一種煙酸緩釋制劑及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體地說是一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑及制備方法。
【背景技術】
[0002] 煙酸也稱作維生素B3,或維生素PP，它是人體必需的13種維生素之一，是一種水 溶性維生素，屬于維生素B族。煙酸在人體內轉化為煙醜胺，煙醜胺是輔酶I和輔酶II的組 成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。是治療高血脂癥 的有效藥物之一，它可W降低低密度脂蛋白、甘油H醋的含量，升高高密度脂蛋白的含量。
[0003] 洛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，它可W阻止內源性膽固醇的合成。降 低血液中低密度、極低密度和中密度脂蛋白（LDUVLDUTDL)。能輕度升高高密度脂蛋白 (皿L)，副作用少而輕。臨床上主要用于雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴重原發性高膽固醇 血癥，輕型原發性高膽固醇血癥等。
[0004] 臨床研究證明，兩種藥物混合使用后療效明顯優于單方制劑，兩者并用可W總體 改善血脂情況。目前市場上的煙酸緩釋膠囊有膠囊型，將煙酸及洛伐他汀兩種單方制劑分 別制成緩釋和速釋小丸，混裝后制成膠囊制劑，但小丸包衣制劑生產工藝復雜，且包衣后小 丸制劑的釋藥速率難控制。除此之外，也有采用雙層壓片技術，先將煙酸緩釋層顆粒預壓后 填入洛伐他汀兩次壓制成片，但該方法緩釋層和速釋層相對分離，會影響緩釋效果。
【發明內容】
[0005] 針對目前煙酸緩釋制劑存在的不足，本發明提出一種復方制劑及制備方法，制備 簡單，易于操作，且洛伐他汀包裹均勻，煙酸釋放度優于普通制劑，適合工業化生產。
[0006] 本發明目的是由W下技術方案實現的：取洛伐他汀、煙酸、輔料分別過篩，備用； 將煙酸、HPMC和PVPkw混合均勻，作為混合粉，用水制粒，烘干；干粒過篩整粒，加入硬脂酸 和剩余量的HPMC，混勻。測顆粒含藥量，計算標準片重。顆粒壓片后備用。居丙甲基纖維 素、聚己二醇400、吐溫80和巧樣黃，溶于60%己醇中，并用此液研磨處方量的鐵白粉，取上 清液即得空白包衣液。取片芯稱重，放入包衣鍋內，進行預包，將已過篩的洛伐他汀分散到 包衣液中，連續噴入包衣液，達到規定停止包衣。測定洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度，合格 后包裝，即得。
[0007] 緩釋片芯處方：
[0008]
[0011] 按上述方法制備的煙酸緩釋片，按照國家藥典的要求進行檢測。wo. 5%十二烷基 硫酸鋼溶液的磯酸鹽緩沖液（取磯酸二氨鋼1. 38g，十二烷基硫酸鋼5g，加水900ml溶解， 用Imol/L氨氧化鋼調節抑7.0,加水稀釋到1000ml，混勻）900ml為溶出介質，用轉籃法， 100轉/分下進行洛伐他汀溶出試驗。選擇靈敏度高、專屬性強的高效液相色譜法，測定溶 出度。采用籃法，100轉/分，W900ml水為溶劑進行煙酸釋放度實驗，選用紫外分光光度法 測定煙酸釋放度。
[0012] 測定結果表明，30分鐘時的溶出度平均已達標示量的88. 0%w上，溶出均一性較 好，H批樣品的溶出曲線相似，說明工藝較穩定。
[0013] 本發明每片在3、9、20小時釋放度分別為22. 4%、51. 9%和87. 6%，均符合規定。
[0014] 選擇靈敏度高、專屬性強的高效液相色譜法，分別對本發明中煙酸和洛伐他汀的 有關物質進行檢查。經加速和長期試驗考查，煙酸、洛伐他汀的有關物質無明顯增加，說明 洛伐他汀穩定性良好。
[0015] 具體實施方法 實施例
[0016] 將洛伐他汀和煙酸過7號篩，輔料HPMC、PVPkw、硬脂酸分別過7號篩。
[0017] 稱取500的煙酸、17. 2評VPk9。和185. 0g31 %的HPMC，混合均勻，作為混合粉，用水 制粒。濕粒置6(TC通風rc干燥，干顆粒經2號篩整粒后，加入7.Og的硬脂酸和剩余量的 HPMC，混勻。13mm淺凹沖壓片，片劑硬度控制在5~化g。
[0018] 稱取86. 4g居丙甲基纖維素、2. 4ml聚己二醇400、3. 2ml吐溫80和8.Og巧樣黃， 溶于3200ml60%己醇中，并用此液研磨8.Og鐵白粉，取上清液即得不含藥包衣液。
[0019] 取片芯稱重，放入包衣鍋內，溫度控制在40 + 2°C，轉速為30轉/分，對煙酸片芯 進行預包幾分鐘，將已過7號篩的洛伐他汀分散到包衣液中，連續噴入包衣液，至片劑增重 9. 87%，既得成品。
[0020] 本方法制得的包衣片，片面光滑，對本片劑分別進行洛伐他汀含量、洛伐他汀溶出 度和煙酸釋放度考察。
[0021] 表145分鐘洛伐他汀溶出度測定結果
陽025] 本處方制得的包衣片洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度均符合規定，W本復方煙酸緩 釋片進行不同抑值介質煙酸釋放度考察，詳見表3。
[0026] 表3復方煙酸緩釋片不同抑值介質煙酸釋放度考察
[0027]
[0028] 上述實驗證明復方煙酸緩釋片在不同PH值條件下釋放度較好，樣品在高溫、高濕 及強光條件下，性狀、釋放度、含量及有關物質均無明顯變化，工藝重現性好，操作簡單，易 于工業化生產
[0029]W上所述的具體實施例，對本發明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳 細說明，所應理解的是，W上所述僅為本發明的具體實施例而已，并不用于限制本發明，凡 在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保 護范圍之內。
【主權項】
1. 一種復方煙酸緩釋片，由煙酸緩釋部分和洛伐他汀速釋包衣層構成，其特征在于： 煙酸緩釋部分由如下重量份的原料成分構成：制成1000片。2. 如權利要求1所述的復方煙酸緩釋片，其特征在于：洛伐他汀速釋包衣層由如下重 量份的原料成分構成：3. 如權利要求1所述的復方煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于：取洛伐他汀、煙酸、 輔料分別過篩，備用；將煙酸、HPMC和PVPk9。混合均勻，作為混合粉，用水制粒，烘干；干粒過 篩整粒，加入硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻，顆粒壓片后備用。羥丙甲基纖維素、聚乙二醇 400、吐溫80和檸檬黃，溶于60%乙醇中，并用此液研磨處方量的鈦白粉，取上清液即得空 白包衣液。取片芯稱重，放入包衣鍋內，進行預包，將已過篩的洛伐他汀分散到包衣液中， 連續噴入包衣液，達到規定停止包衣。測定洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度，合格后包裝，即 得。4. 如權利要求3所述的復方煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于：將洛伐他汀和煙 酸過7號篩，輔料HPMC、PVPk9。、硬脂酸分別過7號篩。稱取500的煙酸、17. 2gPVPK9。和 185. 0g31 %的HPMC，混合均勻，作為混合粉，用水制粒。濕粒置60°C通風TC干燥，干顆粒 經2號篩整粒后，加入7.Og的硬脂酸和剩余量的HPMC，混勻。13mm淺凹沖壓片，片劑硬度 控制在5~6kg。稱取86. 4g羥丙甲基纖維素、2. 4ml聚乙二醇400、3. 2ml吐溫80和8.Og 檸檬黃，溶于3200ml60%乙醇中，并用此液研磨8.Og鈦白粉，取上清液即得不含藥包衣液。 取片芯稱重，放入包衣鍋內，溫度控制在40 ± 2°C，轉速為30轉/分，對煙酸片芯進行預包幾 分鐘，將已過7號篩的洛伐他汀分散到包衣液中，連續噴入包衣液，至片劑增重9. 87 %，既 得。5. 如權利要求3所述的復方煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于：復方煙酸緩釋片是 先將煙酸緩釋層壓片，再通過包衣加入洛伐他汀形成洛伐他汀速釋包衣層。6. 根據權利要求4所述的復方煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于：阻滯劑、填充劑、 潤滑劑的重量比重是：HPMC185g、填充劑PVPK9(]17. 2g，硬脂酸7.Og。
【專利摘要】本發明涉及一種用于降血脂的復方煙酸緩釋片及制備方法，包括煙酸緩釋層和洛伐他汀速釋層。其先將煙酸緩釋層壓片，再通過包衣加入洛伐他汀形成洛伐他汀速釋包衣層。該方法制備簡單，易于操作，且洛伐他汀包裹均勻，煙酸釋放度優于普通制劑，適合工業化生產。
【IPC分類】A61P3/06, A61K47/34, A61K47/38, A61K9/36, A61K31/455
【公開號】CN105213393
【申請號】CN201410232741
【發明人】時文祥, 張斌, 葉靖
【申請人】南京瑞爾醫藥有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2014年5月28日