賽特鉑的環糊精復合物及制備方法

賽特鉑的環糊精復合物及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物賽特鉑的環糊精復合物及制備方法，屬于抗腫瘤藥物 及其制劑領域。
【背景技術】
[0002] 賽特鉑（Satraplatin)代號JM216,化學名稱為順，反，順-二氯-二乙酸-氨， 環己胺合鉬（IV)，英文名稱為 bis(acetato)amminedichloro(cyclohexylamine) platinum(IV)。賽特鉬在水中的溶解度很小，低于0. 5mg/ml。
[0003] 賽特鉑是第一個進入臨床研宄的具有口服活性的鉑類抗腫瘤藥物，目前已進入III 期臨床研宄。
[0004] 賽特鉑是單核Pt (IV)混氨配合物，結構式為：
[0005]
[0006] 環糊精（CDs)是由葡萄糖單元環合后由α (1，4)_葡萄糖苷單元組成的環狀低聚 糖。常見的有α-、β-、γ-環糊精以及取代獲得的環糊精，如羥丙基-β-環糊精等，其中 α_環糊精空腔最小，Y-環糊精空腔最大，而環糊精被認為適合于大多數常見藥物的 包合。
[0007] 環糊精是一種環形圓錐臺狀分子，具有極性親水的外表面和一個疏水的非極性空 腔，由于這種特殊的結構，環糊精的疏水空腔能夠容納適宜的客分子，通過非共價結合形成 復合物。這種主/客分子的相互結合是基于疏水性的分子間的相互作用力，形成的復合物 可以改善難溶藥物的溶解特性、穩定性和生物活性。
[0008] 很多藥物的溶解特性可以通過環糊精包裹而得到改善，因此，本發明制備了賽特 鉑的環糊精復合物，可以改善賽特鉑的水溶性和穩定性，同時保留或提高賽特鉑的抗腫瘤 活性。

【發明內容】

[0009] 本發明公開了一種賽特鉑環糊精復合物的空間結構及制備方法，該復合物的結構 通過核磁共振（NMR)、傅氏轉換紅外線光譜分析儀（FTIR)、熱重分析儀（TGA)、X射線衍射 (XRD)、掃描電鏡（SEM)以及量子化學計算方法等手段得到確證。
[0010] 上述賽特鉑環糊精復合物制備方法為：將一定配比的賽特鉑和環糊精溶解在良溶 劑中，攪拌一段時間后過濾除去不溶物，然后將濾液進行真空濃縮或者冷凍干燥即可獲得 賽特鉑環糊精復合物。
[0011] 上述一定配比的賽特鉑和環糊精指賽特鉑的物質的量和環糊精的物質的量之比， 可以等于、小于或者大于1:1，其中優選2:1。
[0012] 上述良溶劑，可以指水、甲醇、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、異丙醇和聚乙二醇等單一 或者混合溶劑，其中優選乙醇水溶液，但不局限于此。
[0013] 上述乙醇水溶液優選體積比為乙醇：水（V: V) = 1:5。
[0014] 上述過濾操作是指采用0. 45 μ m微孔薄膜過濾器過濾，可制得粒徑小于0. 5 μ m的 賽特鉑環糊精復合物，但不局限于此。
[0015] 采用上述方法可以制備賽特鉑環糊精復合物，該復合物的物理化學性質不同于賽 特鉑和環糊精的物理混合物。
[0016] 上述環糊精包括未經修飾或者天然的α -、β -、γ -環糊精，以及通過化學修飾獲 得的環糊精，其中優選環糊精。
[0017] 上述物理混合物是通過將一定量粉末狀的賽特鉑與固體環糊精混勻而成，其中比 例優選1:1。
[0018] 上述復合物的物理化學性質指光譜性質、熱穩定等。
[0019] 上述賽特鉑環糊精復合物中，賽特鉑和環糊精按1:1結合而成。
[0020] 上述賽特鉑環糊精復合物，賽特鉑部分或者全部基團嵌入到環糊精疏水腔內，形 成穩定的復合物，其中通過賽特鉑的環己烷部分嵌入形成的復合物更穩定。
[0021] 上述賽特鉑環糊精復合物中，賽特鉑保留了原有的結構。
[0022] 核磁共振（NMR)、傅氏轉換紅外線光譜分析儀（FTIR)、Χ射線衍射（XRD)、掃描電鏡 (SEM)等研宄結果表明，采用上述制備方法，賽特鉑與環糊精確實形成了復合物，不同于一 般的物理混合物。
[0023] 熱重分析結果進一步表明上述制備方法可以獲得賽特鉑環糊精復合物，形成的復 合物熱穩定性發生改變。
[0024] 上述賽特鉑環糊精復合物可以改善賽特鉑的溶解特性，室溫下，復合物與賽特鉑 相比，在水中的溶解度顯著提升。
[0025] 上述賽特鉑環糊精復合物可以提高賽特鉑的穩定性，包括在酸性或者堿性溶液中 的穩定性。
[0026] 上述賽特鉑環糊精復合物可以改善或者保留賽特鉑的抗腫瘤活性。
[0027] 上述抗腫瘤活性是指對肺癌、乳腺癌等癌細胞株或異種移植瘤的體外或者體內抗 癌活性，例如Α549和MCF-7細胞株。
[0028] 上述賽特鉑環糊精復合物可用于制備賽特鉑注射劑、口服制劑等，包括干粉、凍干 粉、水針劑、混懸劑、固體口服劑等多種劑型。
【附圖說明】
[0029] 附圖1 :賽特鉑和環糊精形成的較穩定的復合物結構。
[0030] 附圖2 :XRD圖像（a)賽特鉬、(b) β -環糊精、（c)賽特鉑和β -環糊精復合物、（d) 賽特鉑和β-環糊精的物理混合物。
[0031] 附圖3 :FTIR圖像（a)賽特鉬、（b) β -環糊精、（c)賽特鉑和β -環糊精復合物、 (d)賽特鉑和β-環糊精的物理混合物。
[0032] 附圖4 :SEM圖（a)賽特鉬、（b) β -環糊精、（c)賽特鉑和β -環糊精復合物、（d) 賽特鉑和β-環糊精的物理混合物。
【具體實施方式】
[0033] 本實施例在于說明本發明創造的可行性，而非限制本發明。在本發明方法的前提 下，對發明的任何改動均屬于本發明要求保護的范圍。
[0034] 實施例1
[0035] 賽特鉑環糊精復合物的制備及確證
[0036] 乙醇和水按1:5(v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，將0. 02mM賽特鉑和0. ΟΙΜπιβ -環 糊精溶于其中，室溫攪拌5天后蒸發除去乙醇，采用0. 45 μ m微孔薄膜過濾器過濾除去不溶 物，濾液真空濃縮并干燥獲得賽特鉑環糊精復合物。
[0037] 依據相溶解特性和等摩爾濃度變化法可以確定，賽特鉑和β-環糊精按1:1結合 而成。
[0038] 對比賽特鉑、β -環糊精、物理混合物和復合物的核磁共振譜中（1H-NMR)氫化學位 移可以確定，賽特鉑和β-環糊精確實形成了復合物，不同于簡單的物理混合物。
[0039] 對比賽特鉑、β -環糊精、物理混合物和復合物的紅外光譜圖可以確定，賽特鉑和 β-環糊精確實形成不同于物理混合物的復合物。
[0040] 對比賽特鉑、β -環糊精、物理混合物和復合物的掃描電鏡圖像可以確定，賽特鉑 為不規則晶體，β-環糊精是不規則粒狀結構，兩者的物理混合物同時呈現出兩者的形態， 而復合物則表現為緊湊均勻的片狀結構，賽特鉑和β-環糊精各自的晶態均消失。
[0041] 對比賽特鉑、β -環糊精、物理混合物和復合物的X射線衍射圖像，可以確定該制 備方法確實獲得了兩者的復合物，其XRD圖像不同于物理混合物的XRD圖像。
[0042] 熱重分析結果顯示，賽特鉑、β -環糊精、物理混合物和復合物的熱分解溫度均不 相同，說明形成復合物后熱穩定性發生改變。
[0043] 實施例2
[0044] 賽特鉑環糊精復合物的制備及確證
[0045] 乙醇和水按1:5 (v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，將0. 02mM賽特鉑和0.0 lMm羥丙 基-β -環糊精溶于其中，室溫攪拌5天后蒸發除去乙醇，采用0. 45 μ m微孔薄膜過濾器過 濾除去不溶物，濾液真空濃縮并干燥獲得賽特鉑環糊精復合物。
[0046] 依據相溶解特性和等摩爾濃度變化法可以確定，賽特鉑和羥丙基環糊精按 1:1結合而成。
[0047] 對比賽特鉑、羥丙基-β -環糊精、物理混合物和復合物的核磁共振譜中（1H-NMR) 氫化學位移可以確定，賽特鉑和羥丙基-β-環糊精確實形成了復合物，不同于簡單的物理 混合物。
[0048] 對比賽特鉑、羥丙基環糊精、物理混合物和復合物的紅外光譜圖可以確定， 賽特鉑和β-環糊精確實形成不同于物理混合物的復合物。
[0049] 對比賽特鉑、羥丙基環糊精、物理混合物和復合物的X射線衍射圖像，可以確 定該制備方法確實獲得了兩者的復合物，其XRD圖像不同于物理混合物的XRD圖像。
[0050] 熱重分析結果顯示，賽特鉑、羥丙基-β-環糊精、物理混合物和復合物的熱分解 溫度均不相同，說明形成復合物后熱穩定性發生改變。
[0051] 實施例3
[0052] 賽特鉑/ β -環糊精復合物溶解度測定
[0053] 取過量的賽特鉑/ β -環糊精復合物于2ml水中，攪拌lh，過濾除去不溶物后減壓 濃縮干燥，稱量殘留物的重量計算溶解度。
[0054] 上述賽特鉑/ β -環糊精復合物在水中的溶解度是7. 4mg/ml (室溫）。
【主權項】
1. 賽特鉑環糊精復合物，其特征在于：賽特鉑和環糊精按1:1的化學計量比結合而成。2. 權利要求1所述的賽特鉑環糊精復合物，其特征在于：所述的環糊精包括未經修飾 或者天然的a-、0-、y -環糊精，以及通過化學修飾獲得的環糊精，例如羥丙基-0 -環糊 精等，其中優選環糊精。3. 權利要求1所述的賽特鉑環糊精復合物，其特征在于：賽特鉑部分或者整體嵌入到 環糊精疏水腔內，形成穩定的復合物，其中賽特鉑的環己烷部分嵌入形成的復合物更穩定。4. 權利要求1所述的賽特鉑環糊精復合物，其特征在于：提高賽特鉑的水溶性和穩定 性的同時保留或者提高了賽特鉑的抗腫瘤活性。5. 權利要求1所述賽特鉑環糊精復合物在制備抗肺癌、乳腺癌等癌細胞株或者異種移 植瘤的體內或者體外抗癌活性藥物中的應用。6. 賽特鉑環糊精復合物的制備方法，其特征在于：將一定配比的賽特鉑和環糊精溶解 在良溶劑中，攪拌一段時間后過濾除去不溶物，然后將濾液進行真空濃縮或者冷凍干燥即 可獲得賽特鉑環糊精復合物。7. 權利要求6所述的賽特鉑環糊精復合物的制備方法，其特征在于：所述的一定配比 的賽特鉑和環糊精指賽特鉑的物質的量和環糊精的物質的量之比，可以等于、小于或者大 于1:1，其中優選2:1。8. 權利要求6所述的賽特鉑環糊精復合物的制備方法，其特征在于：所述的良溶劑，可 以是水、甲醇、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、異丙醇和聚乙二醇等單一或者混合溶劑，其中優選 乙醇水溶液。9. 權利要求8賽特鉑環糊精復合物的制備方法，其特征在于：所述的乙醇水溶液優選 體積比為乙醇：水（v:v) = 1:5。10. 權利要求1所述的賽特鉑環糊精復合物，可用于制備賽特鉑注射劑、口服制劑等， 包括干粉、凍干粉、水針劑、混懸劑、固體口服劑等多種劑型。
【專利摘要】本發明公開了一種賽特鉑的環糊精復合物及制備方法,屬于鉑類抗腫瘤藥物。采用一種特定的方法以及一種特定的環糊精可以制得上述賽特鉑環糊精復合物，此復合物由賽特鉑和環糊精按1:1的化學計量比結合而成，賽特鉑部分或全部嵌入到環糊精空腔內形成穩定的復合物，不僅提高了賽特鉑的水溶性和穩定性，而且保持或者增加了賽特鉑的體內或體外抗腫瘤活性。此復合物的制備方法為：將一定配比的賽特鉑和環糊精溶解在良溶劑中，攪拌一段時間后過濾除去不溶物，然后將濾液進行真空濃縮或者冷凍干燥即可獲得賽特鉑環糊精復合物。
【IPC分類】C12N5/09, A61P35/00, A61K31/282, A61K47/40
【公開號】CN104984356
【申請號】CN201510250273
【發明人】王應飛, 金毅, 陳宏 , 林軍, 張琪, 李宗浩, 黃天俊, 繆祥宏
【申請人】昆明貴研藥業有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年5月14日