一種磷酸特地唑胺片及其制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬藥物技術領域，具體的說，設及一種憐酸特地挫胺片的制備。
【背景技術】
[0002] 美國抑A于2014年已批準了憐酸特地挫胺片(200mg)，由卡比斯特制藥公司生產上 市，是一種惡挫燒酬類抗生素，適用革蘭氏陽性菌引起的皮膚和皮膚組織感染。
[0003] 憐酸特地挫胺具體的目標是由革蘭氏陽性細菌，包括:金黃色葡萄球菌(包括耐甲 氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株），釀脈鏈球菌，無乳鏈球菌，咽峽炎鏈球菌群(包 括咽峽炎鏈球菌，中間型鏈球菌和星群鏈球菌）W及糞腸球菌引起的感染。特地挫胺是繼 2000年輝瑞上市的巧vox?化inezol id,利奈挫胺)之后的惡挫燒酬類抗生素新成員，但其藥 效和副作用明顯有所改善。
[0004] 憐酸特地挫胺是特地挫胺的前藥，口服或靜脈給藥后，通過憐酸醋酶轉化成特地 挫胺。特地挫胺是惡挫燒酬類抗生素，通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質合 成，發揮抗菌作用，與其它類別的抗生素之間不易產生交叉耐藥。本品與首個惡挫燒酬類抗 生素利奈挫胺相比，在胃腸道和血小板減少方面的不良反應要比利奈挫胺少，耐藥性的發 生率也更低。抑A已批準的劑型有注射劑和片劑，方便臨床切換，用法為每天一次共六天，比 利奈挫胺的每天兩次共十天更方便臨床使用。
[000引 Sivext;ro?(Sivext;ro?為本品的商品名，國內目前尚無本品的進口產品，故無中文 名稱，下文均WSivextro^表示本品的商品名），是特地挫胺的前體藥物，在體內轉化為特地 挫胺發揮藥效，其化學名稱為[(5R)-(3-{3-Fluor0-4-[6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) pyridin-3-yl]phenyl}-2-〇xoox3zolidin- 5-yIJmethyl hydrogen phosph曰te；憐酉《特地 挫胺的化學結構如下：
憐酸特地挫胺在體內可迅速釋放，在禁食條件下，口服后大約3小時內或在靜脈滴注1 小時后即可達到最高血藥濃度。
[0006]目前，關于憐酸特地挫胺片工藝研究的專利很少，現有專利大部分設及憐酸特地 挫胺中間體的制備，并未公開其制劑方法的相關信息。2010年2月特留斯治療學公司申請了 游離酸的晶型專利CN201080014363.0,公開了游離酸的晶型I具有比二鋼鹽更穩定且不 吸濕的優點，研究過程中發現二鋼鹽由于吸濕性強不穩定而不適合用于固體制劑，比如片 劑的制備，但其溶解性很好，因此適合于靜脈制劑的制備。中國專利CN201410840833.9描述 了一種憐酸特地挫胺中間體的制備方法，該方法制備的憐酸特地挫胺二鋼鹽吸濕性小，具 有優良的穩定性與純度，改善了固體制劑時吸濕性太強的問題。運些專利都集中改善憐酸 特地挫胺的理化性質，提高酸特地挫胺的穩定性。
[0007] 為了克服原料藥對濕熱不穩定的缺陷，本發明采用粉末直接壓片的方法制備成相 應制劑產品，不僅能克服原料藥性質的不足，而且還能減少輔料的種類及用量，用最簡單的 工藝，達到更高的生物利用度，患者順應性好，且制劑穩定，操作簡便，重現性好。
【發明內容】
[0008] 本發明所設及的憐酸特地挫胺片，其特征在于采用粉末直接壓片，簡化了工藝，省 時節能，降低成本，同時提高了樣品的溶出度，使樣品具有更好的療效。
[0009] 本發明主要通過W下技術方案來實現，將憐酸特地挫胺原料藥與填充劑、崩解劑、 助流劑、潤滑劑等混合均勻后，采用粉末直接壓片的方式，進行片劑的制備，改善了樣品的 穩定性，提高樣品溶出度，使樣品具有更好的順應性;且制備工藝簡單、省時節能，可大大降 低生產成本。
[0010] 憐酸特地挫胺片的制備，其重量百分比組成如下： 憐酸特地挫胺 40%~60% 填充劑 20%~90% 崩解劑 2%~10% 助流劑 1%~10〇/〇 潤滑劑 0.5%~3〇/〇 其中所述的填充劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素 PH102、噴霧干燥乳糖、憐酸氨巧、 淀粉、薦糖中的一種或幾種，優選噴霧干燥乳糖、淀粉、微晶纖維素 PH102、甘露醇中的一種 或幾種，更優選噴霧干燥乳糖、淀粉、微晶纖維素 P化02中的一種或幾種。
[0011] 其中所述的崩解劑為簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙甲纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼、 交聯聚維酬、二氧化娃中的一種或幾種，優選交聯聚維酬、低取代徑丙纖維素、交聯簇甲基 纖維素鋼中的一種或幾種，更優選為交聯簇甲基纖維素鋼、低取代徑丙纖維素中的一種或 幾種。
[0012] 其中所述的助流劑為二氧化娃、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，優選為二氧化 娃、滑石粉中的一種或幾種。
[0013] 其中所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鋼、山齋酸甘油醋、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬石蠟 中的一種或幾種，優選硬脂酸儀、硬脂富馬酸鋼中的一種或幾種。
[0014] 本發明還提供了上述憐酸特地挫胺片的制備如下： 1) 將憐酸特地挫胺與各輔料，均過80目篩，備用； 2) 按處方量稱取原料藥憐酸特地挫胺與各輔料，并將原料藥與各輔料混合均勻，壓片， 包裝，即得憐酸特地挫胺片。
[0015] 所述的工藝簡化為因目前臨床制劑的制備過程冗長，工藝繁瑣，費時耗力，生產成 本高;本發明采用粉末直壓工藝，工藝簡單，省時節能，應用廣泛，可大大降低生產成本，提 高藥品穩定性。
【具體實施方式】
[0016] 通過W下的具體例子，可W更加具體的了解本發明，但是本發明不局限于下述的 實施例。
[0017]實施例： 此實施例的存在形式為片劑。（W每1000片量計）
制備方法： 1)將上述各處方中原料藥憐酸特地挫胺與輔料，即噴霧干燥乳糖、微晶纖維素 PH102 (淀粉）、交聯簇甲基纖維素鋼(低取代徑丙纖維素）、二氧化娃、硬脂酸儀分別過80目篩，備 用。
[0018] 2)按上述各處方量稱取原料藥憐酸特地挫胺、噴霧干燥乳糖、微晶纖維素 PH102 (淀粉）、交聯簇甲基纖維素鋼(低取代徑丙纖維素）、二氧化娃、硬脂酸儀一起置于=維混合 機中，混合均勻。
[0019] 3)取混勻后的物料，用旋轉式壓片機(610平沖壓片，并包裝。
[0020] 按上述處方分別制得樣品1、2、3、4、5。
[0021 ] 溶出實驗 將1-5樣品與上市品（Sivextro?，卡比斯特制藥公司）對比進行體外溶出實驗，具體操 作過程如下： 溶出考察方法:《中國藥典》2010年版二部附錄XD二法漿法 溶出介質:0.05M憐酸鹽緩沖液，pH為6.80 ± 0.05 溶出體積:900血 轉速:50轉/min 取樣時間點：5、10、20、30、45min 測定方法:HPLC 體外對比溶出實驗結果：
由上表可見，本發明實施例1-5的樣品溶出均優于上市品制劑。
[0022]故得出結論，將憐酸特地挫胺主藥與輔料采用粉末直接壓片制備的憐酸特地挫胺 片，工藝簡單，應用廣泛，可大大降低生產成本，提高藥品穩定性及順應性，且樣品具有較高 的溶出度。
【主權項】
1. 一種磷酸特地唑胺片，其特征在于，它含有一個可口服釋放的劑量單位，每個劑量單 位含有約200mg的磷酸特地唑胺原料藥，采用粉末直接壓片的方式，配以填充劑、崩解劑、助 流劑、潤滑劑等制備而成，簡化了制備工藝，同時提高了樣品的溶出度，提高順應性，使樣品 具有更好的治療效果。2. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，其中： 1) 填充劑的用量占處方量的20%~90%; 2) 崩解劑的用量占處方量的2%~10%; 3) 助流劑的用量占處方量的1%~10%; 4) 潤滑劑的用量占處方量的0.5%~3%。3. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、山梨 醇、微晶纖維素 PH102、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖中的一種或幾種，優選淀粉、微 晶纖維素 PH102、噴霧干燥乳糖中的一種或幾種。4. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、低 取代羥丙甲纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、二氧化硅中的一種或幾種，優選低 取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。5. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的助流劑為微粉硅膠、滑石 粉中的一種或幾種，優選為二氧化硅。6. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、 山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬石蠟中的一種或幾種，優選硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉 中的一種或幾種。7. 如權利要求1~6中任一權利要求所述的磷酸特地唑胺片的制備方法，其特征在于： 1) 將磷酸特地唑胺與各輔料，均過80目篩，備用； 2) 按處方量稱取原料藥磷酸特地唑胺與各輔料，并將原料藥與各輔料混合均勻，壓片， 包裝，即得磷酸特地唑胺片。8. 如權利要求1所述的磷酸特地唑胺片，其特征在于，所述的工藝簡化為因目前臨床制 劑的制備過程冗長，工藝繁瑣，費時耗力，生產成本高;本發明采用粉末直接壓片技術，工藝 簡單，省時節能，應用廣泛，可大大降低生產成本。
【專利摘要】本發明提供了一種磷酸特地唑胺片的制備方法，本發明屬于藥物新技術領域，涉及磷酸特地唑胺片及其制備方法，該片是以磷酸特地唑胺為主要成分，可用于治療革蘭氏陽性菌引起的皮膚和皮膚組織感染。
【IPC分類】A61K47/26, A61K9/20, A61K31/675, A61P31/04, A61K47/38, A61K47/36
【公開號】CN105496976
【申請號】CN201510949145
【發明人】常利麗, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月18日