片劑式鹽酸四環素的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及片劑式鹽酸四環素的制備工藝。
【背景技術】
[0002]鹽酸四環素分子式為:C22H24N20s.Η(31，分子量為480.91。黃色結晶，無氣味。味苦。易吸濕。遇光色漸變深。易溶于水，于甲醇。乙醇，不溶于乙醚，羥類。它是從放線菌金色鏈叢菌(Streptomycesaureofaciens)的培養液中離出來的抗菌物質，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過行病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用，對結核菌、變形菌等則無效。
[0003]鹽酸四環素為第一代四環素類抗生素，其具有廣譜抗菌特點，可抵抗如革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌、衣原體、支原體和原生物類寄生蟲等多種微生物。另外對很多青霉素敏感的人群，可以用四環素類抗生素作為替代品治療某些疾病。由于其造價不高，廣泛應用于對人類和動物感染的治療。
[0004]目前，鹽酸四環素主要由注射液、片劑、可溶性粉和注射用粉針等，其中，注射液、片劑、可溶性粉等劑型多采取添加抗氧化劑、遮光劑或者包衣的方法，但在解決鹽酸四環素穩定性方面不甚理想。粉針劑雖然解決了四環素穩定性的問題，但是該劑型生產條件較高，而且臨床以注射形式給藥，也不適合現代化規模化養殖保健用藥的需要。
【發明內容】
[0005]本發明所要解決的技術問題是提供片劑式鹽酸四環素的制備工藝，以克服現有鹽酸四環素制備工藝易導致注射用鹽酸四環素原藥的藥效具有一定的損傷的問題。
[0006]本發明解決上述問題所采用的技術方案是:片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例混合，在10°C?20°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到30°C?35°C時加入晶種，繼續升溫到45°(:?50°(:，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以5?8°C /min的降溫速度降至10°C?20°C;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體
τ?: 口廣PR ；
2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并采用球磨機研磨成粉末；
3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。
[0007]本發明在鹽酸四環素的制備工藝中嚴格對各個工序進行把控，從混料、壓片、到包裝，都在無菌環境中進行，避免在制備過程中導致的鹽酸四環素的性能受損導致的其使用效果降低的問題，如此，本發明克服了現有的片劑式鹽酸四環素的制備工藝導致的注射用鹽酸四環素原藥的藥效具有一定的損傷的問題。
[0008]進一步地，所述鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合劑的比例為lg:6?10mL。
[0009]進一步地，所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1?2。
[0010]進一步地，所述有機溶劑混合劑至少包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、丙三醇中的2種。
[0011]進一步地，所述鹽酸的質量濃度為20%?37.5% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的2%?5%。
[0012]綜上，本發明的有益效果是:
本發明在鹽酸四環素的制備工藝中嚴格對各個工序進行把控，從混料、壓片、到包裝，都在無菌環境中進行，避免在制備過程中導致的鹽酸四環素的性能受損導致的其使用效果降低的問題，如此，本發明克服了現有的片劑式鹽酸四環素的制備工藝導致的注射用鹽酸四環素原藥的藥效具有一定的損傷的問題。
【具體實施方式】
[0013]下面結合實施例，對發明作進一步地的詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
[0014]實施例1:
片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例lg:6mL混合，在10°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到30°C時加入晶種，繼續升溫到45°C，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以5°C /min的降溫速度降至10°C ;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體產品；所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1 ;所述有機溶劑混合劑為甲醇、正己醇、丙三醇中的混合液；所述鹽酸的質量濃度為20% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的2% ；
2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并采用球磨機研磨成粉末；
3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。
[0015]實施例2:
片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例lg:8mL混合，在15°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到35°C時加入晶種，繼續升溫到50°C，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以8°C /min的降溫速度降至15°C ;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體產品；所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機溶劑混合劑為甲醇、乙醇、乙二醇的混合液；所述鹽酸的質量濃度為25% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的5% ；
2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并采用球磨機研磨成粉末；
3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。
[0016]實施例3: 片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例lg:10mL混合，在18°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到35°C時加入晶種，繼續升溫到48°C，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以6°C /min的降溫速度降至18°C ;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體產品；所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機溶劑混合劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇的混合液；所述鹽酸的質量濃度為33% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的3% ；
2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并采用球磨機研磨成粉末；
3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。
[0017]實施例4:
片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例lg:10mL混合，在20°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到35°C時加入晶種，繼續升溫到50°C，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以8°C /min的降溫速度降至20°C ;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體產品；所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機溶劑混合劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇的混合液；所述鹽酸的質量濃度為37.5% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的5% ;
2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干采用球磨機研磨成粉末；
3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。
[0018]如上所述，可較好的實現本發明。
【主權項】
1.片劑式鹽酸四環素的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: 1)、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例混合，在10°c?20°C下連續攪拌lOmin后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到30°C?35 °C時加入晶種，繼續升溫到45°C?50°C，恒溫培養30min ;然后將懸浮液以5?8°C /min的降溫速度降至10°C?20°C;將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體τ?: 口廣PR ； 2)、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并采用球磨機研磨成粉末； 3)、鹽酸四環素的壓片工藝:將干燥后的鹽酸四環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸四環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片在無菌環境中進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理。2.根據權利要求1所述的片劑式鹽酸四環素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合劑的比例為lg:6?10mL。3.根據權利要求1所述的片劑式鹽酸四環素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸四環素尿素復鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1?2。4.根據權利要求1所述的片劑式鹽酸四環素的制備工藝，其特征在于，所述有機溶劑混合劑至少包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、丙三醇中的2種。5.根據權利要求1所述的片劑式鹽酸四環素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸的質量濃度為20%?37.5% ;所述晶種的用量為四環素尿素復鹽質量的2%?5%。
【專利摘要】本發明涉及片劑式鹽酸四環素的制備工藝，包括以下步驟：1）、將鹽酸四環素尿素復鹽與有機醇混合溶劑按比例混合，在20℃下連續攪拌10min后加入鹽酸，連續攪拌后過濾；將得到的濾液移入結晶器后升溫，體系溫度達到30℃時加入晶種，繼續升溫到450℃，恒溫培養30min；然后將懸浮液以8℃/min的降溫速度降至120℃；將得到的晶漿過濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環素晶體產品；2）、將制備得到鹽酸四環素晶體產品烘干并研磨成粉末；3）、鹽酸四環素的制備工藝：將鹽酸四環素粉末制備成注射用制劑。本發明克服了現有的片劑式鹽酸四環素的制備工藝導致的注射用鹽酸四環素原藥的藥效具有一定的損傷的問題。
【IPC分類】C07C237/26, A61P31/04, A61K31/65, A61K9/20, C07C231/12, A61P33/02
【公開號】CN105380913
【申請號】CN201510707394
【發明人】廖成斌, 盧朝成
【申請人】成都中牧生物藥業有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年10月28日