一種多巴胺d2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用及其使用方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及近視治療領域，具體涉及一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用及其使用方法。
【背景技術】
[0002]多巴胺(dopamine，DA)是視網膜上的一種神經遞質，我們和前人發現在動物實驗發現近視形成過程中視網膜內多巴胺含量減少，在恢復期又升高恢復到正常水平，其變化規律與形覺剝奪性近視轉歸程度高度一致，提示多巴胺參與了近視的形成。同時研究發現，多巴胺受體的非選擇性激動劑阿撲嗎啡(ΑΡ0)能抑制小雞和猴子近視的進展，進一步支持多巴胺對近視發生發展的抑制作用。近年來的流行病學調查顯示，戶外活動可減少青少年近視的發生發展，可能與戶外較強的光照強度有關，而多巴胺的合成及分泌受光照所調控，因此多巴胺可能在其中起關鍵作用。
[0003]我們前期研究結果表明，選擇性多巴胺D2受體激動劑可促進白化豚鼠的自發高度近視，同時可促進小鼠和三色豚鼠的形覺剝奪性近視的進展;反之，選擇性多巴胺D2受體拮抗劑可以抑制白化豚鼠的自發高度近視并以及小鼠和三色豚鼠的形覺剝奪性近視的進展。證明了激動多巴胺D2受體可以促進近視的發生發展而拮抗多巴胺D2受體則抑制近視的發生發展。同時我們發現與野生型相比，多巴胺D2受體K0小鼠屈光發育往遠視方向偏移，其形覺剝奪近視的作用受到部分抑制，這也提示D2拮抗可抑制近視形成。因此，多巴胺D2R對近視的發生發展起著至關重要的調控作用。
[0004]Aripiprazole，是一類多巴胺D2受體的部分激動劑，也被稱作多巴胺穩定劑。與完全激動劑相比，部分激動劑與受體的結合能力更強，但內在活性卻不及完全激動劑。部分激動劑，既可以作為功能性的激動劑，又可以作為功能性的拮抗劑，這主要取決于周圍神經遞質的水平。在缺乏完全激動劑的條件下，部分激動劑顯示出功能性的激動作用，從而與受體結合產生應答。而在完全激動劑存在的條件下，部分激動劑又顯示出功能性拮抗作用，從而與受體結合減少應答。因此，利用Aripiprazole的獨特藥理學作用，可以穩定多巴胺D2R在近視中的作用，從而來抑制近視的形成。
[0005]到目前為止尚無發現有多巴胺D2受體部分激動劑對近視的作用報道。因此，我們猜想，可以通過穩定多巴胺D2受體在近視形成中的作用，從而達到干預近視發生發展的目的。
【發明內容】
[0006]為了解決現有技術的不足，本發明提供了一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用及其使用方法。
[0007]本發明采用的技術解決方案是:一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用。
[0008]所述的部分激動劑為阿立呢卩坐(Aripiprazole)。
[0009]所述的阿立呢卩坐(Aripiprazole)在抑制近視上的用量為5-15 mg/kg/day。
[0010]所述的阿立呢卩坐(Aripiprazole )在抑制近視上的用量為10mg/kg/day。
[0011]一種所述的一種多巴胺D2受體的部分激動劑的使用方法，其包括以下步驟:在黑暗條件下，將阿立呢挫(Aripiprazole)溶于20%二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，用乙酸調節PH至5?6，并使其完全溶解，在黑暗條件下腹腔注射。
[0012]本發明的有益效果是:本發明提供了一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用及其使用方法，通過應用多巴胺D2R部分激動劑阿立哌唑(Aripiprazole)來穩定多巴胺D2受體在近視中的作用，Aripiprazole抑制了形覺剝奪性近視過程中的玻璃體腔以及眼軸的延長，從而抑制動物實驗性近視的形成。
【附圖說明】
[0013]圖1是本實驗眼和對側眼屈光度差值圖。
[0014]圖2是實驗眼和對側眼玻璃體腔深度差值圖。
[0015]圖3是實驗眼和對側眼眼軸長度差值圖。
[0016]
【具體實施方式】
[0017]將實驗動物為四周齡C57BL/6小鼠。采用半球形不透光塑料眼罩遮蓋法進行單眼形覺剝奪(FDM)四周，對側眼為自身對照眼。同時每天給予形覺剝奪眼不同劑量的八1^。1卩^2016腹腔注射。動物隨機分為4組:單純形覺剝奪組(？0)、形覺剝奪溶劑組(？0-Vehi)，形覺剝奪低劑量組(FD-APZ-1，給予Aripiprazole劑量lmg/kg/day)，形覺剝奪高劑量組(FD-APZ-10，給予Aripiprazole劑量10 ±5mg/kg/day)。在實驗前、后分別測量屈光度、角膜曲率、眼軸等眼球生物學參數。
[0018]將Aripiprazole溶于20%二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，用乙酸調節PH至5?6，并使其完全溶解。在綜合考慮藥物半數有效量及其與受體結合后的特異性生物效應后選擇了劑量分別為1 mg/kg和10mg/kg的APZ溶液，溶劑組給予等體積DMF溶液。每日上午亮燈后1小時內腹腔注射等體積藥物或溶劑。為避免藥物見光分解，所有藥物和溶劑注射過程均統一于暗室中進行。
[0019]實驗前各組內及組間的生物學參數差異均不顯著(P>0.05)。實驗四周后，單純形覺剝奪組和形覺剝奪溶劑組都誘導出了明顯的近視量(FD: 11.38±0.77D;ro-Veh1: 10.05±0.99D)，高劑量10mg/kg/day的Aripiprazole抑制了約50%的形覺剝奪性近視(FD-APZ-10VS FD-Vehicle:5.94±0.98D VS 10.05 ±0.99D，P〈0.001，單因素方差分析)，而低劑量lmg/kg/day的Aripiprazole對小鼠形覺剝奪性近視的作用不明顯(FD-APZ-1 VS FD-Vehicle:9.91±0.99D VS 10.05±0.99D，P>0.05)。同樣，發現高劑量Aripiprazole抑制了形覺剝奪性近視過程中的玻璃體腔以及眼軸的延長。因此，腹腔注射Aripiprazole可以部分抑制小鼠形覺剝奪性近視的形成。
[0020]實驗結果如圖1、圖2、圖3所示:
圖1為實驗眼和對側眼屈光度差值圖。“差值”指實驗眼與對側眼屈光度或眼軸參數的差值；表示p〈 0.05。實驗四周后，單純形覺剝奪組和形覺剝奪溶劑組形成近視量無差異，說明注射溶劑對形覺剝奪無影響。形覺剝奪高劑量組形成近視量小于溶劑組，說明多巴胺D2部分激動劑Ar i p i praz ο 1 e能抑制形覺剝奪性近視的形成。
[0021]圖2為實驗眼和對側眼玻璃體腔深度差值圖。實驗四周后，單純形覺剝奪組和形覺剝奪溶劑組形成玻璃體腔深度無差異，說明注射溶劑對形覺剝奪的玻璃體腔深度無影響。形覺剝奪高劑量組形成的玻璃體腔深度小于溶劑組，說明多巴胺D2部分激動劑Aripiprazole能抑制形覺剝奪性近視玻璃體腔的延長的形成。
[0022]圖3實驗眼和對側眼眼軸長度差值圖。實驗四周后，單純形覺剝奪組和形覺剝奪溶劑組形成眼軸長度無差異，說明注射溶劑對形覺剝奪眼軸長度無影響。形覺剝奪高劑量組形成的眼軸長度小于溶劑組，說明多巴胺D2部分激動劑Aripiprazole能抑制形覺剝奪性近視眼軸的延長的形成。
[0023]以上所述僅是本發明的優選實施方式，本發明的保護范圍并不僅局限于上述實施例，凡屬于本發明思路下的技術方案均屬于本發明的保護范圍。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理前提下的若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1.一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用。2.根據權利要求1所述的一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用，其特征在于，所述的部分激動劑為阿立呢卩坐(Aripiprazole)。3.根據權利要求1所述的一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用，其特征在于，所述的阿立呢卩坐(41^口丨口瓜2016)在抑制近視上的用量為5-15 mg/kg/day。4.根據權利要求1所述的一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用，其特征在于，所述的阿立呢卩坐(41^口丨口瓜2016)在抑制近視上的用量為1011^/1^/(^7。5.—種權利要求1所述的一種多巴胺D2受體的部分激動劑的使用方法，其特征在于，包括以下步驟:在黑暗條件下，將阿立呢挫(Aripiprazole)溶于20%二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，用乙酸調節PH至5?6，并使其完全溶解，在黑暗條件下腹腔注射。
【專利摘要】一種多巴胺D2受體的部分激動劑在制備抑制近視藥物上的應用及其使用方法，通過應用多巴胺D2R部分激動劑阿立哌唑（Aripiprazole）來穩定多巴胺D2受體在近視中的作用，Aripiprazole抑制了形覺剝奪性近視過程中的玻璃體腔以及眼軸的延長，從而抑制動物實驗性近視的形成。
【IPC分類】A61K31/496, A61P27/10
【公開號】CN105434439
【申請號】CN201510763649
【發明人】周翔天, 瞿佳, 黃芙蓉, 萬芬
【申請人】溫州醫科大學
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年11月11日