吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治療銀屑病藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥技術領域，更具體地說涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治療銀肩病藥物的應用。
【背景技術】
[0002] 銀肩病是一種以皮膚代謝發生障礙產生慢性鱗肩性皮損為主要特征的疾病。其臨 床特點表現為紅色的丘疹或斑塊，皮損表面覆蓋銀白色鱗肩，輕輕搔抓鱗肩即可脫落，由于 脫落的鱗肩為白色，故稱為銀肩病。其發病原因與環境、病灶、飲食等諸多因素有關，其病理 學主要表現為：表皮角形成形成過度增生、炎性喜報浸潤、真皮乳頭血管增生，而且目前也 尚無理想的藥物治療銀肩病，因此尋找有效的治療藥物具有重要的意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種能夠有效治療銀肩病動物模型的發病癥狀，可作為治 療銀肩病的候選藥物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療銀肩病的藥物的 應用。
[0004] 本發明的具有結構式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制備治療銀肩病藥物中的 應用，結構式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自為!1或鹵素取代基或硝基或(：1-(：10烷基或 Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 優選的，所述結構式（I)中，當R1、R2、R4、R5、R6、R7均為氫時，該結構式所示的化 合物即為吲哚-3-甲醇；
[0007] 當R5為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、R4、R6、R7均 為氫，此時，該結構式（I)所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-B引 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 當Rl為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結構 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丙氧基-吲哚-3-甲醇、N- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 當R2為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結構 式⑴所示的化合物包括：2_甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本發明的具有結構式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制備治療銀肩病藥物中的 應用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自為氫或鹵素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013] 優選的，所述結構式（II)中，當 R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均為氫時，此時該結構式所示的化合物即為二吲哚甲烷；
[0014] 當R5和R5'同時為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、 R4、R6、R7、Rl'、R2'、R4'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015] 當 Rl 和 R1' 同時為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二乙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二戊基-二吲哚甲烷。Ν，Ν' -二甲氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 Ν，Ν' -二丙氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁氧基-二吲哚甲烷或Ν，Ν' -二戊氧基-二吲哚 甲烷等。
[0016] 當 R2 和 R2' 同時為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，RU R4、R5、R6、R7、Rl'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' -二戊基-二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0017] 本發明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療銀肩病藥物的應用，單一 的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一種的使用能夠治療銀肩病，那么顯 然，上述化合物的各種形式的混配亦能夠達到一定的治療效果。
[0018] 使用商業上可得的吲哚取代物來合成I3C的取代衍生物可能是獲得這些化合物 最便捷的方法。D頂的衍生物同樣可以通過甲醛縮合吲哚取代物的方法制備。然而，后者的 劣勢在于副產物的形成使得分離純化所需要的D頂衍生物更為復雜。
[0019] 本發明所提供的化合物是通過使用二甲基甲酰胺縮合吲哚取代物來合成制備取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛產物通過使用甲醇以及硼氫化鈉處理還原其醛 基從而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在體內胃酸環境中很不穩定，可發生 縮合反應形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本發明的二吲哚甲烷（D頂）的取代衍生物是通過 縮合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代產物加以合成，這可以通過采取例如PH值5. 5左右的磷酸 鹽緩沖液處理等方法實現（I3C及D頂的衍生物制備參考美國專利US 5948808)。
[0020] 采用本發明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（Dm及其衍生物，與多種藥學上 可以接受的載體相結合，通過如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活 性物質的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑等，也可以制備成各種 有效且易于給藥的固體制劑如膠囊劑、栓劑等。其中，用于注射或口服用的液體制劑，其所 需的載體可以為無菌水、無菌鹽水或者水溶性有機載體如環糊精、玉米油、橄欖油、油酸乙 酯、二醇類等醫學上可接受的載體；固體給藥制劑在制備中可加入固體制劑常用的輔料如 賦形劑葡萄糖、乳糖、纖維素等，還可加入潤滑劑聚乙二醇、硬脂酸鎂等，以及粘結劑、矯味 劑等固體制劑所需的輔料成分，再通過混合、制粒等工序成型。上述這些制劑中的活性物質 的有效量是能使銀肩病癥狀明顯降低的量，具有常規技術的研究人員將能夠確定本項發明 所提供的試劑的最有效的給藥劑量和時間考慮給藥方式，藥物代謝，以及其他一些藥代動 力學參數例如藥物分布，清除率等。
[0021] 本發明通過銀肩病模型進行例證。此處的動物包括但是不限于：小鼠，大鼠，馴養 動物包括但是