一種含有阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物組合物領域，它包含作為活性成分的阿糖胞苷前藥。更具體地說， 本發明涉及一種口服藥物組合物，它包含作為活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯，口服 后絕對生物利用度能達到60%以上。
【背景技術】
[0002] 阿糖胞苷化學名稱為1- β -D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 (1Η)-胞嘧啶酮。阿糖 胞苷在體內可轉化成有活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少 量滲入DNA，從而阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。阿糖胞苷是臨床用于治療急性骨髓性 白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤最有效的藥物之一。阿糖胞苷還具有抗病毒作用，并被 用來治療各種皰疹病毒的感染。在神經系統的研究中，阿糖胞苷被用于控制神經膠質細胞 的增殖。
[0003] 阿糖胞苷靜脈注射后被迅速轉化成無活性的阿糖尿嘧啶，t1/2很短，僅為3-15分， 消除相的t1/2為2-3小時，故必須采用靜脈滴注、分次靜脈注射或皮下注射才能維持有效血 藥濃度。
[0004] 但是靜脈給藥存在一些缺點：藥物對皮膚、皮下組織的刺激性強，若漏出靜脈外， 可引起靜脈炎和周圍組織壞死；異物分子顆粒或空氣注入引起栓塞，藥物污染易引起感 染；藥物快速直接進入血液，易發生各種副反應如過敏、中毒等；速度過快使循環超載，易 出現急性心衰、肺水腫等危重癥。
[0005] 口服給藥能夠提高病人的順應性和降低用藥成本，方便病人使用，因此是最受歡 迎的給藥方式。
[0006] 但阿糖胞苷分子極性很大，導致小腸的膜通透性差，易被胃腸道粘膜和肝中胞嘧 啶核苷脫氨酶脫氨而失活，導致阿糖胞苷的口服生物利用度很低(約為20%)。
[0007] 能否成功制備含有阿糖胞苷的口服制劑，既能提高它在體內的生物利用度，又能 提高病人的順從性，而且降低制備、包裝和運輸成本，這已成為亟待解決的問題。
[0008] 專利CN 101250209 B通過對阿糖胞苷的自由羥基進行修飾，得到阿糖胞苷的前 藥，即阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯。與阿糖胞苷相比，這類前藥的膜通透性有了較大的提高， 口服后大鼠體內阿糖胞苷的絕對生物利用度由20. 9%提高到61. 2%。但目前還沒有關于 該類前藥口服制劑的報道。
【發明內容】
[0009] 本發明提供一種含有作為活性成分的阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯的口服制劑。確切 地說，本發明提供一種含有作為活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽的口服制劑。 [0010] 所述的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽包括： a. 5' -0-L-纈氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（I)，結構式如下：
b. 5' -Ο-D-纈氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（II)，結構式如下：
c. 5' -0-L-異亮氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（III)，結構式如下：
d. 5' -0-L-苯丙氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（IV)，結構式如下：
e. 5' -Ο-D-苯丙氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（V)，結構式如下：
f. 5' -0-L-脯氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（VI)，結構式如下：
g. 5' -0-L-色氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（VII)，結構式如下：
在制劑研發過程中發現，藥物組合物的溶出與生物利用度密切相關，當活性成分溶出 較快時，則生物利用度提高，相反，當活性成分溶出較慢時，生物利用度則出現一定的下降， 同時伴隨著達峰時間的相對延后。推測原因，由于活性成分為阿糖胞苷與氨基酸通過酯鍵 連接，而酯鍵并不穩定，在胃腸道內會進行緩慢水解，同時游離的阿糖胞苷進一步被胞嘧啶 核苷脫氨酶脫氨而失活，導致生物利用度下降。而當該藥用組合物在較短的時間內，活性成 分快速釋放時，則胞嘧啶核苷脫氨酶的數量短時間內不會增加，活性成分的破壞比例降低， 相比較活性成分緩慢釋放的藥用組合物中，更多的活性成分吸收，從而達到生物利用度的 提1?。
[0011] 令人驚奇的發現，在研究活性成分與生物利用度的試驗中，該藥用組合物按中國 藥典2010年版二部附錄X C第二法溶出度測定法，以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘 50轉，15分鐘活性成分溶出大于或等于80%時，生物利用得到最大的提高。當再次調整處 方及工藝，將活性成分溶出提高時，則生物利用度的提高并不明顯。
[0012] 口服固體制劑選用了較為常用的藥用輔料，包括填充劑，例如乳糖類、淀粉、甘露 醇類、纖維素類、無機鹽類等；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；粘合劑，例如水、乙醇、聚維酮、羥丙甲 纖維素、糖漿、淀粉、纖維素衍生物；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、液狀石蠟、石 蠟、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯；助流劑，例如二氧化硅、滑石粉。微粉硅膠；助溶劑， 例如聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧 乙烯月桂醇醚等等。
[0013] 而達到活性成分在15min時溶出大于或等于85%時，可以適當增加崩解劑的用量， 增加水溶性輔料的用量或者是加入表面活性劑，而這些是制劑工藝中常用的技術手段，這 里不再過多的描述。
[0014] 另一實驗中，在較為劇烈的環境中放置樣品，樣品顯示了一定的不穩定性，對樣品 進行測定，不穩定主要來源于酯鍵斷裂，出現了游離的阿糖胞苷。這提示我們，即使樣品在 常溫條件下，長期放置也可能會出現不穩定的現象，所以迫切需要找到樣品的穩定方式。
[0015] 在研究過程中令人驚奇的發現，在處方中加入有機酸，并且使有機酸維持在一定 的比例，藥用組合物的穩定性得到較大的提高。在短期的穩定性試驗中并沒有發現雜質的 增加。為此，我們對加入酸的比例進行了考察，當加入的有機酸可以維持活性成分在200ml 水中的pH為3. 0-7. 0時，樣品穩定性最好。
【具體實施方式】
[0016] 以下實施例可以更好的理解本發明，但本發明不僅僅限于以下實施例。
[0017] 實施例1 片劑 制備工藝
將阿糖胞苷5'-0-L-纈氨酸酯鹽酸鹽過80目篩，主藥與除去硬脂酸鎂的其它輔料混合 均勻，加入水適量，制軟材，18目制粒，60度干燥，16整粒，外加硬脂酸鎂混合均勻，壓片即 得。
[0018] 實施例2
制備工藝：同實施例1 實施例3
制備工藝：同實施例1 實施例4藥物溶出與大鼠體內藥物動力學研究 給大鼠分別口服溶出度不同的、按實施例1-3制備得到的三種片劑（以阿糖胞苷計均 為30mg/Kg)，測定血漿中阿糖胞苷的濃度。
[0019] 藥物溶出與藥動學參數見表1。
[0020] 表1 口服阿糖胞苷和阿糖胞苷5'-0-L-纈氨酸鹽酸鹽制劑后，體內藥動學參數
可見當活性成分快速溶出時，生物利用度得了提高，而當藥物溶出度大于80%時，溶出 度的提商對于生物利用度的提商是有限的。
[0021] 對比實施例1 片劑
制備工藝同實施例2 對實施例1，實施例2及對比實施例1進行穩定性試驗，分別取三種片劑，置于60°C，并 且相對濕度為60%的相對濕度下，觀察一個月，測定有關物質，見表2。
[0022] 表2 不同處方樣品穩定性情況
可以看出，樣品在加入有機酸以后，雖然制品有一定的吸濕，但游離的阿糖胞苷依然較 低，主藥分解較少，制劑穩定性提高。
[0023] 實施例5 有機酸用量篩選，取阿糖胞苷5' -0-L-纈氨酸酯鹽酯鹽1克（以阿糖胞苷計)，加入到 200ml水中，加入一定量的檸檬酸，調整不同的pH值，將此溶液置于60°C中放置24小時，測 定游離阿糖胞苷。測定結果見下表 表3有機酸用量篩選
由上述表格可以看出，當加入的有機酸與主藥的共同溶液pH為3-7時，則藥液的穩定 性最好，可以提示，在固體制劑中有更好的穩定性。
【主權項】
1. 一種口服藥用組合物，該組合物以阿糖胞苷5' -ο-氨基酸酯或其鹽為活性成分，其 特征在于，該藥用組合物按《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法溶出度測定法，以水 900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，15分鐘活性成分溶出大于或等于80%。2. 如權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物按中國藥典2010年版 二部附錄XC第二法溶出度測定法，以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，15分鐘 活性成分溶出大于或等于90%。3. 如權利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述活性成分為阿糖胞苷 5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽。4. 如權利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯鹽酸鹽 選自結構式（I)-(VII)所示的化合物：ο5. 如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述組合物還包含有機酸。6. 如權利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，有機酸加入量符合以下條件：將該組 合物溶于200ml水中時，溶液pH值為3. 0-7. 0。7. 如權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述有機酸為酒石酸、富馬酸、檸檬 酸、琥珀酸其中的一種或幾種。8. 如權利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述有機酸為檸檬酸。9. 如權利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述有機酸為酒石酸。10. 如權利要求4-9任一項所述的藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物中活性成分 的量以阿糖胞苷計含有200-2000mg。
【專利摘要】本發明提供一種口服藥用組合物，該組合物以阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯或其鹽為活性成分，按《中國藥典》2010年版二部附錄XC第二法溶出度測定法，以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，15分鐘內該組合物活性成分的溶出度大于或等于80%。在該組合物處方中加入有機酸，并且使有機酸維持在一定的比例，則該藥用組合物的穩定性得到較大的提高。在短期的穩定性試驗中并沒有發現雜質的增加。
【IPC分類】A61P31/22, A61P35/02, A61P35/00, A61K47/12, A61K31/7068, A61K9/20
【公開號】CN105288635
【申請號】CN201410291932
【發明人】王立江, 馮樸純, 趙玉蘭, 張曉
【申請人】昆明積大制藥股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月26日