琥珀酸曲格列汀口崩片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，設及一種包含班巧酸曲格列汀的口崩片及其制備方 法。 技術背景
[0002] 糖尿病是由于膜島素分泌缺陷或其生物作用受損引起的一組W高血糖為特征的 代謝性疾病。長期存在的高血糖會導致各種組織，特別是眼、腎、屯、臟、血管、神經的慢性損 害甚至功能障礙。根據國際糖尿病聯合會估計，現在全世界有3.71億糖尿病患者，其中=分 之一的糖尿病患者來自中國。遺憾的是目前尚無根治糖尿病的方法，臨床上主要通過口服 藥物及膜島素治療來控制糖尿病。
[0003] 2015年3月，日本武田公司開發的一種新型DPP-IV抑制劑班巧酸曲格列汀批準上 市，成為首個實現每周一次給藥的小分子糖尿病口服藥物，大大提高了患者的依存性。
[0004] 班巧酸曲格列汀化學名為2-({6-[(3R)-3-氨基贓晚-1-基]-3-甲基-2,4二氧代-3,4-二氨喀晚-U2H)-基}甲基)-4-氣節臘單下二酸，是一種白色至類白色的晶體或結晶粉 末，易溶于水及二甲基亞諷，稍難溶于甲醇，難溶于乙醇、四氨巧喃及二乙胺，具體化學結構 如下：
班巧酸曲格列汀通過選擇性、持續性地抑制DPP-IV，從而控制血糖水平。DPP-IV能夠引 發膜高血糖素樣膚-UGLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素多膚(GIP)的失活，運兩種腸促膜島 素在血糖調節中發揮著重要作用。DPP-IV抑制劑是首類通過提高機體自身能力控制血糖水 平的新型2型糖尿病藥物，可用作單藥，也可與其它口服降糖藥聯用。其作用機制獨特，具有 不產生低血糖、不引起體重增加，W及胃腸道不良反應的發生率低等優點。作為首個實現每 周給藥一次的DPP-IV抑制劑，班巧酸曲格列汀具有廣闊的市場前景。
[000引到目前為止，上市的班巧酸曲格列汀制劑只有普通片，劑型單一，無法滿足特殊病 人(如吞咽困難、不配合服藥、嚴重傷殘患者）的用藥需求。口崩片遇唾液迅速崩解分散成細 微顆粒，隨吞咽動作即可進入胃腸道起效，提高了患者的服藥順應性，而且藥物在胃腸道分 布面積大，吸收點多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激，提高了藥物的生物利用度。
【發明內容】
[0006]本發明提供了一種包含班巧酸曲格列汀的口崩片及其制備方法。根據本發明制備 得到的班巧酸曲格列汀口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用 方便的特點，而且制備工藝簡單，成本低廉，適用于工業化生產。
[0007] 本發明提供的班巧酸曲格列汀口崩片所包含的組分及其重量百分比如下： 班巧酸曲格列汀10-40% 填充劑 2〇-80〇/〇 崩解劑 5-20% 潤濕劑與粘合劑1-10% 矯味劑 2-6% 潤滑劑 0.5-5% 本發明中所述班巧酸曲格列汀的粒徑范圍為^20皿，優選為^ 10皿。
[0008] 本發明中所述填充劑選自乳糖、糊精、預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、憐酸氨巧中的一種或幾種，優選為甘露醇與乳糖或甘露醇與木糖醇的混合物，進一 步優選為甘露醇與乳糖或木糖醇的重量比為2: ^6:1。
[0009] 本發明中所述崩解劑選自干淀粉、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯聚維 酬、交聯簇甲基纖維素鋼中的一種或幾種，優選為簇甲基淀粉鋼或交聯聚維酬，進一步優選 為簇甲基淀粉鋼或交聯聚維酬的加入方式為內外加。
[0010] 本發明中所述潤濕劑與粘合劑選自純化水、乙醇、淀粉漿、簇甲基纖維素鋼、聚維 酬、甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素中的一種或幾種，優選為聚維酬或徑丙 基甲基纖維素的水或乙醇水溶液。
[0011] 本發明中所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、甜菊巧、糖精鋼、阿司帕坦、薄荷腦、香 精中的一種或幾種。
[0012] 本發明中所述潤滑劑選自硬脂酸儀、硬脂富馬酸鋼、微粉硅膠、滑石粉、氨化植物 油、聚乙二醇、月桂醇硫酸儀中的一種或幾種。
[001引本發明中所述班巧酸曲格列汀口崩片制備方法包括如下步驟： (1) 將原料藥微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將處方量的內加物料過篩混合均勻后，加入處方量的粘合劑的水或乙醇水溶液，審U 備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4 )向（3 )中所得干顆粒中加入處方量的外加物料，混合均勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0014] 利用本發明的技術方案，可W制備得到不同含量規格的班巧酸曲格列汀口崩片， 其口味芳香清爽，無砂堿感，崩解時間短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同時本發明 采用的制備工藝簡便易行，具有很好的推廣前景。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，W使本領域的技術人員可W更好的 理解本發明并能予W實施，但所舉實施例不作為對本發明的限定。
[0016] 實施例1:
制備方法： (1) 將班巧酸曲格列汀微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將班巧酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、處方量5%的簇甲基淀粉鋼、阿司帕坦過篩混合均 勻后，加入處方量濃度為20%的聚維酬乙醇水溶液，制備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4) 向（3)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、剩余量的簇甲基淀粉鋼，混合均 勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0017] 實施例2:_
制備方法： (1) 將班巧酸曲格列汀微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將班巧酸曲格列汀、甘露醇、乳糖、處方量5%的交聯簇甲基纖維素鋼、阿司帕坦過篩 混合均勻后，加入處方量濃度為25%的徑丙基纖維素乙醇水溶液，制備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4) 向（3)中所得干顆粒中加入硬脂酸儀、剩余量的交聯簇甲基纖維素鋼，混合均勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[001引 實施例3:_^^
制備方法： (1) 將班巧酸曲格列汀微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將班巧酸曲格列汀、甘露醇、木糖醇、處方量3%的交聯聚維酬、阿司帕坦、巧樣香精 過篩混合均勻后，加入處方量濃度為20%的徑丙基纖維素乙醇水溶液，制備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4) 向（3)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、剩余量的交聯聚維酬，混合均勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0019] 實施例4:
制備方法： (1) 將班巧酸曲格列汀微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將班巧酸曲格列汀、微晶纖維素、處方量4%的簇甲基淀粉鋼、甜菊巧過篩混合均勻 后，加入處方量濃度為20%的徑丙基甲基纖維素乙醇水溶液，制備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4) 向（3)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、剩余量的簇甲基淀粉鋼，混合均 勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0020] 驗證實驗： 取按照本發明制備的班巧酸曲格列汀口崩片，分別測定其硬度、脆碎度、崩解時限，并 由健康志愿者品嘗口感，結果如下(平均值，n=6):
由上表可見，按本發明制備的班巧酸曲格列汀口崩片，其硬度在30~50N范圍內，脆碎度 <0.5%，可保證包裝和運輸過程中口崩片的完整性；崩解時限均在30s左右，且口感良好，有 利于提高患者的服藥順應性。
【主權項】
1. 一種琥珀酸曲格列汀的口崩片，以琥珀酸曲格列汀為有效藥物成分，其特征在于處 方中采用和藥物兼容性良好的藥用輔料共同組成，包括填充劑、崩解劑、潤濕劑與粘合劑、 矯味劑、潤滑劑等，以重量百分比計，各組分的比例如下： 琥珀酸曲格列汀10-40% 填充劑 20-80% 崩解劑 5-20% 潤濕劑與粘合劑1-10% 矯味劑 2-6% 潤滑劑 0.5-5%。2. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于琥珀酸曲格列汀的粒徑范圍為1~20μπι，優 選為1~ΙΟμπι。3. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充劑選自乳糖、糊精、預膠化淀粉、 微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種，優選為甘露醇與乳糖或甘 露醇與木糖醇的混合物，進一步優選為甘露醇與乳糖或木糖醇的重量比為2:1~6:1。4. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優選為羧甲基淀 粉鈉或交聯聚維酮，進一步優選為羧甲基淀粉鈉或交聯聚維酮的加入方式為內外加。5. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述潤濕劑與粘合劑選自純化水、乙醇、 淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種 或幾種，優選為聚維酮或羥丙基甲基纖維素的水或乙醇水溶液。6. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、 糖精鈉、阿司帕坦、薄荷腦、香精中的一種或幾種。7. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸 鈉、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種。8. 根據權利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制備方法包括如下步驟： (1) 將原料藥微粉化處理，其余輔料分別研細過100目篩； (2) 將處方量的內加物料過篩混合均勻后，加入處方量的粘合劑的水或乙醇水溶液，制 備軟材； (3) 過20目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.5~3.5%之間，過24目篩整粒； (4 )向（3 )中所得干顆粒中加入處方量的外加物料，混合均勻； (5)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
【專利摘要】本發明公開了一種琥珀酸曲格列汀口崩片及其制備方法。所述口崩片是一種包含琥珀酸曲格列汀、填充劑、崩解劑、潤濕劑與粘合劑、矯味劑、潤滑劑的藥物組合物，所述制備方法采用濕法制粒壓片法。本發明的目的是提供一種制備工藝簡單、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的琥珀酸曲格列汀口崩片，該劑型能提高患者的服藥順應性，有利于疾病的治療。
【IPC分類】A61K9/20, A61K47/36, A61K31/513, A61K47/46, A61K47/38, A61P3/10
【公開號】CN105496977
【申請號】CN201510949303
【發明人】石娟, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月18日