利用拉喹莫德治療克隆氏病的制作方法
【專利說明】利用拉喹莫德治療克隆氏病
[0001 ]本申請要求于2009年7月30日提交的美國專利臨時申請序列號61/273,167的優先 權，該臨時申請的全部內容被參照結合于此。
[0002] 在本申請過程中，參考了各種出版物和已發布的專利申請和專利。為了更加完整 地描述與本發明有關的技術發展水平，這些出版物作為一個整體的披露被參照結合于本申 請中。
【背景技術】
[0003] 克隆氏病(Crohn's disease,CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis,UC)是兩 種主要類型的炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD)_-組非特異性的，自發的 胃腸 （gas tro in test inal，GI)道炎癥性疾病的一般分類，它也包括原因不明的結腸炎 (Indeterminate Colitis，1C)。原因不明的結腸炎涉及高達15%的不能區分⑶和UC的IBD 病例。(Kasper，2008)就性質上說，CD和UC都傾向于慢性的，病程特點時而加重時而緩解。
[0004] ⑶可以發生在胃腸道的任何一個部分，但是最通常地影響到遠端的回腸和結腸。 它的特點是胃腸壁透壁的炎癥，散布在正常組織"跳過"的區域中，導致該疾病特有的內窺 鏡檢查和放射攝影的形態。在約一半的病例中，活組織檢查標本顯示出非干酪性壞死肉芽 腫（noncaseating granulomas)的特異病癥性組織學(Friedman，2001) 〇
[0005] 雖然CD-般表現出急性或慢性的腸炎癥，炎癥過程逐漸朝著疾病的一種或兩種模 式發展：纖維狹窄的-梗阻（f ：1131'08七611〇1：；[0-(^81：1'1101：；[1^)模式或者穿透的-痿管 (penetrating-fistulous)模式，每種有不同的療法和預后(Friedman，2001)。
[0006] 克隆氏病的特征炎癥表現有腹痛，腹瀉，發燒和體重減輕，它們可能并發腸痿，梗 阻，或者二者兼有之。痿的形成可能發生在靠近的腸，皮膚，膀胱，或者其他部位上。梗阻，如 果存在的話，由于腸壁水腫和痙攣，一開始是間歇的;進一步的加重可能導致形成慢性結疤 和狹窄。肛周疾病很普通，可以顯露出肛裂，肛周痿管，或者膿腫（Friedman，2001; Wu， 2007)〇
[0007] 也可能發生腸外的表現形式，包括關節炎癥(例如，外周關節炎，強直性脊柱炎）， 皮膚損害（例如，結節性紅斑，壞疽性膿皮病），眼累及（例如，虹膜炎，葡萄膜炎）和肝病癥 [例如，肝脂肪變性，原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholanitis) ] (Friedman， 2001;Wu，2007)〇
[0008] 不同地理區域內的CD發病率相異。北方的國家，像美國，英國，挪威和瑞典的發病 率最高。美國的CD發病率約為十萬分之七。南歐國家，南非和澳大利亞的發病率較低，約為 十萬分之0.9至3.1。亞洲和南美洲罕見該疾病(Friedman，2001)。
[0009] 克隆氏病發作的高峰年齡在15至30歲之間，第二高峰出現在60-80歲（Friedman， 2001)。
[0010] CD的根本原因未知。有四個基本的因素影響到CD的病理生理學:遺傳學，免疫調節 異常，上皮屏障功能障礙以及微生物菌群的結構。有證據暗示遺傳的誘因引起對于環境，飲 食或者感染性因子產生未調整的腸的免疫響應(Friedman，2001; Wen，2004)。許多研究暗示 了⑶是一種由輔助性T細胞l(T-helper l，Th-l)所介導的疾病，Th-ι細胞活性過高，導致產 生范圍很廣的促炎性細胞因子[包括白細胞介素（IL-l)，IL-2和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor)(TNF)-a]以及促炎性與抗炎性反應性之間的不平衡，這是⑶的決定性元 素(Hendrickson，2002)。但是，從未鑒別到刺激抗原。
[0011]在缺乏關鍵性的診斷試驗的情況下，克隆氏病的診斷根據內窺鏡檢查，放射攝影 和病理學的觀察所見確證病灶的，非對稱透壁的或者肉芽腫的特征。實驗室的異常現象包 括炎癥的非特異性標志，像沉降速度加快和C反應蛋白（CRP)升高。在更嚴重的病例中，觀察 所見可包括血白蛋白減少，貧血，以及白細胞增多(Friedman，2001;Wu，2007)。
[0012] 沒有針對CD的明確的療法。主要的治療目標是減少病征和癥狀，誘導和維持癥狀 的緩解，最重要的是防止疾病的加重和并發癥。
[0013] 柳氮磺胺嘧啶(Sulfasalazine)和其他5-氨基水楊酸試劑類，抗生素，像甲硝唑和 環丙沙星，皮質類固醇類，免疫抑制劑類，像硫唑噪呤(8231：11；[(^1'；[116)和6-疏基噪呤（6-mercaptopurine)以及生物制劑，像抗TNF-α試劑和防止白細胞浸潤的抗整合素（anti-integrins)，已經表明有助于誘導緩解和/或有助于其維持（Targan，1977;Hanauer，2002; Colombel，2007;Ghosh，2003;Sandborn，2005;Schreiber，2005;Schreiber，2007;Kozuch， 2008)。不過許多這些藥用產品的效力只不過中等程度，而且伴隨著挑戰性的副作用 (Hommes,2003；Thomas ,2004；Colombel,2004；Van Assche,2005；Vermeire,2003； Sweetman，2006)。此外，更新的生物制劑的給藥路徑是不經腸的，比較的不方便。因此確有 需要找到具有更好的風險剖面的替代療法，給藥的途徑比現有的選擇方法更加方便。
[0014] 這里披露的是利用拉喹莫德（laquinimod)來治療克隆氏病的方法。拉喹莫德是一 種新穎的合成化合物，口服生物活性高，它已經被建議作為一種口服制劑用于復發緩解型 多發性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)。例如，美國專利U.S.Patent No.6,077,851 中描 述了拉喹莫德及其鈉鹽形態。利用拉喹莫德來治療克隆氏病的效果尚未見報道。
[0015] 發明綜述
[0016] 本發明提供了一種治療患有克隆氏病(Crohn's disease)受試者的方法，該方法 包含定期向受試者給藥受試者適量的拉喹莫德（laquinimod)或其藥用可接受的鹽，從而有 效治療受試者。
[0017] 本發明提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。
[0018] 本發明還提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏 病的受試者。
[0019] 發明的詳細說明
[0020] 本發明提供了一種治療患有克隆氏病受試者的方法，該方法包含定期向受試者給 藥受試者適量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。
[0021] 在一個實施例中，該拉喹莫德的用量有效地減少了受試者身上克隆氏病的癥狀， 誘導受試者身上的臨床反應，誘導或者保持臨床緩解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并發 癥。
[0022] 在另一個實施例中，該拉喹莫德的用量有效地降低了受試者的克隆氏病活性指數 評分（Crohn's Disease Activity Index score)，降低了受試者的C-反應蛋白（C-Reactive Protein)水平，降低了受試者的奠便|丐防衛蛋白（fecal calprotein)水平，或者 減少了受試者身上開放引流痿管的數量。
[0023] 在一個實施例中，該拉喹莫德的用量有效地降低了該受試者對于類固醇類的依 賴。
[0024] 在一個實施例中，該受試者的克隆氏病活性指數評分至少降低了 100點。在另一個 實施例中，該受試者的克隆氏病活性指數評分降低至150以下。
[0025] 在一個實施例中，與開始定期給藥前相比，該受試者身上的開放引流痿管數量減 少了至少50 %。
[0026]在一個實施例中，該定期給藥是口服。
[0027]在一個實施例中，該給藥量的單位劑量是0.5mg的拉喹莫德。在另一個實施例中， 該定期給藥是每天給藥。在另一個實施例中，該拉喹莫德的量是0.5-2.Omg/天。在另一個實 施例中，該拉喹莫德的量是1. 〇mg/天。在另一個實施例中，該拉喹莫德的量是1.5mg/天。在 另一個實施例中，該拉喹莫德的量是2. 〇mg/天。
[0028]在一個實施例中，在開始定期給藥時，采用不同于預期劑量(intended dose)的負 荷劑量（loading dose)的量給藥一段時間。在另一個實施例中，采用雙倍于預期劑量的負 荷劑量的量給藥一段時間。在另一個實施例中，采用不同于預期劑量的負荷劑量的量給藥 兩天。在還有另一個實施例中，采用雙倍于預期劑量的負荷劑量的量給藥兩天。
[0029] 在一個實施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前患有活性的中等程度至嚴重的克隆 氏病。在另一個實施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前的克隆氏病活性指數評分為220-450。在另一個實施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前的C-反應蛋白水平高于5mg/L。在另一 個實施例中，在給藥前該受試者的診斷排除原因不明的結腸炎（Indeterminate Colitis)。 在還有另一個實施例中，在給藥前該受試者的診斷排除潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis)〇
[0030] 在一個實施例中，該定期給藥持續八周或者更長時間。
[0031 ] 在一個實施例中，該拉喹莫德是以拉喹莫德鈉的形態。
[0032]在一個實施例中，該受試者是人。
[0033] 在一個實施例中，該方法還進一步包含給藥5-氨基水楊酸，抗生素，皮質類固醇， 免疫抑制劑，或生物試劑包括TNFa(腫瘤壞死因子)試劑或者抗整合素。
[0034] 本發明也提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。
[0035] 本發明也提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏 病的受試者。
[0036] 這里所描述的各種各樣元素的所有組合都在本發明的范圍之內。
[0037] 如用于本申請的拉喹莫德的藥用可接受的鹽包括鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，錳 鹽，銅鹽，鋅鹽，鋁鹽和鐵鹽。例如在美國專利申請出版物U.S. Patent Application Publication No · 2005/0 192315和PCT國際專利申請出版物PCT International Application Publication No.W02005/074899中描述了拉喹莫德鹽的制劑及其制備方法， 它們的每一個都被參考結合在本申請中。
[0038] 劑量單位中可能包含單一化合物或者這些化合物的混合物。劑量單位可以被配制 成口服劑量形式，像片劑，膠囊，丸劑，粉劑和粒劑。
[0039] 拉喹莫德可以摻合適合的藥用稀釋劑，填充劑，賦形劑，或者載體(總起來說，這里 指的是藥用可接受的載體)給藥，根據給藥的預期形式作適當地選擇，并符合常規的制藥實 踐。該單位將采取適合于口服給藥的形式。拉喹莫德可以單獨給藥，但通常與藥用可接受的 載體混合，以片劑或者膠囊，脂質體的形式，或者作為聚結的粉末形式。合適的固體載體的 例子包括乳糖，蔗糖，明膠和瓊脂。可以容易地配制膠囊或片劑，使其易于吞咽或者咀嚼;其 他的固體形式包括粒劑，和松散粉劑(bulk powders)。片劑可以含有合適的粘結劑，潤滑 劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，香味劑，流動誘導劑，以及熔融劑。
[0040]可以用于配制本發明的口服劑型的技術，藥用可接受的載體和輔料的具體例子在 例如，美國專利申請出版物U.S.Patent Application Publication N〇.2005/0192315，PCT 國際專利申請出版物PCT International Application Publication No.WO 2005/ 074899，W0 2007/047863和W0 2007/146248中有描述，它們的每一個都被參考結合在本申 請中。
[0041]配制用于本發明的劑量形式的一般技術和組合物在以下的參考資料中有所描述： 7現代藥劑學（7Modern Pharmaceutics)第9章和第10章（Banker&Rhodes，Editors，1979); 藥用劑量形式：片劑（Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets) (Lieberman et al ·， 1981) ;Ansel，藥用劑量形式引論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2 版（1976) ;Remington' s制藥科學（Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版(Mark Publishing Company，Easton，Pa.，1985);制藥科學進展（Advan