提供增強的皮膚護理活性物質滲透的化妝品組合物和方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供了提供增強的皮膚護理活性物質滲透的化妝品組合物及其相關使用 方法。
【背景技術】
[0002] 維生素B化合物諸如煙酰胺是熟知的化妝品皮膚護理劑，其據信提供多種皮膚護 理有益效果（參見例如Bissett等人的"Niacinamide:A B Vitamin that Improves Aging Facial Skin Appearance"和Draelos的"Clinical Situations Conducive to Proactive Skin Health and Anti-Aging Improvement"）。一些報導的有益效果包括面部皮膚紋理外 觀、紅斑、色素沉著過度方面的改善，以及皮膚屏障功能的增強。考慮到這些有益效果，持續 期望增加由局部施用的化妝品組合物遞送至人類皮膚中的維生素B化合物的量，以進一步 增強由這些化合物提供的皮膚有益效果。
[0003] 已知成分經皮吸收的速率限制步驟為它們初始滲透進入并且穿過角質層，參見例 如 Suhonen 等人的 "Chemical Enhancement of Percutaneous Absorption In Relation To Stratum Corneum Structural Alterations'，（Suhonen 等人，Journal of Controlled Release，59 (1999)，第149-161頁）。Suhohen等人還觀測到，存在至少兩種通過角質層的 可能途徑：1)跨細胞（即穿過角質細胞和脂質基質），和2)細胞間（即經由角質細胞之間 的脂質域），據信細胞間途徑提供主要的成分滲透途徑。
[0004] 皮膚滲透增強劑是熟知的。遠在1997年，Osborne等人的文獻綜述聲稱發現多于 275種化學化合物被列舉為增強皮膚滲透（參見例如Osborne，David，"Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature, Pharmaceutical Technology'，，1997,第 58-66頁）。由Osborne識別的化合物包括各種類型的脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇 醚、酶、胺和酰胺、表面活性劑、N-甲基吡咯烷酮、離子化合物等。最近，Williams等人提出 "多種化合物已被評價滲透增強活性，包括亞砜（諸如二甲基亞砜，DMS0)、氮酮（例如月桂 氮酮）、吡咯烷酮（例如2-吡咯烷酮2P)、醇和鏈烷醇（乙醇或癸醇）、甘醇（例如丙烯甘 醇PG，局部施用劑型中的常見賦形劑）、表面活性劑（也常見于劑型中）和萜烯"，Williams 等人，"Penetration Enhancers"，Advanced Drug Delivery Reviews 56,第 603-618 頁 (2004)，還參見Pathan 等人的"Chemical Penetration Enhancers for Transdermal Drug Delivery Systems'，，Tropical Journal of Pharmaceutical Research，第 8 (2)卷，第 173-179 頁（2009)。
[0005] 雖然已知各種皮膚滲透增強劑，，但是它們的作用機制，尤其是在角質層中的作用 機制，仍在研究中。例如，Suhonen等人假定"許多滲透增強劑能夠插入到雙層疏水尾部 之間，從而干擾它們的堆積，增強它們的流動性，隨后致使脂質狀滲透劑更易于擴散"。然 而，Suhonen等人還推斷"雖然在過去10年期間，對角質層結構以及溶劑和滲透增強劑對 該結構的效應獲得的大量的了解，但是我們對該組織及其脂質結構的了解仍非常有限"。 相似地，Williams等人在2004年提出將滲透增強劑加入"到局部或透皮制劑中是受限 的，因為這些試劑的潛在作用機制很少被清楚地定義"。甚至最近，Williams和Barry在 "Penetration enhancers'，，Advanced Drug Delivery Reviews，第 64 卷，第 128-137 頁 (2012)提出"對于給定的滲透，難以合理地選擇滲透增強劑"。雖然已一定程度地研究了某 些單獨成分對皮膚滲透的效應，但是成分組合在增強化妝品試劑滲透進入并通過角質層方 面所可能起到的作用似乎甚至未被很好地研究，包括成分濃度、比率和/或組合的變化對 化妝品皮膚成分滲透的可能影響程度。
【發明內容】
[0006] 本發明提供了 一種適于局部施用的化妝品組合物。在一些實施例中，所述化妝品 組合物包含甘油、己基癸醇、維生素B化合物、以及一種或多種選自下列的材料：戊烯甘醇、 己烯甘醇、丙烯甘醇、三乙烯甘醇、丁烯甘醇和己二醇。在一些實施例中，甘油、己基癸醇和 一種或多種材料的組合與維生素B化合物的比率為至少2:1。
[0007] 在一些實施例中，所述化妝品組合物包含甘油、己基癸醇和維生素B化合物，其中 己基癸醇的濃度按所述化妝品組合物的重量計大于3%，并且維生素B化合物的濃度按所 述化妝品組合物的重量計大于1%。
[0008] 在一些實施例中，所述化妝品組合物包含：甘油；維生素B化合物；一種或多種選 自下列的材料：戊烯甘醇、己烯甘醇、丙烯甘醇、三乙烯甘醇、丁烯甘醇和己二醇；以及一種 或多種選自下列的滲透增強劑：己基癸醇、丁基癸醇、4-甲基-5-癸醇、2-庚基癸醇、辛基癸 醇、癸基十四烷醇、2- 丁基-1-辛醇、2-辛基-1-癸醇、2-十二烷基-1-十六烷醇和2-十四 烷基十八烷醇。在一些實施例中，甘油、己基癸醇和一種或多種材料的組合與維生素B化合 物的比率為至少2:1。
[0009] 本發明還提供了一種使用所述組合物的化妝品組合物的使用方法。至少一個方 法可包括向需要處理的面部皮膚表面施用化妝品組合物，其中所述化妝品組合物包含：甘 油；一種或多種選自下列的材料：1，2-戊二醇、1，4-戊二醇、2, 4-戊二醇、1，5-戊二醇、 1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2, 3-丁二醇、1，2-己二醇、1，5-己二醇、1，6-己二 醇、2, 5-己二醇、己烯甘醇、以及它們的組合；己基癸醇；維生素B化合物；并且其中皮膚護 理組合物中i)和ii)以及iii)的組合與iv)的比率為至少2:1。
【附圖說明】
[0010] 雖然本說明書針對權利要求書作出結論，但據信由下列描述并結合附圖可更好地 理解本發明，其中：
[0011] 圖1為四種化妝品組合物的總煙酰胺滲透對甘油/煙酰胺濃度比率的圖示；
[0012] 圖2為人類皮膚的表皮和表皮層的不意圖；
[0013] 圖3為脂質雙層和角質層水通道的示意圖；
[0014] 圖4為脂質雙層和角質層水通道的電腦模擬模型的圖示描述，其中示出煙酰胺分 子；
[0015] 圖5為圖5中所示脂質雙層一部分的放大圖，其中顯示煙酰胺分子嵌入于脂質雙 層的頭部基團中；
[0016] 圖6為脂質雙層和角質層水通道的電腦模擬模型的圖示描述，其中顯示將甘油引 入到水通道后，煙酰胺分子位于水通道中；并且
[0017] 圖7為圖7中所示脂質雙層一部分的放大圖。
【具體實施方式】
[0018] 下文描述的是提供增強的維生素B化合物向角質層中滲透的化妝品組合物的各 種實施例。已令人驚奇地發現，可以通過混合某些成分和/或皮膚護理組合物中的成分比 率/濃度來增強滲透。
[0019] 如本文所用，維生素B化合物包括Bl化合物、B2化合物、B3化合物、B5化合物，諸 如泛醇或"pr〇-B5 "、泛酸、泛酰基；B6化合物，如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、肉毒堿、硫胺素和 核黃素。在一些實施例中，維生素B化合物為具有下式的B3化合物：
[0020]
[0021]其中R為-CONH2 (即煙酰胺）、-COOH (即煙酸）或-CH20H (即煙醇）；它們的衍生 物；以及前述任一種的鹽。
[0022] 如本文所用，，術語"二醇"是指包含兩個連接不同碳原子的羥基基團且具有通式 R-OH的化合物。二醇可以是直鏈或支鏈的，所述羥基基團可位于相鄰或不相鄰碳原子上，并 且碳鍵可包括單鍵和/或雙鍵。在一些實施例中，所述二醇可以是直鏈的，并且具有介于4 和6個原子（C4至C6)之間的碳鏈長度，任選具有一個或多個支鏈甲基基團（CH 3)。
[0023] I.涉及維牛素B化合物和甘油的體外觀測
[0024] 可溶于水和甘油中的煙酰胺的局部施用可與多種化妝品皮膚護理有益效果相關 聯。這些效果可包括：i)使與年齡相關的皮膚中煙酰胺輔酶減少恢復正常，ii)上調表皮神 經酰胺合成，同時存在表皮屏障有益效果，iii)防護由紫外線輻照造成的損傷，iv)抑制黑 素從黑素細胞至角質細胞的轉移（從而提供可能的膚色有益效果）以及皮脂腺脂肪生成減 少。這些行為可改善老化/光損傷的皮膚的外觀。
[0025] 甘油是在室溫下為液體且與水可混溶的極性小分子。據信，內源性甘油是皮膚水 合的重要組分，并且包含甘油的化妝品的局部施用可與下列相關聯：改善屏障功能，引入與 角質細胞增殖和創傷愈合相關聯的生物標記，降低黑素強度，增加表皮厚度，以及改善總體 皮膚外觀。
[0026] 考慮到可能由甘油和維生素B化合物提供的化妝品有益效果，通常期望將兩者組 合于化妝品組合物中。然而，已觀測到，此類化妝品組合物中存在甘油，可阻礙煙酰胺向皮 膚內的滲透。參見實例1，已觀測到，提高甘油濃度可降低多種化妝品組合物中的煙酰胺皮 膚滲透。在實例1中，在6小時時間段內實施一系列體外皮膚滲透研究，以評定甘油對若干 化妝品組合物中放射性同位素標記的煙酰胺滲透的影響，所述化妝品組合物包括油-水乳 液、硅包水乳液和水凝膠。將化妝品組合物局部施用于人尸體中厚皮膚。使用Franz擴散 池體系測定放射性同位素標記的煙酰胺滲透通過尸體皮膚的量。在固定的甘油濃度下觀測 體外放射性同位素標記的煙酰胺的皮膚滲透動力學，并且測定甘油和煙酰胺濃度對6小時 內放射性同位素標記的煙酰胺和甘油滲透的影響。此外，測定煙酰胺滲透，作為甘油濃度的 函數。
[0027] 參照圖1，將實例1中測試的四種化妝品組合物的總煙酰胺滲透作為甘油/煙酰胺 比率的函數作圖。數據表明，加入甘油降低了多種化妝品組合物中煙酰胺的滲透。另外，數 據表明，提高甘油濃度增量降低了多種化妝品組合物中煙酰胺的皮膚滲透。
[0028] II.涉及維牛素B化合物和甘油的電腦樽擬樽銦觀測
[0029] 參照圖2,不出表皮和表皮皮膚層的不意圖。表皮10的最外層為角質層12。位于 角質層下方的是透明層、顆粒層、棘細胞層和基底層（總體為附圖標號18)。參照圖3,角質 層包括脂質雙層16和水通道18。脂質雙層16主要包含以高度矩陣化的頭/尾構型排列的 神經酰胺、膽固醇和游離脂肪酸（FFA)的混合物，由頭部基團20和尾部基團22表示，如圖 3示意性示出。
[0030] 參照圖4和5,脂質雙層區域的電腦模擬模型提出前面所述體外甘油效應的可能 解釋，即當甘油存在于化妝品組合物中時煙酰胺向皮膚滲透下降的效應。圖4和5示出角質 層脂質雙層區域的電腦模擬模型，其中脂質的頭部基團和尾部基團以堆積排列方式示出。 相對頭部基團之間的是水通道。電腦模擬模型示出，當煙酰胺分子僅與水通道的水分子相 互作用時，煙酰胺分子自身