一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是選擇性外周神經元及中樞神經系統5 -羥色胺受體拮抗劑，能選 擇地阻斷嘔吐反射中樞，外周神經元突觸前5 -羥色胺受體的興奮，作用于傳入中樞神經最 后區的迷走神經活動的5 -羥色胺受體，可預防及治療由化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐 體外系不良反應。
[0003] 現有技術中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0004] 本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動性好，穩定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好， 與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【發明內容】
[0005] 本發明的發明目的在于提供一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物。
[0006] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，所述組合物的組成為：鹽酸托烷司瓊1重量 份，精氨酸〇. 01-0. 03重量份；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用CU-K α射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優選地，所述組合物的組成為：鹽酸托烷司瓊1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0008] 優選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0009] 所述組合物中的鹽酸托烷司瓊晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸托烷司瓊溶于35°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時內將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
[0010] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0011] 現有技術中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0012] 本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量 低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配 伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0014] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0015] 實施例1:鹽酸托烷司瓊晶體的制備 將鹽酸托烷司瓊溶于35°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時內將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
[0016] 制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0017] 實施例2:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0018] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0019] 實施例3:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實施例4:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，精氨酸0. 03重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實驗例1:流動性試驗 該實驗例對本發明實施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶體的流動性進行了檢測。
[0024] 方法：按照本發明實施例1的方法連續制備6批鹽酸托烷司瓊(批次：1、2、3、4、5 和6)，分別從6批制得的鹽酸托烷司瓊中取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適 宜高度，使鹽酸托烷司瓊晶體從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測 出鹽酸托烷司瓊堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ)。結果見表1: 表1鹽酸托烷司瓊的流動性試驗結果
從表1的實驗結果分析，本發明的鹽酸托烷司瓊晶體的流動性很好。
[0025] 實驗例2:影響因素試驗 1、高溫試驗 取實施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 于40 ± 2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試 驗結果與〇天比較。
[0026] 2、高濕度試驗 取實施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 在25±2°C相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點 考察項目進行檢測，試驗結果與〇天比較。
[0027] 3、強光照射試驗 取實施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目 進行檢測，結果與〇天比較。結果見表2 表2影響因素試驗結果
結果表明：本發明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，其穩定性能良好，在高溫、高 濕、強光照條件下，均保持性能穩定。
[0028] 實驗例3:加速實驗 取實施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物3批和市售原料，模擬上市包裝，置密 封潔凈容器中，于40°C ±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、 2、3、6個月末取樣一次，對各穩定性重點考察項目進行檢驗。結果見表3。
[0029] 表3加速試驗結果 CN 105125543 A 說明書 4/5 頁
結果表明：本發明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，經加速試驗結果可知，其穩定 性好，總雜含量低。
[0030] 實驗例4:吸濕性試驗 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養箱、HH-400SD藥品穩定性試驗箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應有過量的 鹽存在)，干燥器內置稱量瓶，在恒溫箱內放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養箱或20°C穩定 性試驗箱內保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0031] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結果如表4 : 表4吸濕性試驗結果 CN 105125543 A 說明書 5/5 頁
根據上述實驗可知，本發明制備的鹽酸托烷司瓊晶體化合物的吸濕性低，穩定性好。
【主權項】
1. 一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于：所述組合物的組成為鹽酸托 烷司瓊1重量份，精氨酸0. 01-0. 03重量份；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-K a射線 測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于：所述組合 物的組成為鹽酸托烷司瓊1重量份，精氨酸0. 02重量份。3. 根據權利要求1或2所述的術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于，所述組 合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據權利要求1所述的術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于，所述鹽酸 托烷司瓊的晶體制備方法為： 將鹽酸托烷司瓊溶于35°C的體積為鹽酸托烷司瓊重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶 劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的 二氯甲烷溶劑，在1-2小時內將溫度降到室溫，在室溫保持3小時，然后，再進一步降溫至 0-5 °C，然后，在0-5 °C放置2-3小時，析出晶體，即得到鹽酸托烷司瓊晶體。
【專利摘要】本發明公開了一種術后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，屬于醫藥技術領域。該組合物由鹽酸托烷司瓊和精氨酸組成；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明所提供的鹽酸托烷司瓊的新晶型不同于現有技術的晶型結構，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【IPC分類】C07D451/12, A61P1/08, A61K31/46, A61K47/18
【公開號】CN105125543
【申請號】CN201510586041
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島華之草醫藥科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月16日