一種分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 紫杉醇（Paclitaxel，PTX)等很多藥物盡管具有良好的活性，但是由于其水溶性 極差，往往導致生物利用度極低或者不能配制成溶液進行注射。為了提高這類藥物的生物 利用度，必須提高這些藥物在水中的溶解能力。目前用于增溶這些難溶性藥物的常規方法 有混合溶劑法、助溶劑助溶法、增溶劑增溶法、制成可溶性鹽法、制成固體分散物或包合物 法等。針對不同的藥物特點往往選擇不同的增溶方法。
[0003] 紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但其水溶性極差（溶解度約為〇· 25 μ g · mL-1) (Pandita D, Ahuja A, Lather V, et al. Development of Lipid-Based Nanoparticles for Enhancing the Oral Bioavailability of Paditaxel[J].AAPS PharmSciTe ch，2011，12(2) :712-722.)。臨床使用的紫杉醇注射劑采用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL)-無水乙醇（v/v = 50/50)作為增溶劑（US5438072)。然而，由于該增溶劑容易引起 毒副作用，其在用法和給藥劑量中受到限制。另外，US6391832、US6348491、US6267985和 US6294192也分別公開了通過脂質乳劑或在水中形成透明膠體系統的預濃縮物增溶紫杉醇 的方法，其中，US6391832公開了用于潤滑和傳遞藥物的醫用乳劑；US6348491公開了用于 包裹紫杉醇的水包油乳劑；US6267985公開了透明的包含油的藥物組合物；US6294192公開 了用于提高疏水性藥物水溶性和利用度的無甘油三酯的組合物和方法。此外，CN1671370A 則公開了使用黏膜粘附脂質-單油酸甘油酯作為口服傳遞紫杉醇的主要成分，解決了上市 注射劑臨床配制遇水形成紫杉醇沉淀以及口服生物利用度低的問題。
[0004] 今年來，聚乙二醇以其良好的水溶性、無毒、良好的生物相容性和無免疫原性在藥 物分子修飾上應用廣泛。當將聚乙二醇分子偶聯到藥物分子時，由于引入了親水基團，可 改善他們在水溶液中的溶解性；由于PEG分子很長，在其修飾的藥物周圍產生空間屏障，可 減少藥物的酶解提高半衰期；同時也可以避免在腎臟的代謝中很快消除提高生物利用度。 用PEG修飾藥物分子，相比直鏈PEG，在修飾度相同的情況下，連接的PEG分子量會成倍增 加。這種增加相對于直鏈PEG來說，具有兩個優點：1.擴大結合物分子大小，延長體內排除 時間；2.分支型PEG能夠更有效阻遏水解酶類和抗體與蛋白質-PEG結合物的接觸，避免被 水解和引其免疫反應。因此，在擁有相同修飾度的情況下，分支型PEG的修飾效果要比直鏈 PEG好很多。
[0005] 文獻CN1283643、CN1895676與CN101569747公開了直鏈聚乙二醇修飾的紫杉醇， 它們在提高水溶性和生物利用度等方面效果并不理想。因此，目前，急需制備一種具有更好 的水溶性和生物利用度聚乙二醇修飾的紫杉醇。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是公開一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇化合物及其制備方法。
[0007] 本發明的技術方案：將II加入到溶劑中，再加入PTX、DMAP、DCC，室溫攪拌，TCL檢 測，反應完畢后，過濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支 型聚乙二醇修飾的紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。反應式如下：
[0009] 本發明中，所述的化合物II根據文獻CN02120740方法制得。
[0010] 本發明所述的化合物II與III的摩爾比為1 :1~1 :〇. 5,優選為1 :1~1 :0. 7 ; 所述的溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環，優選為二氯甲烷； 所述的PTX與DCC的摩爾比為1 :1~1 :1. 5,優選為1 :1~1 :1. 3 ;所述的反應溫度為室 溫。
[0011] 本發明所用的PTX及其他試劑均市售可得。
[0012] 本發明的有益效果：本發明提供了一種分支型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其的制備 方法，工藝簡單，操作方便，具有較高的應用價值；本發明的分支型聚乙二醇修飾的紫衫醇 在水相中具有明顯改善的溶解性，高生物利用度，低毒副作用。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。
[0014] 以下實施例中的分支型聚乙二醇（化合物II)均根據CN02120740方法制得。
[0015] 實施例1
[0016] 化合物I的制備：
[0017]
[0018] 上式中，mPEG的分子量為800。
[0019] 將II (lg)與PTX(0. 5g)加入到二氯甲烷（40ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 13g)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（1.04g，收率74%，紫衫醇含量32% )，即為目標產物I。
[0020] 實施例2
[0021] 化合物I的制備：
[0023] 上式中，mPEG的分子量為1600。
[0024] 將II (lg)與PTX(0. 25g)加入到二氯甲烷（30ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 09g)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（0. 81g，收率64. 8%，紫杉醇含量19. 2% )，即為目標產物I。
[0025] 實施例2
[0026] 化合物I的制備：
[0027]
[0028] 上式中，mPEG的分子量為2000。
[0029] 將II (2g)與PTX(0. 3g)加入到二氯甲烷（34ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化量 DMAP和DCC(1. 2g)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過濾， 把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的紫 杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml，然 后加入異丙醇析出白色固體（1.6g，收率79%，紫杉醇含量12. 8% )，即為目標產物I。
[0030] 實施例3
[0031] 化合物I的制備：
[0033] 上式中，mPEG的分子量為2500。
[0034] 將II (2g)與PTX(0. 32g)加入到二氯甲烷（35ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC (0. 10g)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（1.4g，收率60. 1%，紫衫醇含量11.7% )，即為目標產物I。
[0035] 實施例4
[0036] 化合物I的制備：
[0037]
[0038] 上式中，mPEG的分子量為3000。
[0039] 將II (4g)與PTX (0. 7g)加入到1，4-二氧六環（40ml)中，攪拌溶解，再分別加入催 化量DMAP和DCC (1. 6g)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（2. 9g，收率61 %，紫杉醇含量13. 3% )，即為目標產物I。實 施例5
[0040] 化合物I的制備：
[0042] 上式中，mPEG的分子量為5000。
[0043] 將II (5g)與PTX(0. 51g)加入到四氫呋喃（50ml)中，攪拌溶解，再分別加入催化 量DMAP和DCC(0. llg)，氬氣保護，室溫攪拌24小時，TLC點板檢測原料PTX反應完全。過 濾，把濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固體重新溶于二氯甲烷，然后濃縮至lml， 然后加入異丙醇析出白色固體（3. 2g，收率58%，紫杉醇含量9. 1% )，即為目標產物I。
【主權項】
1. 分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇（mPEG-PTX)，其特征在于具有如下結構：其中，mPEG=單甲氧基聚乙二醇，分子量范圍為600~5000。2. -種如權利要求1所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在于， 具有如下反應通式：3. -種如權利要求2所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在包括 以下反應步驟： 將II加入到溶劑中，再加入PTX、DMAP、DCC，室溫攪拌，TCL檢測，反應完畢后，過濾，把 濾液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，過濾，濾餅真空干燥后得到分支型聚乙二醇修飾的紫杉 醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。4. 一種如權利要求2所述的分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇的制備方法，其特征在于， 所述的化合物Π與III的摩爾比為1 :1~1 :0. 5,所述的溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷或 者四氫呋喃或者1，4_二氧六環，所述的PTX與DCC的摩爾比為1 :1~1 :1. 5。
【專利摘要】本發明公開了一種分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇及其制備方法，分枝型聚乙二醇修飾的紫杉醇結構如式I所示，其制備方法是在溶劑中，以賴氨酸兩個氨基分別連接聚乙二醇形成的分支型聚乙二醇和紫杉醇(PTX)為原料，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，以二環己基碳二酰亞胺(DCC)為縮合劑，反應得到分枝型單甲氧基聚乙二醇紫杉醇化合物。
【IPC分類】C08G65/48, A61K31/337, A61K47/48, A61P35/00
【公開號】CN105288649
【申請號】CN201510665394
【發明人】陳芳軍
【申請人】湖南華騰制藥有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年10月14日