Isocycloartobiloxanthone在制備治療抗結核菌藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及化合物Isocycloartobiloxanthone的新用途，尤其設及 Isocycloartobiloxanthone在制備治療抗結核菌藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 自抗結核藥物相繼問世，使結核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結核病患 者的治療管理尚不十分規范，不規則化療，濫用抗結核藥物，使結核病耐藥情況日益嚴重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥，運給結核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結核藥物對保護人民身體健康，具有重要 意義。
[0003] 本發明設及的化合物Isocycloartobiloxanthone是一個 2013 年發表（Wen-Qum Lan，etal.，PrenylatedflavonoidsfromArtocarpusalti1is:Antioxidant activitiesandinhibitoryeffectsonmelaninproduction.Phytochemistry， 2013(89) :78 - 88.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅設及 抗氧化和美白作用，（Wen-ChunL曰η，et曰 1. ,Prenyl曰tedfl曰vonoidsfromArtoc曰rpus altilis:Antioxidantactivitiesandinhibitoryeffectsonmelaninproduction. F*h}ftochemist;ry，2013 (89) :78 - 88.)，對于本發明設及的Isocycloartobiloxanthone在 制備治療抗結核菌藥物中的用途屬于首次公開。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于根據現有Isocycloartobiloxanthone研究中未發現其具有抗 抗結核菌活性的報道的現狀，提供了Isocycloartobiloxanthone在制備抗抗結核菌藥物 中的應用。 陽0〇5] 所述化合物Isocycloartobiloxanthone結構如式（I)所不：
[0006]
式…
[0007] 發明人先用卡介苗做應試菌株，采用紙片擴散法對Isocycloartobiloxanthone 的抗結核菌活性進行初步試驗，根據初步試驗的結果，本發明再用固體培養基稀釋法測定 了該化合物對卡介苗、結核分枝桿菌標準株H37RV株和耐多藥結核分枝桿菌（MDRMTB)Ξ種結核菌的最小抑菌濃度，實驗結果證實Isocycloartobiloxanthone具有很強的抗結核 菌和抗耐藥性結核菌活性，可作為治療結核菌感染疾病的先導化合物，也可用于制備治療 結核病藥物。 陽00引與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：
[0009] 1.本發明提供了一種可用于抗結核病治療的Isocycloartobiloxanthone，從而 擴大了抗結核菌藥物的種類；本發明發現Isocycloartobiloxanthone具有抗結核菌和耐 藥性結核菌活性的特點，可用于抗結核藥物的制備，具有非常廣闊的應用前景；
[0010] 2.本發明設及的Isocycloartobiloxanthone在制備治療抗結核菌藥物中的用途 屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于結核菌抑制活性強得意想 不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質性特點，同時用于結核菌 感染的防治顯然具有顯著的進步。
【具體實施方式】 W11] 本發明所設及化合物Isocycloartobiloxanthone的制備方法參見文獻 (Wen-ChunL曰n，et曰1. ,Prenyl曰tedfl曰vonoidsfromArtoc曰rpus曰Itilis:Antioxidant activitiesandinhibitoryeffectsonmelaninproduction.Phytochemistry， 2013(89) :78 - 88.)
[0012] W下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加W限定。
[0013] 實施例1 :本發明所設及化合物Isocycloartobiloxanthone片劑的制備：
[0014] 取5克化合物Isocycloartobiloxanthone，加入糊精195克，混勻，常規壓片制成 1000 片。
[0015] 實施例2 :本發明所設及化合物Isocycloartobiloxanthone膠囊劑的制備：
[0016] 取5克化合物Isocycloartobiloxanthone，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成 1000 粒。
[0017] 實驗例1 :固體培養基稀釋法測定Isocycloartobiloxanthone抗卡介苗度CG)絕 對濃度
[00化]從斜面上刮取卡介苗培養物，加入到3mlMiddleb;rook7H9肉湯培養基中， 加入少量玻璃珠，旋緊試管蓋，于縱滿振蕩器上劇烈振動研磨，與標準麥氏比濁管 (MacFarlandNo. 1)比濁，即配成Img/ml的卡介苗度CG)菌懸液。
[0019] 將13〇。7(：1〇日1'1:〇13；[10皿]11:11〇]16用0150配成高濃度的原液，用含5%的吐溫-80無 菌超純水稀釋原液至所需濃度，將稀釋好的Isocycloartobiloxanthone按所需劑量加入 到4mlMiddlebrook7Hll瓊脂培養基（該培養基已經121°C高壓蒸汽滅菌15分鐘、冷卻至 50 ~55°C)，混勻，制成含Isocycloartobiloxanthone，濃度分別為 6.Oug/ml，4.Oug/ml， 3.Oug/ml，2.Oug/ml，1.加g/ml，1.Oug/ml，0. 75ug/ml，0.加g/ml等濃度的斜面培養基。
[0020] 將濃度為Img/ml的卡介苗度CG)菌懸液用接種環薩取數環，分別接種于含 Isocycloartobiloxanthone系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面上，置于37°C培養 4~8周，觀察實驗結果，結果如表1所示。
[0021] 本實施例中所用Middlebrook7H9肉湯培養基和Middlebrook7Hll瓊脂培養基為 本領域技術人員進行結核菌培養時的常用培養基，其配方采用常規配方即可。
[0022] 實驗例2固體培養基稀釋法測定Isocycloartobiloxanthone抗結核分枝桿菌標 準株H37RV株絕對濃度
[0023] 從斜面上刮取結核分枝桿菌標準株H37RV株培養物，加入到3mlMiddlebrook7H9 肉湯培養基中，加入少量玻璃珠，旋緊試管蓋，于縱滿振蕩器上劇烈振動研磨，與標準麥氏 比濁管（MacFarlandNo. 1)比濁，即配成Img/ml的冊7Rv株菌懸液。
[0024] 將Isocycloartobiloxanthone分別用DMS0配成高濃度的原液，用含5 %的吐 溫-80無菌超純水稀釋原液至所需濃度，將稀釋好的Isocycloartobiloxanthone按所需 劑量加入到4mlMiddlebrook7Hll瓊脂培養基（該培養基已經121°C高壓蒸汽滅菌15分 鐘、冷卻至50~55°C)，混勻，制成含Isocycloartobiloxanthone，濃度分別為6.Oug/ml， 4.Oug/ml，3.Oug/ml，2.Oug/ml，1.加g/ml，1.Oug/ml，0. 75ug/ml，0.加g/ml等濃度的斜面培 養基。 W25] 將濃度為Img/ml的冊7Rv株菌懸液用接種環薩取數環，分別接種于含Isocycloartobiloxanthone系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面上，置于37°C培養 4~8周，觀察實驗結果，結果如表1所示。
[0026] 實驗例3固體培養基稀釋法測定Isocycloartobiloxanthone抗結核分支桿菌臨 床分離耐ISREMTB株絕對濃度
[0027] 從斜面上刮取結核分枝桿菌臨床分離耐ISREMTB株（耐異煙阱、鏈霉素、利福 平、乙胺下醇結核分枝桿菌臨床分離柱）培養物，加入到3mlMiddlebrook7H9肉湯培養 基中，加入少量玻璃珠，旋緊試管蓋，于縱滿振蕩器上劇烈振動研磨，與標準麥氏比濁管 (MacFarlandNo. 1)比濁，即配成Img/ml的菌懸液。
[0028] 將Isocycloartobiloxanthone分別用DMS0配成高濃度的原液，用含5 %的吐 溫-80無菌超純水稀釋原液至所需濃度，將稀釋好的Isocycloartobiloxanthone按所需 劑量加入到4mlMiddlebrook7Hll瓊脂培養基（該培養基已經121°C高壓蒸汽滅菌15分 鐘、冷卻至50~55°C)，混勻，制成含Isocycloartobiloxanthone，濃度分別為6.Oug/ml， 4.Oug/ml，3.Oug/ml，2.Oug/ml，1.加g/ml，1.Oug/ml，0. 75ug/ml，0.加g/ml等濃度的斜面培 養基。
[0029] 將濃度為Img/ml的結核分枝桿菌臨床分離耐ISREMTB株菌懸液用接種環薩取數 環，分別接種于含Isocycloartobiloxanthone系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面 上，置于37C抬養4~8周，觀察實驗結果，結果如表1所不。
[0030] 表1固體培養基稀釋法測定Isocycloartobiloxanthone抗結核菌絕對濃度結果
[0031]
[0032]結論Jsocycloartobiloxanthone具有很強的抗結核菌和抗耐藥性結核菌活性， 可作為治療結核菌感染疾病的先導化合物，也可用于制備治療結核病藥物。
【主權項】
1.Isocycloartobiloxanthone在抗結核菌藥物中的應用，所述化合物Isocycloartobiloxanthone結構如式（I )所;^;:
【專利摘要】本發明公開了Isocycloartobiloxanthone在制備抗結核菌藥物中的應用。本發明針對當前結核病發病率高、結核桿菌多重耐藥菌株的出現，使結核病發病率和死亡率呈上升趨勢的現狀，發現Isocycloartobiloxanthone具有顯著抑制結核菌的活性，具有很好的應用前景。
【IPC分類】A61P31/06, A61K31/352
【公開號】CN105380938
【申請號】CN201510734000
【發明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年11月2日