一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾是一種新型的血管擴張劑，能有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下 腔出血患者的預后。該產品由日本旭化成制藥株式會社開發，于1995年在日本上市。
[0003] 鹽酸法舒地爾，其結構式為：
[0005] 鹽酸法舒地爾光穩定性差，專利CN200580008301將其pH控制在5. 5以下，以增加 其光穩定性，專利CN201310159617采用加入依地酸鈣鈉的方式增加光穩定性。上市產品采 用的是棕色瓶包裝解決了光穩定性問題。
[0006] 其次，專利CN201110165243在配方中加入氯化鈉，并將pH控制在3. 6-3. 9,解決了 凍融試驗中的析出問題，專利CN201310008620在鹽酸法舒地爾配方中加入磷酸二氫鈉、蛋 氨酸，避免了右旋糖苷引起的沉淀。
[0007] 除了上述問題之外，鹽酸法舒地爾在臨床配伍過程中，也存在穩定性問題，比如， 其與硫酸頭孢匹羅配伍后，放置過程中顏色加深，透光率降低。
【發明內容】
[0008] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷，提供一種鹽酸法舒地爾注射 液及其制備方法。
[0009] 本發明的技術方案如下：
[0010] -種鹽酸法舒地爾注射液，含有鹽酸法舒地爾、枸櫞酸、磷酸氫二鈉，其中，鹽酸法 舒地爾濃度為15mg/mL，枸橡酸濃度為1-lOmg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為4. 0~ 6. 5〇
[0011] 優選為枸橡酸濃度為3-7mg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為5. 5~6. 5。
[0012] 更優選為枸橡酸濃度為5mg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為5. 7~6. 3。
[0013] 所述鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，其中，包括以下步驟：
[0014] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0015] ⑵采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值；
[0016] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0017] (4)灌封，滅菌，即得。
[0018] 本發明所制備的鹽酸法舒地爾注射液在凍融試驗中可見異物符合質量標準規定， 并且改善了其與硫酸頭孢匹羅的配伍穩定性。 具體實施例
[0019] 實施例1
[0020] 處方：
[0022] 工藝：
[0023] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0024] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為6. 5 ;
[0025] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0026] (4)灌封，122±1°C滅菌（F〇>12)，即得。
[0027] 實施例2
[0028] 處方：
[0030] 工藝：
[0031] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0032] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為4. 0 ;
[0033] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0034] (4)灌封，122±1°C滅菌（FQ>12)，即得。
[0035] 實施例3
[0036] 處方：
[0038] 工藝：
[0039] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0040] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為6. 3 ;
[0041 ] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0042] (4)灌封，122±1°C滅菌（FQ>12)，即得。
[0043] 實施例4
[0044] 處方：
[0046] 工藝：
[0047] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0048] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為5. 5 ;
[0049] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0050] (4)灌封，122±1°C滅菌（F〇>12)，即得。
[0051] 實施例5
[0052] 處方：
[0054] 工藝：
[0055] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0056] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為5. 7 ;
[0057] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0058] (4)灌封，122±1°C滅菌（F0>12)，即得。
[0059] 實施例6
[0060] 處方：
[0062] 工藝：
[0063] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解；
[0064] (2)采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值為6. 0 ;
[0065] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0066] (4)灌封，122±1°C滅菌（F〇>12)，即得。
[0067] 測試例1凍融試驗
[0068] 參照專利CN201110165243說明書中方法，包括三次循環，每次循環在一10°C~一 20°C條件下2天，然后在40°C加速條件下2天，取樣檢測，檢測結果見表1.
[0069] 表1經三次循環后凍融試驗結果
[0071] 對比例1
[0072] 處方：
[0074] 工藝：
[0075] (1)取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和氯化鈉，攪拌溶解；
[0076] ⑵采用氫氧化鈉調節溶液的pH值為6. 0 ;
[0077] (3)經 0· 22 μ m 濾膜過濾；
[0078] (4)灌封，122±1°C滅菌（F〇>12)，即得。
[0079] 測試例2與硫酸頭孢匹羅的配伍試驗
[0080] 取注射用硫酸頭孢匹羅lg，用10毫升注射用水溶解后與2ml鹽酸法舒地爾注射 液配伍，室溫下放置30分鐘，2小時、6小時，觀察外觀、pH值、鹽酸法舒地爾含量、透過率 (400nm)〇
[0081]
[0082] 與對比例相比，實施例6配伍后pH無顯著變化，6小時外觀顏色也顯著淺于對比 例1，透光率顯著高于對比例1，結果表明，與對比例1相比，實施例6顯著改善了與硫酸頭 孢匹羅的配伍穩定性。
[0083] 測試例3溶血性實驗
[0084] 2%紅細胞混懸液的制備取兔血數毫升，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分 鐘，或用玻璃珠攪動血液，除去纖維蛋白質，使成脫纖維血液，加約10倍量的生理鹽水，搖 勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細胞再用生理鹽水如法洗滌2-3次，至上清液不顯紅色為 止，將所得紅細胞用生理鹽水配成2 %混懸液，供試驗用。
[0085] 試驗方法：取試管6支，按下表配比量依次加入2%紅細胞混懸液和生理鹽水，混 勻后，于37°C恒溫箱放置半小時，然后分別加入不同的供試品溶液（第6管為對照管）搖 勻后，置恒溫箱37°C中，開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次，一般觀 察4小時，如溶液呈透明紅色，表示溶血。如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅 細胞凝聚作用。
[0086] 試管編號 1. 2 3. 4 5 6 2%紅細胞混懸液（mL> :2.5 13 1.5 15 2.5: 2.5: 生理鹽水（mL) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 23. 供試品溶液（mL) 0,5 0,4 0.3 0.2 0.1
[0087] 結果判斷：①一般以0. 3mL供試品液（第3管）在2小時內不發生溶血作用判為 符合規定。②如有紅細胞凝聚現象，可按下法進一步判斷。若凝聚物在試管振蕩后又能均 勻分散，或將凝聚物放在載玻片上，在蓋玻片邊緣滴加兩滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝 聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，判為符合規定；若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者 為真凝聚，判為不符合規定。
[0089] 測試例4局部刺激性試驗
[0090] 家兔6只，雌性，2. 0~2. 4kg，分為兩組，每組3只，每只左耳分別給對比例1和實 施例6注射液，右耳給等容量0. 9%氯化鈉注射液。各耳于注射前用醫用酒精消毒后，在耳 緣靜脈距尖端約lcm處進針，緩慢注射受試物，每天給藥一次，連續3天。每次給藥后和下 一次給藥前觀察注射部位靜脈（血管）和周圍皮下組織及耳表皮的刺激反應，作詳細記錄。 按"血管刺激試驗評分標準一肉眼檢查分級"進行評分。于末次給藥后24小時處死動物， 剪取注射部位耳殼約5cm長，以10%福爾馬林固定后，送檢病理。最后綜合肉眼和組織學評 分值評價試驗結果。
[0091] 每次給藥后和下一次給藥前觀察注射部位靜脈（血管）和周圍皮下組織及耳表皮 的刺激反應，均未見明顯變化。病理檢查結果亦未見血管及周圍組織有明顯變化，按血管刺 激評分標準累計得分為，對比例1和實施例6得分均小于0. 5,由此判斷依本發明的鹽酸法 舒地爾注射液無血管刺激性。
【主權項】
1. 一種鹽酸法舒地爾注射液，包含鹽酸法舒地爾、枸櫞酸、磷酸氫二鈉，其中各組分的 濃度如下，鹽酸法舒地爾15mg/mL，枸櫞酸1-lOmg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為 4. 0 ~6. 5〇2. 根據權利要求1所述的鹽酸法舒地爾注射液，其特征在于，所述的枸櫞酸濃度為 3-7mg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為5. 5~6. 5。3. 根據權利要求1所述的鹽酸法舒地爾注射液，其特征在于，所述的枸櫞酸濃度為 5mg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為5. 7~6. 3。4. 根據權利要求1-3所述的鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，其中，包括以下步驟： (1) 取注射用水，加入鹽酸法舒地爾和枸櫞酸，攪拌溶解； (2) 采用磷酸氫二鈉調節溶液的pH值； (3) 經0.22μm濾膜過濾； (4) 灌封，滅菌，即得。
【專利摘要】本發明提供一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，含有鹽酸法舒地爾、枸櫞酸、磷酸氫二鈉，其中，鹽酸法舒地爾濃度為15mg/mL，枸櫞酸濃度為1-10mg/mL，采用磷酸氫二鈉調整溶液pH值為4.0～6.5。優選為枸櫞酸濃度3-7mg/mL，pH值為5.5～6.5。更優選為枸櫞酸濃度為5mg/mL，pH值為5.7～6.3。本發明所制備的鹽酸法舒地爾注射液在凍融試驗中可見異物符合質量標準規定，并且改善了其與硫酸頭孢匹羅的配伍穩定性。
【IPC分類】A61K47/04, A61K9/08, A61P9/10, A61P9/08, A61K31/551, A61K47/12
【公開號】CN105287372
【申請號】CN201510856634
【發明人】不公告發明人
【申請人】北京藍丹醫藥科技有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月30日