一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種肺部吸入的微球制劑，具體地說是一種姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法。
[0002]本發明屬于藥物制劑技術領域。
【背景技術】
[0003]肺部給藥途徑的應用已有數千年歷史。肺部給藥能直接將藥物送達到作用部位，降低藥物在其他組織中的分布；肺部吸收面積大，血流豐富，藥物吸收迅速，且無肝臟首過效應，使肺部給藥具有了提高藥物的生物利用度和肺部的藥物濃度，減少藥物用量，減輕或避免藥物不良反應等優點，成為治療肺炎、支氣管哮喘、肺結核等肺部疾病的有效給藥途徑。
[0004]目前臨床常用的肺部吸入制劑主要是定量吸入氣霧劑。定量吸入氣霧劑存在以下缺點:(1)常用的拋射劑氟氯烷烴類可破壞大氣臭氧層，在體內蓄積有一定的心臟毒性；
(2)使用時需要將裝置的觸發與吸氣協調，患者不易操作，轉運效率低下。干粉吸入劑是肺部吸入給藥的另一種形式，是將微粉化藥物或/與載體以膠囊、泡囊等形式，由患者采用特制的吸入裝置主動吸入至肺部。干粉吸入劑無需拋射劑及壓力容器，避免了呼吸和霧化之間的協調問題，簡單易操作，現已取代了部分傳統的壓力型定量吸入氣霧劑品種，成為一種新的治療手段。
[0005]干粉吸入劑要求制劑有良好的粉霧性、有效的肺部沉積率、較低的肺部清除率和良好的載體安全性等。殼聚糖微球符合這些要求，適用于肺部給藥系統:(1)殼聚糖與呼吸道和肺泡上皮細胞的生物相容性好，且具有良好的生物降解性；(2)殼聚糖帶正電荷，能與肺泡粘膜的負電荷相互作用，提高粘附性，降低清除率，延長肺部滯留時間；(3)具有溶脹性，其微粒在濕潤的肺部沉積后即可吸水溶脹，體積徑增大，避免巨噬細胞的吞噬，降低清除率；(4)可控制藥物釋放速率；(5)殼聚糖能打開細胞連接，促進藥物吸收，且對粘膜功能的影響是可逆的。
[0006]磷脂復合物是藥物與磷脂以1: 1或1: 2的摩爾比通過共價鍵連接形成的一種脂質類載體，具有改善藥物的溶解性，增強吸收，提高生物利用度等作用。肺泡表面成分的70-85%為磷脂類物質，以磷脂為主要材料的載體在肺部給藥中具有生物相容性好，且吸收等獨特優勢。
[0007]姜黃素類化合物是從姜科植物姜黃的根莖中提取的一類有效成分，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素等。姜黃素類化合物在預防和治療肺纖維化、肺癌等肺部疾病方面展現出良好的治療價值和應用前景。然而，姜黃素類化合物水溶性極差，口服生物利用度極低，肺部藥物濃度更低，限制了其臨床應用。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供一種可用于肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法，以用于干粉吸入劑經肺部給藥治療肺纖維化、肺癌。
[0009]本發明的技術方案為:
[0010]一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組分組成:
[0011 ] 姜黃素類化合物:1份
[0012]磷脂:2-4份
[0013]殼聚糖:4-10份
[0014]三聚磷酸鈉:2-20份
[0015]所述的姜黃素類化合物由姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素中的一種或多種組成。
[0016]所述的殼聚糖脫乙酰度彡90%，黏度在70_300mpa.s之間。
[0017]所述的微球的制備方法，步驟如下:
[0018](1)將姜黃素類化合物和磷脂溶于無水乙醇，水浴攪拌3_12h，再注入到純化水中，制得姜黃素磷脂復合物水分散液；
[0019](2)將殼聚糖溶于0.5_2wt%的冰醋酸中，配制成一定濃度的殼聚糖溶液，再傾入上述步驟(1)的水分散液中，混合均勻，在持續攪拌條件下滴加三聚磷酸鈉溶液；
[0020](3)將上述步驟(2)的溶液噴霧干燥，制得粉末微球:
[0021]所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的水浴溫度為40_60°C，無水乙醇與純化水的體積比為1: 40-1: 100。
[0022]所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的殼聚糖溶液濃度為1-3% (w/v)，三聚磷酸鈉濃度為0.1-3% (w/v)，三聚磷酸鈉的用量為殼聚糖質量的0.5-2倍。
[0023]所述的微球的制備方法，其特征在于:攪拌的轉速為1000_2500rpm。
[0024]所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的噴霧干燥條件為:進口溫度:120-160°C，進樣速度:l-10ml.min \ 噴霧壓力:0.1-0.3Mpa。
[0025]制得的微球粉末為圓整的球形，表面光滑，粒徑在1-10 μ m，優選1_5 μ m，粒徑分布均勻。
[0026]本發明的優點在于:該姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球有良好的分散性，無明顯的聚集等現象，肺部沉積率在20-60%，不易被肺泡清除，載體生物相容性好；適用于干粉吸入劑經肺部吸入給藥，無肝臟首過效應，肺部藥物濃度高，應用簡單方便。
【具體實施方式】
[0027]下面結合實施案例對本發明作進一步說明。此處所描述的優選實施案例僅用于說明和解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0028]實施例1:一種肺部吸入的姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組分組成:
[0029]姜黃素:0.5g
[0030]磷脂:lg
[0031]殼聚糖(脫乙酰度為92.7%，粘度為298mpa.s):2g
[0032]三聚磷酸鈉:4g
[0033]上述姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球的制備方法為:將姜黃素和磷脂溶于50ml無水乙醇，40°C水浴攪拌(2000rpm) 12h后注入到2000ml純化水；殼聚糖溶于0.5%的冰醋酸，配制成濃度為1 %的溶液，傾入上述姜黃素磷脂復合物水分散液中，混合均勻，在攪拌條件下(1500rpm)滴加0.2%的三聚磷酸鈉溶液2000ml ;所得液體噴霧干燥，收集微球，噴霧干燥條件為:進口溫度:120°C，進樣速度:10ml.min \噴霧壓力:0.1Mpa。
[0034]結果:該肺部吸入微球平均粒徑為5.89 μ m,按照中華人民共和國2010版藥典規定方法進行肺部沉積率考察，制劑的肺部沉積率達到26.59%。
[0035]實施例2: —種肺部吸入的姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組成分成組成:
[0036]姜黃素:0.5g
[0037]磷脂:lg
[0038]殼聚糖(脫乙酰度為91.3%，粘度為196mpa.s):3g
[0039]三聚磷酸鈉:3g
[0040]上述姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球的制備方法為:將姜黃素和磷脂，溶于50ml無水乙醇，50°C水浴攪拌(1500rpm)5h后注入到3000ml純化水；殼聚糖溶于1%的冰醋酸，配制成濃度為2%的溶液，傾入上述姜黃素磷脂復合物水分散液中，混合均勻，在攪拌條件下(2000rpm)滴加1 %的三聚磷酸鈉溶液300ml ;所得液體噴霧干燥，收集微球，噴霧干燥條件為:進口溫度:140°C，進樣速度:5ml.min \噴霧壓力:0.2Mpa。
[0041]結果:該肺部吸入微球平均粒徑為3.89 μ m，按照中華人民共和國2010版藥典規定方法進行肺部沉積率考察，制劑的肺部沉積率達到59.36%。
[0042]實施例3: —種肺部吸入的姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組成分成組成:
[0043]姜黃素:0.5g
[0044]磷脂:2g
[0045]殼聚糖(脫乙酰度為93.20%，粘度為112mpa.s):8g
[0046]三聚磷酸鈉:4g
[0047]上述姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球的制備方法為:將姜黃素和磷脂溶于50ml無水乙醇，60°C水浴攪拌(1000rpm)3h后注入到5000ml純化水，殼聚糖溶于2%的冰醋酸，配制成濃度為3%的溶液，傾入上述姜黃素磷脂復合物水分散液中，混合均勻，在攪拌條件下(2500rpm)滴加3%的三聚磷酸鈉溶液133ml ;所得液體噴霧干燥，收集微球，噴霧干燥條件為:進口溫度:160°C，進樣速度:3ml.min \噴霧壓力:0.2Mpa。
[0048]結果:該肺部吸入微球平均粒徑為4.48 μ m,按照中華人民共和國2010版藥典規定方法進行肺部沉積率考察，制劑的肺部沉積率達到39.77%。
[0049]實施例4:一種肺部吸入的姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組成分成組成:
[0050]姜黃素:0.5g
[0051]磷脂:2g
[0052]殼聚糖(脫乙酰度為91.50%，粘度為70mpa.s):6g
[0053]三聚磷酸鈉:3g
[0054]上述姜黃素類磷脂復合物殼聚糖微球的制備方法為:將姜黃素和磷脂溶于50ml無水乙醇，60°C水浴攪拌(1000rpm)3h后注入到3000ml純化水；殼聚糖溶于2%的冰醋酸，配制成濃度為2%的溶液，傾入上述姜黃素磷脂復合物水分散液中，混合均勻，在攪拌條件下(2000rpm)滴加0.5%的三聚磷酸鈉溶液600ml ;所得液體噴霧干燥，收集微球，噴霧干燥條件為:進口溫度:140°C，進樣速度:3ml.min \噴霧壓力:0.3Mpa。
[0055]結果:該肺部吸入微球平均粒徑為4.37 μ m,按照中華人民共和國2010版藥典規定方法進行肺部沉積率考察，制劑的肺部沉積率達到46.21%。
【主權項】
1.一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球，其特征在于，由以下重量份的組分組成: 姜黃素類化合物:1份 磷脂:2-4份 殼聚糖:4-10份 三聚磷酸鈉:2-20份。2.根據權利要求1所述的微球，其特征在于:所述的姜黃素類化合物由姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素中的一種或多種組成。3.根據權利要求1所述的微球，其特征在于:所述的殼聚糖脫乙酰度>90%，黏度在70_300mpa.s 之間。4.根據權利要求1所述的微球，其特征在于:微球粉末的粒徑在1-10μ m之間，優選1-5 μ m。5.根據權利要求1-4任一項所述的微球的制備方法，其所述方法包括以下步驟: (1)將姜黃素類化合物和磷脂溶于無水乙醇，水浴攪拌3-12h，再注入到純化水中，制得姜黃素磷脂復合物水分散液； (2)將殼聚糖溶于0.5-2wt%的冰醋酸中，配制成一定濃度的殼聚糖溶液，再傾入上述步驟(1)的水分散液中，攪拌混合均勻，在持續攪拌條件下滴加三聚磷酸鈉溶液； (3)將上述步驟(2)的溶液噴霧干燥，制得粉末微球。6.根據權利要求5所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的水浴溫度為40-60°C，無水乙醇與純化水的體積比為1: 40-1: 100。7.根據權利要求5所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的殼聚糖溶液濃度為1-3% (w/v)，三聚磷酸鈉濃度為0.1-3% (w/v)，三聚磷酸鈉的用量為殼聚糖質量的0.5-2倍。8.根據權利要求5所述的微球的制備方法，其特征在于:步驟(1)、(2)中攪拌的轉速為 1000_2500rpm。9.根據權利要求5所述的微球的制備方法，其特征在于:所述的噴霧干燥條件為:進口溫度:120-160°C，進樣速度:l-10ml.min \ 噴霧壓力:0.1-0.3Mpa。
【專利摘要】本發明公開了一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法。所述微球的組成重量份為姜黃素類化合物1份、磷脂2-4份、殼聚糖4-10份，采用噴霧干燥法制備。所述微球具有良好的分散性，沒有明顯的聚集等現象，粒徑在1-10μm，兩級玻璃碰撞器測定的有效部位沉積率為20-60％，適用于干粉吸入劑以達到肺部給藥的目的。
【IPC分類】A61K9/72, A61K31/12, A61K47/48
【公開號】CN105250244
【申請號】CN201410341770
【發明人】張繼芬, 徐曉玉
【申請人】西南大學
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2014年7月18日