用于清熱化痰解毒的注射液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬中藥技術領域，涉及一種可用于清熱化痰解毒的中藥注射液。
【背景技術】
[0002] 中醫治療熱性疾病的歷史悠久，長期以來主要有傷寒學派與溫病學派，他們各自 均積累了豐富的經驗，亦有共同的理論基礎，對于急性熱病發病快，病情變化亦快的特點， 他們建立了合傷寒和溫病為一體的辯證的治療方法，盡快控制病情，進而達到醫治的目的， 現在治療本病的中成藥雖然品種繁多，但是確有高效速效的品種還很奇缺，現有的雙黃連 注射劑含有金銀花、黃苓和連翹，適用于風溫肺熱表證期，對急性熱病雖然有一定的療效， 但對重癥急性熱病，即對表里證期和里證期，則因病重藥輕，故療效難奏。
[0003] 肺病主要之一有風溫肺熱病，是由風熱病邪經口鼻侵犯肺系，以身熱、咳喘、口渴 等為主要表現的一種急性外感熱病。該病冬春兩季多發，常以邪襲肺系為首發癥侯，易進入 里癥期而出現氣癥侯，例如痰炎阻肺癥，也有起初即為邪蘊肺胃里熱癥侯者。《中藥臨床指 導原則》明確指出：風溫肺熱病是感受風熱病毒所引起的，四季皆有，而冬春二季多發急性 外感熱病。本病發作時，常常因發熱惡寒、咳嗽、胸痛、氣急氣喘影響進食、睡眠，還會急轉上 呼吸道或肺系淤腫及發炎感染。
[0004] 現有專利文獻中曹春林在ZL94103391. 0中公開了一種加味雙黃連藥劑及其制備 方法，該藥劑有黃芩苷、熊總膽酸、山羊角水解物、金銀花提取物、連翹提取物五種成份組 成。該藥劑制劑有清熱、解毒、化痰的功效，臨床上能控制風溫肺熱病的癥狀。目前臨床上 通常以黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹五味藥材制成注射液使用。由于中藥注射液質量 要求的復雜性，開發具有臨床療效并且質量要求高的注射液是具有重大現實意義的。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種優良的注射液，特別是提供一種用于清熱化痰解毒的 注射液。
[0006] 本發明的目的是這樣實現的：
[0007] -種注射液，其包括活性物質、丙二醇、和注射用水。
[0008] 根據本發明的注射液，其是用于清熱化痰解毒的中藥或中藥組合物。
[0009] 根據本發明的注射液，其中所述活性物質是由以下物料制備得到的：熊膽粉或熊 去氧膽酸、山羊角、黃芩、金銀花、連翹。
[0010] 根據本發明的注射液，其中所述熊膽粉是以熊膽粉經皂化、提純得到的熊總膽酸 (本發明亦可稱為熊膽粉提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一個實施方案中，所述 熊總膽酸中包含熊去氧膽酸。在一個實施方案中，所述熊總膽酸中包含熊去氧膽酸（其分 子式為C24H4004)和鵝去氧膽酸（其分子式為C24H4004)。在一個實施方案中，所述中藥 組合物中熊去氧膽酸的量是鵝去氧膽酸的量的2~30倍，優選3-25倍，優選4-20倍，優選 5-18倍，優選5-16倍。 toon] 根據本發明的注射液，其中所述山羊角是以山羊角經水解、純化得到的山羊角水 解物（本發明亦可稱為山羊角提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一個實施方案中， 所述山羊角水解物中含有選自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、 丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。該11種氨基酸稱為總氨基酸。在計 算總氨基酸的量時是這些氨基酸各自量加和即得。
[0012] 根據本發明的注射液，其中所述黃芩是以黃芩提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一個實施方案中，所述黃芩提取物中包含黃芩苷（其分子式為C21H18011)。在一個 實施方案中，所述黃芩提取物中還包含野黃芩苷（C21H18012)。在一個實施方案中，所述黃 芩苷的量是野黃芩苷的量的20~200倍，優選30-180倍，優選40-160倍，優選50-150倍。
[0013] 根據本發明的注射液，其中所述金銀花是以金銀花提取物的形式加入到所述注射 液中的。在一個實施方案中，所述金銀花提取物中包含選自下列的有機酸：綠原酸、新綠原 酸、隱綠原酸、咖啡酸、3, 4-二咖啡酸酰奎尼酸、3, 5-二咖啡酸酰奎尼酸、4, 5-二咖啡酸酰 奎尼酸。在本發明中，該七種有機酸稱為總有機酸，或者在描述它們的量時，有機酸總量表 示這些有機酸的量之和。
[0014] 根據本發明的注射液，其中所述連翹是以連翹提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一個實施方案中，所述連翹提取物中包含連翹酯苷A(其分子式為C29H36015)和連翹 苷（其分子式為C27H350n)。連翹酯苷A和連翹苷二者可稱為連翹總苷，在計算連翹提取物 的量時，可以以二者的總和計，并且可稱為連翹總苷量，即連翹總苷量=連翹酯苷A量+連 翹苷量。
[0015] 根據本發明的注射液，其中包含：熊去氧膽酸（直接以熊去氧膽酸形式添加的或 者來自熊膽粉）、總氨基酸（來自山羊角）、黃芩苷（來自黃芩）、總有機酸（來自金銀花）、 和連翹總苷（來自連翹）。
[0016] 根據本發明的注射液，其每1ml中包含：
[0017]
[0018] 根據本發明的注射液，其每1ml中包含：
[0019]
[0020] 根據本發明的注射液，其每1ml中包含：
[0021]
[0022]
[0023] 根據本發明的注射液，其每1ml中包含丙二醇的量為50~250mg，例如60~ 225mg，例如70~200mg，例如80~180mg。在本發明中，所述丙二醇是指1，2-丙二醇，即 如2010年版中國藥典二部1190頁所載的品種"丙二醇"。
[0024] 根據本發明的注射液，其中包含的注射用水是作為注射液溶媒或載體加入的。因 此，注射用水中本發明注射液中的量通常是不需要明確規定的，并能在配制時通常是以適 量加入以便使注射液體積達到全量的程度，這是液體制劑領域技術人員公知的操作。
[0025] 根據本發明的注射液，其中還可以任選地包括其它藥用輔料，例如但不限于酸堿 調節劑、滲透壓調節劑、緩沖劑、防腐劑等。
[0026] 根據本發明的注射液，其中還包括酸堿調節劑。
[0027] 根據本發明的注射液，其中所述酸堿調節劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等及其組合。根據本發明的注射液，其中所述酸堿調節劑是鹽 酸和/或氫氧化鈉。
[0028] 根據本發明的注射液，其pH值為6. 5~8. 5,例如其pH值為7. 0~8. 0。根據本 發明的注射液，其pH值是通過使用酸堿調節劑調節到其規定pH范圍的。通常而言，酸堿調 節劑的用量是足以使溶液調節至其規定pH范圍的量，其具體用量通常不作限定而以pH值 為準；特別是在生產實際操作時，可能使用酸（或堿）調節時調節過度，此時可以用堿（或 酸）回調。因此本領域技術人員在描述溶液制劑例如注射液的pH值和酸堿調節劑用量時， 均以類似于"酸堿調節劑，適量，調節溶液pH至…"等類似的表述。
[0029] 根據本發明的注射液，其中所述熊總膽酸是以熊膽粉經皂化、提純得到的。其可參 考現有技術制備得到，例如參照CN1947746B(穆來安，2005)說明書第[0024]段的方法來 制備。還可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說明書第2頁21-31行記載的方法來制備。 此外，還可參照CN101890048A(薛東升，2009)中的方法例如其中實施例1、2、3的方法得到 熊總膽酸，這些方法獲得的熊總膽酸中熊去氧膽酸的量是鵝去氧膽酸的量的同樣可達2~ 30倍，優選3-25倍，優選4-20倍，優選5-18倍，優選5-16倍。還可以通過常規的純化方 法將這些現有技術制備得到的提取物進行進一步純化。本發明人已經發現，不論何種方法 獲得的熊總膽酸投料到本發明注射液中，也不論是直接以熊去氧膽酸投料到本發明注射液 中，只要本發明注射液中熊去氧膽酸含量在本發明注射液的配比范圍內即顯示具有相同的 藥學效果。上述各方法得到的熊總膽酸中熊去氧膽酸的量通常可達70%以上，特別是例如 可達80%以上。
[0030] 根據本發明的注射液，其中所述山羊角水解物是照如下方法制備得到的：將山羊 角加硫酸（例如8-12倍量，如8倍量4mol/L的硫酸）加熱回流16小時左右，濾過，沉淀物 用4倍量的水洗滌二次，合并濾液、洗液，用16 %的石灰乳調PH值至5. 5-7. 0 (如6. 0)，濾 過，濾液濃縮至相對密度為1. 04~1. 1 (60°C)，加1 %活性炭脫色，濾過，濾液攪拌下緩緩 加入乙醇，使含醇量達70%，冷藏12小時，超微過濾，回收乙醇，放涼，攪拌下加乙醇使含醇 量達80%，冷藏12小時，粗濾，超微過濾，回收乙醇，并濃縮至稠膏，60°C以下真空干燥成粉 末，得山羊角水解物。本發明所得山羊角水解物中含有選自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨 酸、絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。此外， 還可照其它現有方法來制備山羊角水解物，例如參照CN101084924B(薛東升，2006)說明書 [0026] - [0033]段實施例1-4的方法來制備。此外，還可照CN1947746B(穆來安，2005)說 明書第[0025]段的方法來制備山羊角水解物。還可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說 明書第3頁2-18行記載的方法來制備山羊角水解物。還可以通過常規的純化方法將這些 現有技術制備得到的提取物進行進一步純化。進一步地，上述各方法得到的山羊角水解物 中這些總氨基酸的量占山羊角水解物的70 %以上，例如可達80 %以上。
[0031] 根據本發明的注射液，其中所述黃芩提取物是現有技術已知的，其可以從市場購 得，例如其可參照中華人民共和國2010年版一部391頁所記載的"黃芩提取物"項下的方 法制備得到，并且其可以符合該質量標準規定。其它示例性的方法例如記載于CN1947746B 說明書第[0026]段的方法。還可以通過常規的純化方法將這些現有技術制備得到的提取 物進行進一步純化。這些公知的方法獲得的黃芩提取物中，黃芩苷的含量均可達到80%以 上，特別是均可達到85%以上。已經發現使用不同方法獲得的黃芩提取物制備的本發明注 射液均具有相同的性質，例如生物學效果相同、藥物理化性質相同；因此本發明注射液中所 用黃芩提取物的獲得方法可以不作特別限制。
[0032] 根據本發明的注射液，其中所述金銀花提取物可以照現有技術制備。例如 可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說明書第4頁10-17行記載的方法來制備；還 可以參照CN1947746B(穆來安，2005)說明書第[0027]段的方法來制備；還可以參照 CN101084976A(薛東升，2006)說明書4頁實施例的方法來制備。還可以通過常規的純化方 法將這些現有技術制備得到的提取物進行進一步純化。這些公知的方法獲得的金銀花提取 物中，總有機酸的含量均可達到70%以上，特別是均可達到80%以上。在本發明的一個具 體實例中，所述金銀花提取物是照如下方法制備得到的：取金銀花，加水煎煮二次，第一次 加12倍量水煎煮1小時，第二次加10倍量水，煎煮30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 20 (70°C)，加20%石灰乳調PH值至11，攪拌，濾過，沉淀加5倍量乙醇攪拌混 懸后，用50%的硫酸調PH值至2. 0,濾過，濾液再用40%的氫氧化鈉調PH值至6. 8,濾過， 濾液回收乙醇，濃縮至l〇〇ml，用正丁醇提取4次（60ml、60ml、40ml、40ml)，分取正丁醇提取 液，回收正丁醇，加水溶解，5~10°C靜置48小時，粗濾，超微過濾，取濾液濃縮至稠膏，60°C 真空干燥，得金銀花提取物干粉。
[0033] 根據本發明的注射液，其中所述連翹提取物可以照現有技術制備。例如可 以參考CN1110150A(曹春林，1994)說明書第4頁2-9行記載的方法來制備，還可 以參照CN1947746B(穆來安，2005)說明書第[0028]段的方法來制備，還可以參照 CN101085043B(薛東升，2006)說明書第[0026]段的方法來制備，還可以參考中華人民共和 國2010年版一部381頁所記載的"連翹提取物"項下的方法制備得到。還可以通過常規的 純化方法將這些現有技術制備得到的提取物進行進一步純化。這些公知的方法獲得的連翹 提取物中，連翹總苷的含量均可達到30%以上，特別是均可達到40%以上。
[0034] 根據本發明的注射液，其中所述黃芩提取物、熊膽粉提取物以及相關提取物以及 本發明注射液等物料中，所含有的化學成分，可照以下HPLC含量測定法1描述的方法進行 測定：
[0035] 【HPLC含量測定法1】（其可用于測定各種物料中的黃芩苷、熊去氧膽酸、鵝去氧膽 酸的含量）：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版一部附錄VID)測定；
[0036] 色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. 05%三氟 乙酸溶液為流動相A，乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫；用蒸發光散射檢測器；漂移管 溫度95°C。理論板數按黃芩苷峰計算，應不低于10000 ;
[0037]
[0038] 對照品溶液的制備：精密稱取黃芩苷對照品、熊去氧膽酸對照品和鵝去氧膽酸對 照品（這些對照品以及本發明使用的其它對照品均可以容易地從市場購得，例如從中國藥 品食品檢定研究院購得）適量，加丙二醇和甲醇適量，超聲使完全溶解，放冷，加甲醇稀釋 制成每lml含黃苳苷0. 5mg、熊去氧膽酸0. 6mg、鸛去氧膽酸0.lmg的混合溶液，即得；
[0039] 供試品溶液的制備：精密量取或稱取供試品適量（根據預試驗確定其中分別含有 與上述對照品溶液制備過程中的相應成分相當數量級的量），置l〇ml量瓶中，加甲醇溶解/ 稀釋至刻度，搖勻，必要時過濾，即得；
[0040] 測定法：分別精密吸取對照品溶液4μ1、8μ1及供試品溶液5μ1，注入液相色譜 儀，測定，用外標兩點法對數方程計算含量，即得，可以算得供試品中黃芩苷、熊去氧膽酸、 鵝去氧膽酸的含量。該含量通常可以以每mg物料