一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物。
【背景技術】
[0002] 亞葉酸鈣對甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機理在于其結構類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細胞生長。MTX抑制腫瘤細胞生長的同時 亦使得正常細胞尤其是生長較快的細胞內FH4缺乏，而產生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對腫瘤細胞的抑制，機體對MTX的耐受性亦影響其最終結果。CF 是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內的活化形式，可為細胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內轉變為氟脫 氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結合需甲 酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細胞內形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細胞內CH2FH4達到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物結合緊密、穩定，從而增強了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實踐中發現亞葉酸鈣在水溫低于30°C時不易 溶解，溶解不好會造成含量降低，對溫度、pH值、氧氣等因素敏感，導致有關物質增加，不穩 定，遇光易分解，儲存期穩定性差，使其制劑應用和臨床應用都受到一定限制，且增加了制 劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。 現有技術都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩定性等問題，必須依賴 特定的處方及工藝來達到其穩定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0005] 本發明人從亞葉酸鈣固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現有技術穩定性 好，在水中的溶解性、流動性較現有技術相比得到明顯的改善，解決了現有技術中亞葉酸鈣 水溶性差、穩定性不好、有關物質含量高的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了 藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒 含量極低，非常適于臨床應用。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量 份，氯化鈉〇. 04-0. 08重量份；所述的亞葉酸|丐為晶體，使用Cu_Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優選地，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 05-0. 07重量份。
[0009] 優選地，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 06重量份。
[0010] 優選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述亞葉酸鈣晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
[0012] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0013] 本發明人從亞葉酸鈣固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現有技術相比穩定 性好，在水中的溶解性、流動性較現有技術相比得到明顯的改善，解決了現有技術中亞葉酸 f丐水溶性差、穩定性不好、有關物質含量尚的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微 粒含量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0016] 實施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
[0017] 制備得到的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0018] 實施例2:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉0. 04重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實施例3:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 05重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實施例4:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 06重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實施例5:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 07重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 實施例6:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 08重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 試驗例1:溶解性試驗 將以下亞葉酸鈣的溶解度進行檢測 對比例：市售亞葉酸鈣(浙江大為藥業有限公司）； 測定在20°C條件下100g水的飽和溶液中亞葉酸鈣的質量；實驗結果如表1所示。
[0029] 表1溶解度對比試驗結果
由表1可以看出，本發明亞葉酸鈣的水溶性好，給制劑制備帶來了方便。
[0030] 試驗例2:流動性試驗 方法：按照本發明實施例1的方法制備亞葉酸鈣晶型化合物三批樣品，分別取樣，采用 固定漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使亞葉酸鈣從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出亞葉酸鈣堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角0)。結果 見表2所示： 表2亞葉酸鈣的流動性試驗結果
試驗例3:加速試驗 將本發明實施例2-4在40°C、相對濕度75%的條件下加速試驗6個月，試驗結果見表 3 ： 表3加速試驗結果
由表3可以看出，實施例2-4所含水分、總雜、單雜、不溶性微粒含量低，且經加速試驗 后無明顯變化，對其他實施例進行了相同的試驗，得到了相似的試驗結果。
【主權項】
1. 一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述的組合物組成為亞 葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 04-0. 08重量份；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-K a射線測量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述 的組合物的組成為亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 05-0. 07重量份。3. 根據權利要求2所述的治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述 的組合物的組成為亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 06重量份。4. 根據權利要求1-3任一項所述的治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在 于，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據權利要求1所述的治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于，所述 亞葉酸鈣的晶體制備方法為： (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
【專利摘要】本發明公開了一種治療白細胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，屬于醫藥技術領域。該組合物由亞葉酸鈣和氯化鈉組成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明所提供的亞葉酸鈣的新晶型不同于現有技術的晶型結構，本發明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現有技術雜質含量低，穩定性更好，且該亞葉酸鈣晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現有技術得到明顯的改善，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【IPC分類】A61K33/14, C07D475/04, A61P35/00, A61K9/00, A61K31/519
【公開號】CN105055445
【申請號】CN201510613714
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島華之草醫藥科技有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月24日