒子被引入到表面下脈管系統的腔中(2610)。具有空間布局的掩模被從外部施加到表面下脈管系統(2620)。施加足夠朝最接近掩模的表面下脈管系統的腔的表面吸引功能化磁性粒子的磁場(2630)。可以檢測從表面下脈管發送的包括背景信號和分析物響應信號的響應信號(2640)。分析物響應信號是與一個或多個目標分析物和功能化粒子的相互作用相關的，并且至少部分地由于掩模的空間布局而可以相對于背景信號被調制。可以通過至少部分地由于分析物響應信號的調制而將分析物響應信號與背景信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物(2650)。在一些例子中，詢問信號也可以被引導到表面下脈管系統，并且響應于詢問信號從表面下脈管系統發送的響應信號可以被檢測。
[0191]響應信號還可以包括與不和一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子相關的未綁定粒子信號。可以通過至少部分地由于分析物響應信號的調制而將分析物響應信號與背景信號和未綁定粒子信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物。分析物響應信號可以與背景信號不同地調制。另外或者可替換地，可以與未綁定粒子信號不同地調制分析物響應信號。
[0192]在其它示范性方法中，磁場可以施加到相對于表面下脈管系統的第一位置并且掩模可以施加到相對于表面下脈管系統的第二位置。第二位置可以是在表面下脈管系統中的血液循環的血流方向上位于第一位置的下游。以這樣的方法，磁場可以隨后被停用并且可以在第二位置檢測從表面下脈管系統發送的響應信號。
[0193]XI 結論
[0194]在示范性實施例涉及與人或者人的設備相關的信息的情況下，一些實施例可以包括隱私控制。這樣的隱私控制至少可以包括，設備標識符的匿名化、透明和用戶控制，包括使能用戶修改或者刪除關于用戶的產品使用的信息的功能。
[0195]而且，在這里討論的實施例收集關于用戶的個人信息或者可以使用個人信息的情況下，可以向用戶提供控制程序或者特征是否收集用戶信息(例如，關于用戶的病史、社交網絡、社交行動或者活動、職業、用戶的偏好或者用戶的當前位置的信息)或者控制是否和/或如何從可能與用戶更加相關的內容服務器接收內容的機會。另外，給定數據可以在它被存儲或者使用之前通過一種或多種方法得以處理，以使得去除個別可識別的信息。例如，用戶的身份可以被處理以使得不能夠對該用戶確定任何個人可識別信息，或者在位置信息被獲得的情況下用戶的地理位置可以被通用化(諸如城市、郵政編碼或者州等級)，以使得不能確定用戶的具體地點。從而，用戶可以對于如何收集關于用戶的信息和由內容服務器使用進行控制。
[0196]雖然這里已經公開了各種方面和實施例，但是其它方面和實施例對本領域技術人員來說將是明顯可見的。這里公開的各種方面和實施例是為了圖解的目的而不意在限制，真正的范圍由以下權利要求指示。
【主權項】
1.一種方法，包括: 施加足以將存在于人體中的磁性粒子分配到表面下脈管系統中的腔中的空間布局的磁場； 檢測從表面下脈管系統發送的響應信號，其中所述響應信號包括背景信號、以及與存在于人體中的功能化粒子和一個或多個目標分析物的相互作用相關的分析物響應信號，以及其中，至少部分地由于所述磁性粒子的空間布局，所述分析物響應信號相對于所述背景?目號被調制;和 通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制而將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。2.如權利要求1所述的方法，還包括，將所述功能化粒子引入到所述表面下脈管系統中，其中，所述功能化粒子被配置為與存在于所述表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個目標分析物相互作用。3.如權利要求1所述的方法，其中，還包括將磁性粒子引入到所述表面下脈管系統中。4.如權利要求1所述的方法，其中，所述響應信號還包括與不和一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子相關的未綁定粒子信號。5.如權利要求4所述的方法，還包括:通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制而將所述分析物響應信號與所述背景信號和所述未綁定粒子信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。6.如權利要求5所述的方法，其中，所述分析物響應信號與所述背景信號被不同地調制。7.如權利要求6所述的方法，其中，至少部分地由于所述表面下脈管系統中的血液循環中的功能化粒子的速度，所述分析物響應信號與所述背景信號被不同地調制。8.如權利要求5所述的方法，其中，所述分析物響應信號與所述未綁定粒子信號被不同地調制。9.如權利要求8所述的方法，其中，至少部分地由于所述表面下脈管系統中的血液循環中的與所述一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子的速度與所述表面下脈管系統中的血液循環中的不與所述一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子的速度之差，所述分析物響應信號與所述未綁定粒子信號被不同地調制。10.如權利要求1所述的方法，還包括: 將詢問信號引導到所述表面下脈管系統;和 檢測響應于所述詢問信號從所述表面下脈管系統發送的響應信號。11.一種方法，包括: 在人體中的一部分表面下脈管系統外部施加具有空間布局的掩模； 施加足以將存在于人體中的功能化磁性粒子朝向最接近所述掩模的表面下脈管系統的腔的表面吸引的磁場； 檢測從表面下脈管系統發送的響應信號，其中所述響應信號包括背景信號、以及與所述功能化磁性粒子和一個或多個目標分析物的相互作用相關的分析物響應信號，以及其中，至少部分地由于所述掩模的空間布局，所述分析物響應信號相對于所述背景信號被調制；以及 通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。12.如權利要求11所述的方法，還包括將功能化磁性粒子引入到所述表面下脈管系統中，其中，所述功能化粒子被配置為與存在于所述表面下脈管系統中的血液循環中的一個或多個目標分析物相互作用。13.如權利要求11所述的方法，其中，所述響應信號還包括與不和所述一個或多個目標分析物相互作用的功能化粒子相關的未綁定粒子信號。14.如權利要求13所述的方法，還包括:通過至少部分地由于所述分析物響應信號的調制將所述分析物響應信號與所述背景信號和所述未綁定粒子信號區分開，來非侵入性地檢測所述一個或多個目標分析物。15.如權利要求11所述的方法，其中，所述分析物響應信號與所述背景信號被不同地調制。16.如權利要求11所述的方法，其中，所述分析物響應信號與所述未綁定粒子信號被不同地調制。17.如權利要求11所述的方法，其中，所述磁場被施加到相對于所述表面下脈管系統的第一位置處，并且其中，所述掩模被施加到相對于所述表面下脈管系統的第二位置處，在所述表面下脈管系統中的血液循環的流向上，所述第二位置位于第一位置的下游。18.如權利要求17所述的方法，還包括: 停用所述磁場;和 在第二位置處檢測從所述表面下脈管系統發送的響應信號。19.如權利要求11所述的方法，還包括: 將詢問信號引導到所述表面下脈管系統中；和 檢測響應于所述詢問信號從所述表面下脈管系統發送的響應信號。20.—種設備，包括: 檢測器，被配置為檢測從人體發送的分析物響應信號，其中所述分析物響應信號與一個或多個目標分析物和存在于人體中的功能化粒子的相互作用相關； 調制源，被配置為調制所述分析物響應信號，該調制源包括磁場源，該磁場源被配置為施加足以將存在于人體中的磁性粒子分配到所述表面下脈管系統的腔中的空間布局中的磁場;和 處理器，被配置為通過至少部分地基于所述調制將所述分析物響應信號與所述背景信號區分開，來非侵入性地檢測一個或多個目標分析物。
【文檔編號】A61B5/05GK105828713SQ201480068653
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年10月22日
【發明人】A.J.康拉德, E.皮特斯, V.S.巴賈杰, J.D.湯普森, M.艾斯丘
【申請人】威里利生命科學有限責任公司