包含白斑抑制劑的右哌甲酯骨架型透皮貼劑及制法和應用
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及右哌甲酯骨架型透皮貼劑、制備方法及其應用【背景技術】
[0002] 注意缺陷多動障礙（ADHD)是兒童期常見的一種行為障礙，主要表現為明顯的注 意定向障礙和注意持續時間短暫，活動過度，行為沖動伴有學習困難和品行障礙。兒童發病 率較高，我國報道ADHD為1.3%~13.4%。它不僅影響兒童在學校和家庭的生活，而且易 造成學習困難、行為問題，部分患兒持續終身。成人后可殘留部分甚至全部注意力不集中和 沖動癥狀，而且存在更多的社會功能問題，如工作困難、人際交往差、自我評價低、沖動、易 激惹等；還可出現明顯的精神問題和/或反社會問題（比例大約為10%~15% )。
[0003] 哌甲酯一直是治療多動癥的一線藥物，但兒童長期服用鹽酸哌甲酯制劑的不良反 應較為嚴重，主要表現為消化不良、食欲下降、頭痛以及焦慮，甚至會增加心臟不良事件的 危險因素。為降低副作用，提高用藥安全，2006年FDA批準了DAYTRANA(哌甲酯滲透系統， 這是首個也是僅有的治療ADHD的非口服藥物（http://www.chemdrug.com/)。Daytran被 批準用于青少年不但擴大了藥物的適用人群，而且讓多動癥患者的用藥在現有的基礎上有 了更豐富的選擇。然而臨床數據顯示，在使用Daytran2個月至4年內，所以患者的皮膚均 出現不同程度的白斑。因此，FDA警告使用Daytran可能導致皮膚產生化學性白斑，致使永 久性膚色損失。該病癥雖不會造成物理傷害，但是有損皮膚外觀，且不可逆，這將大大限制 哌甲酯類透皮制劑的應用。
[0004]隨著藥物研究的進一步深入，研究發現哌甲酯中的右旋對映體對去甲腎上腺 素運轉體顯示了強烈的親合勢，比其左旋體具有更強的藥效。為了提高藥理活性，降 低副作用，諾華公司經FDA批準，上市了一種30分鐘起效的鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊 (dexmethylphenidateHC1;FocalinXR)。但臨床應用反饋，兒童患者中最主要的不良反應 為消化不良、食欲下降、頭痛以及焦慮等。為了進一步提升制劑效能、降低兒童臨床用藥安 全風險，開發右哌甲酯的透皮給藥系統顯得意義重大。
[0005] 中國專利CN102160857A與US20000618626公開了哌甲酯貼劑，其均在貼劑中藥物 的穩定性與皮膚滲透性方面優越，但是哌甲酯中的左旋體藥理活性低，影響整體療效，同時 在使用時，都可能導致皮膚產生永久性白斑。另外CN102160857A處方中的聚異丁烯需配合 甲苯、汽油等危害性較大的溶劑使用，對環境與人體健康不利。中國專利CN101683342A公 開了一種右哌甲酯的凍干粉針制劑及其制備工藝，所得制劑穩定性好、起效迅速，但是兒童 對于注射給藥的順應性差、安全風險高，且無法達到持久的療效。專利CN101933913A公開 了一種鹽酸右哌甲酯雙釋放制劑及其制備方法，與普通制劑相比，其減少了每日服藥次數， 但是口服右哌甲酯的生物利用度較低，且副作用較為明顯。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種包含白斑抑制劑的右哌甲酯骨架型透皮貼劑及制法和 應用，以克服現有技術存在的缺陷。
[0007] 本發明所述的包含白斑抑制劑的右哌甲酯骨架型透皮貼劑，包括含白斑抑制劑和 藥物的骨架型膠黏層；
[0008] 所述的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層，包括右哌甲酯或其鹽酸鹽、白斑抑 制劑和膠黏劑；
[0009] 右哌甲酯及其鹽酸鹽，所述的藥物占膠黏層的重量百分比為5-25%，優選 7-24% ；
[0010] 所述的白斑抑制劑包括二氧化肽、果酸、維A酸、三氯醋酸、氧化鋅、羥基二甲氧 基苯丙二酸二乙基己酯、四氫甲基嘧啶羧酸中的一種或多種；白斑抑制劑重量百分比為 5-15% ；
[0011] 所述的果酸包括但不限于葡萄酸、蘋果酸、柑橘酸、乳酸、甘醇酸、檸檬酸、酒石酸 或杏仁酸；
[0012] 所述的膠黏劑為丙烯酸酯共聚物、硅酮聚合物中的一種或兩種，所述的膠黏劑重 量百分比為50-80%，所述的丙烯酸酯共聚物優選為溶劑型聚丙烯酸酯壓敏膠，包括但不限 于DUR0-TAK87-2510聚丙烯酸酯壓敏膠、DUR0-TAK87-2287聚丙烯酸酯壓敏膠、DUR0-TAK 87-4098聚丙烯酸酯壓敏膠、DUR0-TAK387-2052聚丙烯酸酯壓敏膠、GELVAGMS3253聚丙 烯酸酯壓敏膠、GELVAGMS9301聚丙烯酸酯壓敏膠；所述的硅酮聚合物優選為溶劑型硅酮 壓敏膠，包括但不限于DowCorningBI0-PSA7-4101、DowCorningBI0-PSA7-4102、Dow CorningBI0-PSA7-4202、DowCorningBIO-PSA7-4102、DowCorningBIO-PSA7-4301、 DowCorningBIO-PSA7-4302、DowCorningBI0-PSA7-4402;
[0013] 優選的，所述的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層還包括促滲劑、穩定劑和堿 化劑；
[0014] 優選的，所述的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層，包括如下重量百分比的組 分：
[0015] 右哌甲酯或其鹽酸鹽 5-25% 白斑抑制劑 5-15% 膠黏劑 50-80% 促滲劑 3-25% 穩定劑 0.1-5% 堿化劑 0-15%
[0016] 各個組分的百分比之和為100%。
[0017] 進一步優選的，所述的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層，包括如下重量百分 比的組分： 右哌甲酯或其鹽酸鹽 7~24% 白斑抑制劑 5~13% 膠黏劑 5 3~71 %
[0018] 且堿化劑與右哌甲酯鹽酸鹽的 促滲劑 4~23% 穩定劑 0,2~4.5°/〇 堿化劑 0-14.5%, 摩爾比為1:0. 5-2 ;
[0019] 各個組分的百分比之和為100%。
[0020] 所述的促滲劑包括月桂氮卓酮、1，2_丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、薄荷 油、油酸、聚乙二醇400、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸、異山梨醇二甲醚、乙酰丙酸、肉豆蔻酸異 丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇乙酯中的一種或多種；優選1，2-丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、異 山梨醇二甲醚、聚乙二醇400、油酸中的一種或多種；
[0021] 由于右哌甲酯的穩定性較差，易產生降解，故需加入相應的藥物穩定劑以保證貼 劑的質量；
[0022] 所述的穩定劑包括2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚、dl-a-生育酚、L-抗壞血酸棕櫚 酸酯、丁基羥基茴香醚；優選2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚或dl-a-生育酚；
[0023] 所述的堿化劑包括氫氧化鈉、二乙醇胺、三乙醇胺、氨甲基丙醇、氨水；優選氫氧化 鈉或二乙醇胺；
[0024] 進一步，本發明所述的包含白斑抑制劑的右哌甲酯骨架型透皮貼劑，還包括背襯 層和防粘層；
[0025] 所述的防粘層與含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層復合，所述的背襯層與防粘 層復合；
[0026] 所述的背襯層的材料包括聚酯膜、含鋁聚乙烯復合膜、聚酯/聚乙烯復合膜、聚酯 /聚丙烯復合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纖維素膜、聚氨酯膜；優選為聚酯/聚乙 烯復合膜、聚酯/聚丙烯復合膜、聚氨酯膜；
[0027] 所述的防粘層為表面經有機硅聚合物或含全氟化烷基聚合物處理的聚碳酸酯 膜；
[0028] 所述的骨架型透皮貼劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0029] (1)將右哌甲酯或者鹽酸鹽、促滲劑和穩定劑溶于溶劑中，以100-5000rpm的速度 攪拌10-60分鐘，得到澄清透明的液體；
[0030] 當藥物為右哌甲酯時，所述的溶劑為乙醇與乙酸乙酯中的一種或兩種；
[0031] 當藥物為右哌甲酯鹽酸鹽時，所述的溶劑為乙醇；
[0032] 溶劑的重量用量為右哌甲酯或其鹽酸鹽的5~10倍；
[0033] (2)將白斑抑制劑加入步驟（1)所得的液體中，以1000-1OOOOrpm的速度攪拌 10-30分鐘，得到澄清透明的液體或混懸液；
[0034](3)將膠黏劑加入步驟⑵所得的混懸液中，以200-10000rpm的速度攪拌10-40 分鐘，得到含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層半固體膠液；
[0035] (4)當藥物為右哌甲酯鹽酸鹽時，向步驟⑶所得的半固體膠液中加入堿化劑，混 合，脫氣，得到所述的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層半固體膠液；
[0036] (5)將步驟（3)或⑷所得的含白斑抑制劑和藥物的骨架型膠黏層半固體膠液涂 布于防粘層上，60-90°C干燥0. 5-2小時，最后在膠面層上覆蓋上背襯層，即得產品。
[0037] 本發明的透皮貼劑使用時，將其貼附于完整皮膚上，每日1貼，白天貼附9小時，以 面積5-30cm2為宜。
[0038] 本發明系采用透皮技術研制的長效貼劑，采用高活性的右哌甲酯作為藥物，將再 分散于骨架型膠黏層中，形成藥物儲庫，在用藥過程中，可實現右哌甲酯恒定釋放，避免突 釋現象，維持穩定的血藥濃度，維持持久藥效。相較于上市的哌甲酯貼劑與右哌甲酯的口服 制劑，本發明有更好的藥理活性與療效，保證兒童用藥的有效性。同時可抑制貼劑在使用過 程中皮膚形成白斑，保證多動癥兒童用藥的有效性和安全性。
[0039] 本發明的右哌甲酯透皮貼劑，加入適宜的白斑抑制劑，相較于上市的哌甲酯貼劑， 在使用時既保證療效又抑制劑皮膚生成永久性白斑；而相較于右哌甲酯的口服制劑，其避 免藥物在胃腸道系統中進行代謝，降低毒副作用。因此，本發明提高制劑效能同時又降低了 兒童臨床用藥風險，充分保證了制劑的安全性。
[0040] 本發明的右哌甲酯透皮貼劑處方組成簡單，工藝簡便易行，具有成本低廉、生產高 效等優點。
【附圖說明】
[0041] 圖1為右哌甲酯透皮貼劑累積體外透皮曲線（η= 6);
[0042] 圖2為右哌甲酯透皮貼劑在大鼠體內平均血藥濃度-時間曲線（η= 6);
【具體實施方式】
[0043] 為了進一步闡釋本發明，以下結合具體實施例進行說明，但本發明不局限于此。
[0044] 實施例1