一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種獸用注射液的制備方法，尤其是涉及一種緩釋環丙沙星注射液的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 環丙沙星（Ciprofloxaein，CPLX)，又名環丙氟哌酸，是第三代氟喹諾酮類抗菌藥 中抗菌作用較強的藥物，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、支原體等均有很強的抗菌活性， 是目前獸醫臨床應用的氟喹諾酮類藥物中對革蘭氏陰性菌抗菌活性最強的一種。由于環丙 沙星具有脂溶性高、抗菌后效應時間較長、體內分布廣及不良反應發生率低等特點，而被廣 泛應用于畜禽、水產類等感染性疾病的控制。
[0003] 最近幾年，我國畜禽養殖業頻繁受到大規模呼吸道和消化道傳染病的困擾，而呼 吸道和消化道疾病通常具有發病率高、病程長的特點，在治療過程中需要長時間多次給藥。 環丙沙星注射液是雞、豬等大型養殖動物的常用藥和特效藥，但是普通的環丙沙星注射液 半衰期短，為滿足患病畜禽的治療需求，需要反復給藥，提高了現代畜禽養殖業的勞動力成 本并加大了養殖動物的應激反應。因此開發出長效緩釋環丙沙星注射液成為現代畜禽業的 當務之急。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在針對現有技術的缺陷，提供一種能延長環丙沙星注射液半衰期的制備 方法，以解決現有技術中長病程動物疾病治療過程中需要反復多次用藥，增大動物應急和 增加養殖成本的問題。
[0005] 為實現以上技術目的，本發明采用以下技術方案：
[0006] -種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，所述環丙沙星注射液包含如下成分按重量 百分比；
[0007] 環丙沙星 5-20%
[0008]脂肪酸 1-4%
[0009]穩定劑 5-35%
[0010] 余量為有機溶劑
[0011] 所述制備方法的配制步驟如下：
[0012] 5)取環丙沙星與有機溶劑攪拌溶解；
[0013] 6)加入脂肪酸與步驟1的溶解產物進行絡合反應；
[0014] 7)加入穩定劑；
[0015] 8)用有機溶劑定容后膜過濾即得緩釋環丙沙星注射液。
[0016] 本發明制備環丙沙星注射液的方法，所述的環丙沙星為環丙沙星原藥或環丙沙星 的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸、蘋果酸等形式的鹽或其水合物。
[0017] 本發明制備環丙沙星注射液的方法，所述的有機溶劑為與水互溶的、藥學上可接 受的有機溶劑，在此基礎上優選的有機溶劑為：N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甘油 縮甲醛、甘油三乙酸酯的任一。
[0018] 本發明制備環丙沙星注射液的方法，所述的脂肪酸為C9_C1S之間含偶數個碳原子 的脂肪酸，在此基礎上進一步優選的脂肪酸為：正己酸、癸酸、油酸、硬脂酸的任一。
[0019] 本發明制備環丙沙星注射液的方法，所述的穩定劑為蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、聚 乙烯比咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油的任一。
[0020] 本發明制備環丙沙星注射液的方法，所述的環丙沙星有機溶劑溶解產物與脂肪酸 絡合時間為l_4h。
[0021] 由于采用了上述技術方案，本發明具有如下有益效果：
[0022] 傳統的環丙沙星注射液主要為環丙沙星鹽酸鹽或乳酸鹽水溶液，其在動物體內的 半衰期為4-10小時，臨床給藥需2次/日并連續用藥3-5d，本發明公開的環丙沙星注射液 在動物體內的半衰期為20-24h，每日單次給藥即可滿足臨床用藥要求，顯著降低臨床治療 工作量的同時大大降低了用藥動物的應急反應。同時，本發明提供的環丙沙星注射液由于 環丙沙星與脂肪酸絡合，延長了環丙沙星在動物體內的釋放時間，其能在3-10天內不斷釋 放活性化合物。
【附圖說明】
[0023] 圖1是緩釋環丙沙星注射液與傳統環丙沙星注射液在仔豬體內的血藥濃度比較。
[0024] 圖中：1、傳統環丙沙星注射液在仔豬體內血藥濃度的變化；2、環丙沙星正己酸鹽 注射液在仔豬體內血藥濃度的變化；3、環丙沙星癸酸鹽注射液在仔豬體內血藥濃度的變 化；4、環丙沙星油酸鹽注射液在仔豬體內血藥濃度的變化；5、環丙沙星硬脂酸鹽注射液在 仔豬體內血藥濃度的變化。
【具體實施方式】
[0025] 以下將對本發明的【具體實施方式】進行詳細描述。為了避免過多不必要的細節，在 以下實施例中對屬于公知的結構或功能將不進行詳細描述。
[0026] 實施例1
[0027] 5%環丙沙星正己酸鹽注射液的制備
[0028] 取5g環丙沙星（折純）與40gN，N_二甲基乙酰胺，攪拌溶解至澄清，加入lg正己 酸緩慢攪拌絡合lh后，加入5g蔗糖酯繼續攪拌至澄清，N，N-二甲基乙酰胺定容至100ml， 用0. 45μm有機膜過濾，即得5 %環丙沙星注射液。
[0029] 實施例2
[0030] 10%環丙沙星癸酸鹽注射液的制備
[0031] 取l〇g環丙沙星（折純）與40gN_甲基吡咯烷酮，攪拌溶解至澄清，加入2g癸酸 緩慢攪拌絡合2h后，加入10g聚甘油脂肪酸酯繼續攪拌至澄清，N-甲基吡咯烷酮定容至 100ml，用0. 45μm有機膜過濾，即得10%環丙沙星癸酸鹽注射液。
[0032] 實施例3
[0033] 15%環丙沙星油酸鹽注射液的制備
[0034] 取15g環丙沙星（折純）與40g甘油縮甲醛，攪拌溶解至澄清，加入3g油酸緩慢 攪拌絡合3h后，加入20g聚乙烯比咯烷酮繼續攪拌至澄清，甘油縮甲醛定容至100ml，用 0. 45μπι有機膜過濾，即得15%環丙沙星油酸鹽注射液。
[0035] 實施例4
[0036] 20%環丙沙星硬脂酸鹽注射液的制備
[0037] 取20g環丙沙星（折純）與40g甘油三乙酸酯，攪拌溶解至澄清，加入4g硬脂酸緩 慢攪拌絡合4h后，加入35g聚氧乙稀蓖麻油繼續攪拌至澄清，甘油三乙酸酯定容至100ml， 用0. 45μm有機膜過濾，即得20 %環丙沙星硬脂酸鹽注射液。
[0038] 實施例5
[0039] 本發明所述的緩釋環丙沙星注射液與傳統環丙沙星注射液在仔豬體內的血藥濃 度比較
[0040] 1、實驗動物
[0041] 選用6周齡健康仔豬15頭，公母兼有，平均體重（14. 0± 1.5)kg，在專門試驗區進 行常規飼養，自由采食和飲水，飼料不含有任何抗菌藥物。
[0042] 2、注射液配方
[0043] 1)傳統環丙沙星注射液：鹽酸環丙沙星用注射用水配制成5%注射液（以環丙沙 星計，下同）；
[0044] 2)環丙沙星正己酸鹽注射液：按實施例1配制；
[0045]3)環丙沙星癸酸鹽注射液：按實施例2配制；
[0046] 4)環丙沙星油酸鹽注射液；按實施例3配制；
[0047] 5)環丙沙星硬脂酸鹽注射液：按實施例4配制。
[0048]3、實驗動物分組及給藥
[0049] 將15頭健康試驗豬隨機分成5組，每組3個平行，編號、稱重，按體重肌注環丙沙 星注射液l〇mg/kg((以環丙沙星計），采取自由采食和飲水，飼料為全價飼料（不含抗菌 素）。
[0050] 4、樣本的采集
[0051] 保定人員將試驗豬仰臥保定，給藥前從前腔靜脈采集空白血樣。環丙沙星注射液 肌肉給藥后0.1、0.5、1、2、4、6、8、10、12、18、24、48、72、96、120、144、168、19211采血。每次采 血3ml，加入相應的肝素鈉，經低溫高速離心機10000r/min離心lOmin，取上層血衆于_20°C 保存。
[0052] 5、血藥濃度的測定
[0053] 取血漿0.5mL，加入50mg/L的氧氟沙星（內標）10yL，甲醇去蛋白后高速離心，上 清液上機用熒光檢測器檢測。色譜條件：Nova-PakC18柱（4ym，4. 6mmX200mm);流動相為 水-乙腈（92 : 8)，內含0. 015mol/L四丁基溴化銨，磷酸調pH為3. 0 ;流速1.OmL/min;激 發波長278nm，發射波長465nm。結果如圖1所示，傳統環丙沙星注射液在實驗動物體內有 效血藥濃度的維持時間明顯小于本發明所述的注射液，傳統環丙沙星注射液在體內達到血 藥濃度峰值的時間約為2h，此后迅速衰減，而本發明所述環丙沙星的注射液在體內達到血 藥濃度峰值的時間約在8-12小時之間，有效血藥濃度的維持時間達到18h以上。
【主權項】
1. 一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述環丙沙星注射液組分及質 量百分比為： 環丙沙星 5-潮Μ 脂肪酸 i-4% 穩定劑 5-35% 余量為有機溶劑； 所述制備方法的配制步驟如下： 1) 取環丙沙星與有機溶劑攬拌溶解； 2) 加入脂肪酸與步驟1的溶解產物進行絡合反應； 3) 加入穩定劑； 4) 用有機溶劑定容后膜過濾即得緩釋環丙沙星注射液。2. 根據權利要求1所述的一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述的 環丙沙星為環丙沙星原藥或環丙沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲橫酸、蘋果酸等形式的鹽或其水 合物。3. 根據權利要求1所述的一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述的 有機溶劑為N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基化咯燒酬、甘油縮甲醒、甘油Ξ乙酸醋任一種。4. 根據權利要求1所述的一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述的 脂肪酸為正己酸、癸酸、油酸、硬脂酸任一種。5. 根據權利要求1所述的一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述的 穩定劑為薦糖醋、聚甘油脂肪酸醋、聚乙締比咯燒酬、聚氧乙締藍麻油任一種。6. 根據權利要求1所述的一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，其特征在于：所述的 環丙沙星有機溶劑溶解產物與脂肪酸絡合時間為1-地。
【專利摘要】一種緩釋環丙沙星注射液的制備方法，涉及一種緩釋獸用注射液：所述環丙沙星注射液包含如下成分按重量百分比；環丙沙星5-20％；脂肪酸1-4％；穩定劑5-35％；余量為有機溶劑；取環丙沙星與有機溶劑攪拌溶解后，加入脂肪酸與溶解產物進行絡合反應，加入穩定劑，充分溶解后，用有機溶劑定容，膜過濾后即得緩釋環丙沙星注射液；本發明通過環丙沙星或其鹽、水合物與脂肪酸反應形成新的組合物，其能延長了環丙沙星的釋放時間，長時間維持藥物在動物體內的有效血藥濃度，從而達到減少給藥次數及降低藥物的應激的目的。
【IPC分類】A61P31/04, A61K47/12, A61K9/08, A61K31/496
【公開號】CN105395479
【申請號】CN201510959989
【發明人】劉荻, 付旭彬, 楊保收, 梁武
【申請人】天津瑞普生物技術股份有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月18日