一種碘-131纖維蛋白及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種艦-131纖維蛋白及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 目前臨床上常用的定點放療技術是艦-125粒子植入術。艦-125粒子植入治療是 在CT和超聲引導下，將發出低能量伽馬射線的艦-125粒子直接植入腫瘤組織內，對腫瘤組 織進行持續性的照射。艦-125粒子是用鐵管封閉一定量的艦-125,在術中或通過介入手段 在瘤體內植入艦-125粒子，并使粒子永久留在植入處，利用艦-125的伽馬（丫）射線對周 圍瘤體進行長時間放療。與常規的放射治療相比，艦-125粒子植入治療具有放射劑量小、 作用時間更長、治療定位更準確等優勢。但艦-125粒子植入治療同樣也還存在一些不足， 如治療成本高，并且由于艦-125粒子為永久植入，艦-125的福射穿透力較強，植入處周圍 正常組織也會受到長期照射，雖然劑量較低，但福射危害與福射劑量遵循線性無域的規律， 長期的照射是應該盡量避免的。
[0003] 與艦-125相比，艦-131衰變產生的電離福射為高能貝塔（P)及伽馬（丫）射線， 其福射效應要大大強于艦-125的低能丫射線，因此具有更好及更快的治療效果。目前 艦-131主要用于甲狀腺亢進及甲癌的治療，但對于實體腫瘤的定點放療尚未見有報道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的之一是提供一種艦-131纖維蛋白原。 陽0化]本發明的目的之二是提供艦-131纖維蛋白原的制備方法，通過親電取代反應，將 艦-131結合到纖維蛋白原上。
[0006] 本發明的目的之=是提供艦-131纖維蛋白原用于制備實體腫瘤定點放療藥物的 應用。所述用于實體腫瘤定點放療的藥物可W是手術切除腫瘤后涂敷于創面的藥物，和/ 或通過介入手段從體外注入瘤體的藥物。
[0007] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0008] 一種艦-131纖維蛋白原，是在纖維蛋白原分子的絡氨酸或組氨酸殘基上通過親 電取代反應引入艦-131。
[0009] 艦-131纖維蛋白原的制備方法，步驟如下：
[0010] Wlodogen為氧化劑，制備lodogen涂管，向涂管中加入濃度為5-lOmg/ml的纖維 蛋白原水溶液及所需放射量的艦-131 (化"II水溶液），室溫反應一段時間如12-17min，取 樣，測定標記率，即得。
[0011] 所述化"II水溶液的濃度約為lOOmci/ml(市售商品的濃度），或按需稀釋到所需 濃度。
[0012] 所述纖維蛋白水溶液濃度在一定范圍如5-lOmg/ml，纖維蛋白水溶液的濃度過低 會影響標記速率，過高則纖維蛋白原易自聚。本申請所采用的纖維蛋白水溶液的濃度是經 過多次試驗篩選得到的，采用該濃度的纖維蛋白水溶液，標記速率快，而且不容易發生自聚 現象。
[0013] 纖維蛋白原溶液和艦-131溶液為相同溶劑，加樣時對體積比無特定要求；
[0014] 在該標記反應中，相對于艦-131，纖維蛋白原和lodogen都是過量的。所W可按需 加入艦-131。
[0015] 優選的，室溫反應的時間為15min;反應的時間過短會影響標記率，反應的時間過 長則導致纖維蛋白原失活。
[0016] 標記率的測定方法為紙層析法，展開劑為0. 1N肥1溶液，經展開劑展開后，標記的 蛋白原留在原點，游離的艦-131在前沿。不同的展開劑會影響色譜分離的效果，直接影響 到標記率的測定結果。本發明嘗試了多種展開劑的組合，大多難W將標記蛋白和游離的艦 分開，分離效果不理想，而采用0. 1NHC1溶液作為展開劑，能夠較好的將標記蛋白和游離的 艦分離開來。
[0017] 制備的艦-131纖維蛋白原需盡快使用，W避免標記物的活性降低和自發凝聚。
[0018] lodogen涂管的制備方法為現有技術常規的方法，如將lodogen溶于二氯甲燒溶 液，配制成濃度為Img/ml的二氯甲燒溶液，然后將溶液定量的加入到玻璃或塑料試管中， 用氮氣將二氯甲燒吹干，即制得lodogen涂管。制備好的lodogen涂管于4°C冰箱中保存。
[0019] 由于游離的艦-131在服用盧戈氏液的生物體內基本不被吸收，所W，本發明制備 的艦-131纖維蛋白原標記液可直接用于服用盧戈氏液后的病人而不用純化，未標記的游 離艦會很快排除體外，不會對機體產生明顯的副作用。
[0020] 本發明的艦-131纖維蛋白原可W用于制備手術切除腫瘤后用于創面涂敷W清除 殘留癌組織的藥物；還可W用于制備通過介入手段從體外注入瘤體進行放療的藥物。
[0021] 上述藥物即為艦-131纖維蛋白膠，是由艦-131纖維蛋白原與輔助試劑凝血酶、抑 膚酶及巧離子混合，并在目標處形成的膠狀聚合物。
[0022] 艦-131纖維蛋白膠的具體成膠條件可參照市售生物蛋白膠的要求。實際使用時 可將所需量的標記的艦-131纖維蛋白原滲入生物蛋白膠試劑盒的纖維蛋白原溶液，按試 劑盒的使用要求操作即可。
[0023] 艦-131纖維蛋白膠的作用原理：
[0024] 艦-131纖維蛋白原與輔助試劑凝血酶、抑膚酶及巧離子混合并在目標處形成膠 狀聚合物。纖維蛋白聚合物具有良好的粘合性及生物兼容性，在臨床上已用于止血及封閉 微小腔體。由于纖維蛋白聚合物在體內降解緩慢，在施用區有幾周的留滯時間。艦-131可 隨纖維蛋白聚合物留滯在目標區，對目標區實施持續的放療，最終會完全降解而排出體外。 [00巧]本發明的有益效果：
[0026] (1)本發明的艦-131纖維蛋白原制備方法簡單，標記率高，能夠對實體腫瘤進行 定點、持續性放射治療，具有更好更快的治療效果，而且使用簡單，費用更低。
[0027] (2)本發明標記后的艦-131纖維蛋白原標記液可直接使用，而無需進一步的純 化，未標記的游離艦會很快排除體外，不會對機體產生明顯的副作用。
[0028] (3)本發明的艦-131纖維蛋白原主要W艦-131纖維蛋白膠的形式發揮作用。使 艦-131纖維蛋白原在目標區形成纖維蛋白膠，艦-131即可隨纖維蛋白膠留滯在目標區，對 目標區實施持續的放療。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過具體實例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為 了解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0030] 實施例1 :艦-131纖維蛋白原的制備
[0031] W50uglodogen制備涂管。在涂管中加入lOOul纖維蛋白原水溶液巧mg/ml)，再 加入lOul化"4水溶液化Imci/ml)，室溫反應15分鐘。取樣，W紙層析法測定標記率，所 用濾紙為新華1號濾紙，展開劑為0. 1NHC1溶液；標記的蛋白原在原點，游離的艦-131在 前沿，經計算得標記率為89. 8 %。
[0032] 實施例2 :艦-131在施用處的留滯效果
[003引取上述標記夜50ul，加入501ul纖維蛋白原水溶液（20mg/ml)，再加入加1凝血酶 水溶液（lOOOU/ml)，混勻后立即對小鼠大腿肌肉處進行注射，實際注入約20uci。72小時 后處死小鼠，利用伽馬計數儀測定艦-131在各組織的分布。
[0034] 表1肌肉組織注射艦-131纖維蛋白原72h后的組織分布
[0035]
[003^_注：單位為cpm/mg;頸部組織含甲狀腺。
[0037] 由表1可W看出，施用纖維蛋白原標記溶液后，游離及纖維蛋白膠降解后產生的 艦-131會迅速排出體外，所W體內的艦-131都集中在施用處，對施用處進行定點、持續性 放射治療。
【主權項】
1. 一種碘-131纖維蛋白原，其特征在于，是在纖維蛋白原分子的絡氨酸或組氨酸殘基 上通過親電取代反應引入碘-131。2. 權利要求1所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，步驟如下： 以Iodogen為氧化劑，制備Iodogen涂管，向Iodogen涂管中加入濃度為5-10mg/ml的 纖維蛋白原水溶液及所需放射量的碘-131，室溫反應12-17min，取樣，測定標記率，即得。3. 如權利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，碘-131以Nal31I 水溶液的形式加入。4. 如權利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，室溫反應的時間 為 15min〇5. 如權利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，標記率的測定方 法為紙層析法，展開劑為0.1 N HCl溶液。6. 權利要求1所述的碘-131纖維蛋白原作為制備實體腫瘤定點放療藥物的應用。7. 如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述實體腫瘤定點放療藥物為手術切除腫 瘤后涂敷于創面上的藥物，和/或通過介入手段從體外注入瘤體進行放療的藥物。8. 如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述實體腫瘤定點放療藥物的作用形式為 碘-131纖維蛋白膠。9. 一種碘-131纖維蛋白膠，其特征在于，是由權利要求1所述的碘-131纖維蛋白原與 凝血酶、抑肽酶及鈣離子混合，并在目標處形成的膠狀聚合物。
【專利摘要】本發明公開了一種碘-131纖維蛋白原及其制備方法，以及該碘-131纖維蛋白原作為制備實體腫瘤定點放療藥物的應用，其中所述實體腫瘤定點放療藥物為手術切除腫瘤后用于涂布創面以清除殘留的癌組織的藥物，和/或通過介入手段從體外注入瘤體進行放療的藥物。本發明的碘-131纖維蛋白原制備方法簡單，標記率高，對實體腫瘤進行定點、持續性放射治療，具有更好的治療效果，而且使用簡單，費用更低。
【IPC分類】A61K101/02, A61K51/08
【公開號】CN105148293
【申請號】CN201510471238
【發明人】孫自平, 倪以成, 孟斌, 朱偉, 張健
【申請人】山東省醫學科學院放射醫學研究所
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月4日