苯酞類化合物藥物用途及其醫藥組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明是關于一種苯獻類化合物的用途，特別關于一種苯獻類化合物用W制備提 升血紅蛋白（hemoglobin,簡稱化）、血紅蛋白變體化emoglobinvariant)、重組血紅蛋白 (recombinanthemoglobin)或^血紅蛋白為基礎的血液替代品化emoglobin-basedblood substitute)釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織能力的藥物的用途。本發明另關于一種 提升血紅蛋白、該血紅蛋白變體、該重組血紅蛋白或該W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋 放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的醫藥組合物。
【背景技術】
[0002] 血紅蛋白（hemoglobin,簡稱化）為紅血球細胞中，用W攜帶、輸送氧氣的蛋白質， 血液中的血紅蛋白可W將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官輸送至人體內各器官及周邊組 織，并且將氧氣釋放至前述器官及前述周邊組織，使各該器官及該周邊組織得W獲得足夠 的氧氣，W維持各該器官及該周邊組織的正常生理功能。
[0003] 成人血紅蛋白為異源四聚體化etero-tetramer)，由一對相異的次單元所組成， 良P，〇1、α2、βι及β2次單元。各次單元的一級結構取決于骨干胺基酸序列化ac化one aminoacidsequence)，而各次單元的次單元內氨鍵（intra-subunithydrogenbond)及 鹽橋（saltbridge)則影響該些次單元的二級結構（secondarystructure)及Ξ級結構 (tertiaryst;ruc1:ure)，此外，該血紅蛋白的四級結構（quaternarystructure)則受到形 成于不同次單元之間的次單元間氨鍵（inter-subunithy化ogenbond)及鹽橋所影響及 調節。
[0004] 該血紅蛋白的四級結構存在兩種異構型態（allostericcon化rmationstate)， 包含高氧親合力的R態（relaxedstate)及低氧親合力的之Τ態（tensedstate),當 該血紅蛋白被輸送至高氧分壓（P〇2)的肺部時，該血紅蛋白可W轉形為高氧親合力的R 態，并與氧氣結合，而當該血紅蛋白被輸送至低氧分壓（P〇2)的各該器官及該周邊組織 時，該血紅蛋白則可W轉形為低氧親合力的T態，并將氧氣至各該器官及該周邊組織， 而抑值、C〇2濃度、2, 3-二憐酸甘油酸等環境異構因子對于調控該血紅蛋白的異構性質 扮演重要的角色。此外，血紅蛋白中包含六個可W使血紅蛋白穩定處于低氧親合力的T 態的氨鍵，即形成于次單元的Argl41殘基及α2次單元的Aspl26殘基的間的氨鍵 (αiArgl41-αzAsplSG)、形成于αi次單元的Argl41殘基及α2次單元的Lysl27殘基 之間的氨鍵（〇iArgl41 -〇2Lysl27)、形成于次單元的Aspl26殘基及α2次單元的 Argl41殘基之間的氨鍵（αiAspl26-αzArgl")、形成于α1次單元的Lysl27殘基及曰2 次單元的Argl41殘基之間的氨鍵（αiLysl27αzArgl")、形成于β1次單元的Hisl46 殘基及〇2次單元的Lys40殘基之間的氨鍵（βiHisl46---a2Lys40)，W及形成于02次單 元的化S146殘基及次單元的Lys40殘基之間的氨鍵（β2Hisl46-αiLys40)，前述六 個氨鍵之中，其中四個氨鍵與血紅蛋白的α次單元的Argl41殘基有關，暗示α次單元的 Argl41殘基于維持血紅蛋白穩定處于低氧親合力之Τ態的重要性。 陽〇化]一般而言，血紅蛋白的氧氣輸送能力或氧氣釋放能力不佳可能會導致貧血 (anemia)、頭暈（dizziness)等多種病癥，而運類型患者身上亦容易出現疲倦、虛弱、呼吸 短促等癥狀；偏頭痛（migraine)、月經失調（menstrualdisorder)及經痛（dysmenorrhea) 等綜合癥亦與血紅蛋白的氧氣輸送能力不佳有關。此外，氧氣獲取量不足可能導致各該器 官及該周邊組織的代謝異常或功能性異常，進而可能衍生高血壓化ypertension)、屯、血管 疾病（^cardiovasculardisease)及神經退化性疾病（neurodegenerativedisease)等各 式疾病，亦可能造成癌癥細胞的生長。廣泛應用于治療貧血的現有技術方法包含輸血，但 是，該現有技術方法僅為一種消極療法，且必須同時進行其它治療，W避免輸血所造成的副 作用；舉例而言，需要對患者投予去鐵劑（iron-chelatingagent)，W降低血液中的鐵含 量，避免患者發生鐵中毒（iron-poisoning)。據此，確實有必要提供可W提升血紅蛋白釋放 氧氣至人體內各該器官及該周邊組織的能力的新的方針，進而可W應用于治療與血紅蛋白 的氧氣輸送能力不佳有關的各種疾病及綜合癥。此外，許多血紅蛋白變體借助改變異構性 質或或經由結構性修飾而無法與內生性異構因子2, 3-二憐酸甘油酸進行交互作用，因而 相較于正常血紅蛋白具有較差的氧氣輸送能力，因此，提升血紅蛋白變體、重組血紅蛋白或 部分W血紅蛋白為基礎的血液替代品的氧氣輸送能力也是極為重要的。
【發明內容】
[0006] 本發明是提供一種苯獻類化合物用W制備提升血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血 紅蛋白及W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的 藥物用途，其將一苯獻類化合物作為活性成分，應用于制備提升一血紅蛋白、一血紅蛋白 變體、一重組血紅蛋白或一W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各該器官及 該周邊組織的能力的藥物。
[0007] 本發明另提供一種提升血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及W血紅蛋白為 基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的醫藥組合物，W-苯獻類 化合物作為活性成分。
[0008] 為達到前述發明目的，本發明所運用的技術手段及借助該技術手段所能達到的功 效包含有：
[0009] 本發明的苯獻類化合物用W制備提升血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及 W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的藥物用途， 借助將一個苯獻類化合物投予一個所需個體，W提升一個血紅蛋白、一個血紅蛋白變體、 一個重組血紅蛋白或一個W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周 邊組織的能力；其中，該苯獻類化合物具有一個苯獻官能基分子特征，可W與該血紅蛋白、 該血紅蛋白變體、該重組血紅蛋白或該W血紅蛋白為基礎的血液替代品的α次單元的 Argl41殘基形成至少一個氨鍵，W穩定該血紅蛋白、該血紅蛋白變體、該重組血紅蛋白或該 W血紅蛋白為基礎的血液替代品的Qi、α2次單元間的界面，促使該血紅蛋白、該血紅蛋白 變體、該重組血紅蛋白或該W血紅蛋白為基礎的血液替代品穩定處于低氧親合力的Τ態， W助益于該血紅蛋白、該血紅蛋白變體、該重組血紅蛋白或該W血紅蛋白為基礎的血液替 代品將氧氣釋放至人體內各該器官及該周邊組織。
[0010] 本發明的苯獻類化合物用W制備提升血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及 w血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的藥物用途， 其中，該苯獻類化合物W每天每公斤體重所需個體50~100毫克的劑量投予該所需個體。
[0011] 本發明的苯獻類化合物用W制備提升血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及 W血紅蛋白為基礎的血液替代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的藥物用途， 其中，該苯獻類化合物為Z-下締基苯獻、Z-囊本內醋、洋川號內醋A、洋川號內醋H、洋川號 內醋I、洋川號內醋F、E-下締基苯獻、E-囊本內醋、3-下基苯獻、3-下締基-4徑基苯獻、 6, 7-二徑基囊本內醋或6, 7-環氧囊本內醋。
[0012] 本發明的血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及W血紅蛋白為基礎的血液替 代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的醫藥組合物，其包含：一個苯獻類化合 物，具有苯獻官能基分子特征、阿魏酸，及2, 3-二憐酸甘油酸。
[0013] 本發明的血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及W血紅蛋白為基礎的血液替 代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的醫藥組合物，其中，該苯獻類化合物為 Z-下締基苯獻、Z-囊本內醋、洋川號內醋A、洋川號內醋H、洋川號內醋I、洋川號內醋F、 E-下締基苯獻、E-囊本內醋、3-下基苯獻、3-下締基-4徑基苯獻、6, 7-二徑基囊本內醋或 6, 7-環氧囊本內醋。
[0014] 本發明的血紅蛋白、血紅蛋白變體、重組血紅蛋白及W血紅蛋白為基礎的血液替 代品釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織的能力的醫藥組合物，其中，該醫藥組合物包含 W摩爾百分比計為5~95%的苯獻類化合物及