一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服片劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種藥物制備方法，具體設及一種富馬酸替諾福韋二化巧醋口服片劑 的制備方法。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是替諾福韋的醋類 前體藥物，屬于新型核巧酸類逆轉錄酶抑制劑，經口服后水解為替諾福韋，然后被細胞激酶 憐酸化，生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二憐酸，后者與5'- =憐酸脫氧腺甘酸競 爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA后，由于缺乏3 ' -OH基團，因而導致DNA延長受阻，進而 阻斷病毒的復制。TDF由吉利德公司開發，分別于2001年10月和2008年被美國FDA批準用于 治療艾滋病的和成人慢性乙型肝炎(CHB)。目前，包括中國在內的100多個國家已批準TDF用 于艾滋病的治療，而美國等30多個國家和地區已獲得了TDF治療C皿的適應癥。SFDA于2008 年6月18日批準富馬酸替諾福韋二化巧醋片在中國進口注冊。目前在國內被列為國家免費 艾滋病抗病毒治療二線藥物。
[0003] 目前上市的富馬酸替諾福韋二化巧醋劑型主要為口服片劑，規格較大，每片含有 300mg主藥，主藥的粘性較大，在服用過程中崩解較慢，服用后影響人體的吸收。同一藥物制 劑制備方法不同，其藥物的溶出度可能差異顯著，影響到藥物的體內吸收代謝過程，從而使 其生物利用度也可能有顯著差異。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是針對現有技術存在的不足，提供了一種富馬酸替諾福韋二化巧醋 口服片劑的制備方法，提高了富馬酸替諾福韋二化巧醋的生物利用度。
[0005] 本發明的目的是通過W下步驟實現的： 步驟a.按處方量稱取富馬酸替諾福韋二化巧醋原料、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、 交聯簇甲基纖維素鋼、硬脂酸儀、歐己代包衣混合粉，進行微粉化，過40~100目篩，備用； 步驟b.用60%~85%(v/v)乙醇溶液，加入上述處方量的微粉化預膠化淀粉，配置成濃度 為10~30%(w/v)的預膠化淀粉混懸液，備用； 步驟C.將富馬酸替諾福韋二化巧醋、乳糖、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼(75%處 方量)混合均勻與步驟b.處理的混懸液，流化床制備軟材，過18~30目制粒，進風口溫度45~ 65 °C干燥，控制水分<5%; 步驟d.過18~30目篩整粒，加入交聯簇甲基纖維素鋼（25%處方量）、硬脂酸儀混合均 勻，檢測中間體含量，根據含量調整片重； 步驟e.壓片機上壓制成素片； 步驟f.包衣機包衣:調節合適包衣轉速，進風溫度為40~60°C，片床溫度為30~50°C，W 0.4~0.65 MPa的霧化壓力，用噴槍將包衣液噴射到素片上，包衣增重至4~6%。停止噴液，繼 續轉動包衣機使片干燥制備而得。
[0006] 與現有技術相比本發明具有W下明顯的優點：本發明通過對原輔料進行微粉化、 制備預膠化淀粉混懸液W及流化床制粒壓片工藝技術處理，從而降低顆粒大小，減少片重， 降低吞咽難度，患者更易接受，同時加快其崩解速度，通過藥物溶出速率的顯著提高，提高 口服給藥的富馬酸替諾福韋二化巧醋的生物利用度。
【具體實施方式】
[0007] W下結合【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述： 實施例1: 處方：
制法：（1)分別稱取各物料，微粉化，將富馬酸替諾福韋二化巧醋原料過100目篩，微晶 纖維素、乳糖、預膠化淀粉、交聯簇甲基纖維素鋼過80目篩，硬脂酸儀、歐己代包衣混合粉過 40目篩備用； (2) 取處方量的60%乙醇(v/v)溶液，加入上述處方量的微粉化預膠化淀粉，配置成濃度 為10%(w/v)的預膠化淀粉混懸液，備用； (3) 將富馬酸替諾福韋二化巧醋、乳糖、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼(75%處方量） 混合均勻與步驟(2)處理的混懸液，流化床制備軟材，過18目制粒，進風口溫度45 °C干燥，控 制水分< 5〇/〇; (4) 過18目篩整粒，加入交聯簇甲基纖維素鋼(25%處方量）、硬脂酸儀混合均勻，檢測中 間體含量，根據含量調整片重； (5) 調整壓片機的壓力和速度，壓制成素片； (6) 包衣機包衣:調節合適包衣轉速，進風溫度為40°C，片床溫度為30°C，Wo.45 M化的 霧化壓力，用噴槍將包衣液噴射到素片上，包衣增重至5%。停止噴液，繼續轉動包衣機使片 干燥制備而得。
[000引實施例2 處方：
制法：（1)分別稱取各物料，微粉化，將富馬酸替諾福韋二化巧醋原料過100目篩，微晶 纖維素、乳糖、預膠化淀粉、交聯簇甲基纖維素鋼過80目篩，硬脂酸儀、歐己代包衣混合粉過 40目篩備用； (2) 取處方量的75%乙醇(v/v)溶液，加入上述處方量的微粉化預膠化淀粉，配置成濃度 為15%(w/v)的預膠化淀粉混懸液，備用； (3) 將富馬酸替諾福韋二化巧醋、乳糖、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼(75%處方量） 混合均勻與步驟(2)處理的混懸液，流化床制備軟材，過30目制粒，進風口溫度50°C干燥，控 制水分< 50/0; (4) 過30目篩整粒，加入交聯簇甲基纖維素鋼(25%處方量）、硬脂酸儀混合均勻，檢測中 間體含量，根據含量調整片重； (5) 調整壓片機的壓力和速度，壓制成素片； (6) 包衣機包衣:調節合適包衣轉速，進風溫度為45°C，片床溫度為40°C，Wo.65 M化的 霧化壓力，用噴槍將包衣液噴射到素片上，包衣增重至4%。停止噴液，繼續轉動包衣機使片 干燥制備而得。
[0009] 實施例3 處方：
制法：（1)分別稱取各物料，微粉化，將富馬酸替諾福韋二化巧醋原料過100目篩，微晶 纖維素、乳糖、預膠化淀粉、交聯簇甲基纖維素鋼過80目篩，硬脂酸儀、歐己代包衣混合粉過 40目篩備用； (2) 取處方量的70%乙醇(v/v)溶液，加入上述處方量的微粉化預膠化淀粉，配置成濃度 為20%( w/v)的預膠化淀粉混懸液，備用； (3) 將富馬酸替諾福韋二化巧醋、乳糖、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼(75%處方量） 混合均勻與步驟(2)處理的混懸液，流化床制備軟材，過20目制粒，進風口溫度55°C干燥，控 制水分< 5〇/〇; (4) 過20目篩整粒，加入交聯簇甲基纖維素鋼(25%處方量）、硬脂酸儀混合均勻，檢測中 間體含量，根據含量調整片重； (5) 調整壓片機的壓力和速度，壓制成素片； (6) 包衣機包衣:調節合適包衣轉速，進風溫度為60°C，片床溫度為50°C，Wo.60 MPa的 霧化壓力，用噴槍將包衣液噴射到素片上，包衣增重至6%。停止噴液，繼續轉動包衣機使片 干燥制備而得。
【主權項】
1. 一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服片劑的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實 現的： 步驟a.按處方量稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、 交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、歐巴代包衣混合粉，進行微粉化，過40~100目篩，備用； 步驟b.用60%~85%(v/v)乙醇溶液，加入上述處方量的微粉化預膠化淀粉，配置成濃度 為10~30%( w/v )的預膠化淀粉混懸液，備用； 步驟c.將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(75%處 方量)混合均勻與步驟b.處理的混懸液，流化床制備軟材，過18~30目制粒，進風口溫度45~ 65 °C干燥，控制水分<5%; 步驟d.過18~30目篩整粒，加入交聯羧甲基纖維素鈉（25%處方量）、硬脂酸鎂混合均 勻，檢測中間體含量，根據含量調整片重； 步驟e.壓片機上壓制成素片； 步驟f.包衣機包衣:調節合適包衣轉速，進風溫度為40~60°C，片床溫度為30~50°C，以 0.4~0.65 MPa的霧化壓力，用噴槍將包衣液噴射到素片上，包衣增重至4~6%，停止噴液，繼 續轉動包衣機使片干燥制備而得。
【專利摘要】本發明所公開的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服片劑的制備方法，通過對原輔料進行微粉化、制備預膠化淀粉混懸液以及流化床制粒壓片工藝技術處理，從而降低顆粒大小，減少片重，降低吞咽難度，患者更易接受，同時加快其崩解速度，通過藥物溶出速率的顯著提高，提高口服給藥的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的生物利用度。
【IPC分類】A61K31/675, A61P31/12, A61K9/36, A61K47/26, A61K47/38, A61P31/20, A61K47/36, A61P31/18
【公開號】CN105663077
【申請號】CN201610099637
【發明人】盧曉露, 陳文彪, 鄭輝
【申請人】廣東京豪醫藥科技開發有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年2月24日