去氧膽酸鈉透皮給藥系統的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及去氧膽酸鈉透皮給藥系統。
【背景技術】
[0002] 透皮給藥系統是目前世界上給藥新劑型研宄的熱點之一，越來越多的已有藥品通 過改變劑型為透皮給藥制劑而提高其使用價值并延長生命周期。這是因為透皮給藥制劑具 有如下優點：第一，平穩給藥，血藥濃度波動小，有利于用藥安全和患者健康；第二，用藥方 便，一個貼片的持續給藥時間短則一天，長則可達一周，大大方便了患者；第三，無肝臟首過 效應，對臟器的損傷小，藥品的副作用大為降低。發達國家對現代透皮貼劑的研宄始于上世 紀70年代末，而我國則稍晚，80年代中期才起步。目前透皮貼劑在全球的研宄和應用正處 于高速發展階段，已上市了多個透皮貼劑產品，產生廣泛影響。2006年，全球第一個以透皮 貼劑形式上市的NCE(New Chemical Entity，新化學實體）藥品制劑在歐洲獲批上市，預示 著透皮貼劑的發展進入了 一個新階段。
[0003] 去氧膽酸是在人體膽汁內自然存在的組分，可促進食物中脂肪的分解代謝。局部 給藥會造成近端脂肪細胞的破壞，而對周圍組織的影響很小。將其制成透皮貼劑后經常出 現的問題有：粘性差、透皮性能差、經放置后出現溢膠、在制備及成品儲藏期間活性成分去 氧膽酸鈉易變質等，難以制得滿意的透皮貼劑。在本發明之前，尚未有將去氧膽酸鈉制成透 皮貼劑應用的先例，一旦批準上市，該制劑的市場前景和經濟效應會大大超過現有外用減 肥產品。
[0004] 技術方案
[0005] 本發明涉及去氧膽酸鈉的透皮給藥系統，其包括至少三層結構，即背襯層、藥庫層 和防粘層，其特征在于，該透皮貼劑的藥庫層包含以上之任一項的組合物。
[0006] 本發明涉及合去氧膽酸鈉的組合物在制備透皮制劑中的應用。
[0007] 本發明涉及含去氧膽酸鈉的組合物在減肥透皮制劑中的應用。
[0008] 本發明選鋁塑膜作為背襯層，防粘層為保護層，藥庫層以粘合劑、保濕劑、促滲劑、 增粘劑作為基質。選厚約50um的鋁塑膜作為背襯層，
[0009] 防粘層優選：硅化處理的防粘紙。
[0010] 本發明涉及去氧膽酸鈉的透皮給藥系統，其含有如下組合物，該組合物中以質量 計：去氧膽酸鈉1-50克；粘合劑5-900克；保濕劑0. 1-40克；氮酮0. 2-20克。
[0011] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，該組合物中以質量計，
[0012] 去氧膽酸鈉優選2-40克，更優選3-30克。
[0013] 粘合劑優選10-500克；
[0014] 保濕劑優選0? 15-20克，更優選0? 3-10克；
[0015] 保濕劑優選0? 5-30克，更優選1-30克。
[0016] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，粘合劑50-500克。
[0017] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，粘合劑50-500克，氮酮2-40克。
[0018] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，薄荷油0. 1-5克，甘油0. 1-5克，粘合劑50-500克，氮酮2-40克。
[0019] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，丙烯酸樹脂50-500克，氮酮2-40克。
[0020] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20 克，Eudragit 樹脂 50-500 克，氮酮 2-40 克。
[0021] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，丙烯酸樹脂20-200克，Eudragit樹脂30-300克，氮酮2-40克。
[0022] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質酸 1-20克，薄荷油0. 1-5克，甘油0. 1-5克，丙烯酸樹脂20-200克，Eudragit樹脂30-300克， 氮酮2-40克。
[0023] 本發明所述粘合劑為丙烯酸樹脂、Eudragit樹脂中的一種或多種，優選兩者的混 合物。
[0024] 本發明所述粘合劑優選為丙稀酸樹脂與Eudragit樹脂的混合物。
[0025]本發明所述 Eudragit 樹脂為 Eudragit 100、Eudragit L100、Eudragit SlOO 優選 Eudragit LlOO0
[0026] 本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中的丙烯酸酯樹脂和Eudragit樹脂 的質量比例為2 : 1-10 : 1，優選3 : 1-4 : 1。
[0027] 丙烯酸樹脂是指本技術領域公知的一類采用丙烯酸及其衍生物聚合而生成的高 分子物質，具有飽和碳氫主鏈和酯基側鏈，通過改變共聚單體和側鏈基團可以獲得具有粘 性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有：
[0028] 用于提高壓敏膠粘附性，軟單體，如丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯 等；
[0029] 用于提高壓敏膠內聚力，硬單體，例如乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、 甲基丙烯酸C1-10烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯等；
[0030] 用于產生化學交聯，官能團單體，例如（甲基）丙烯酸、（甲基）丙烯酰胺、（甲基） 丙烯酸e -羥乙酯、（甲基）丙烯酸e -羥丙酯、（甲基）丙烯酸縮水薄荷油醋、N-羥甲基 丙烯酰胺、二乙烯基苯、馬來酸、馬來酸酐等（楊玉崑，《壓敏膠粘劑》，科學出版社，1994年6 月出版，149-150頁）。
[0031] 丙烯酸酯樹脂的高分子骨架結構可以作為有控釋作用的藥物貯庫，同時由于它的 固有粘性，又可作為壓敏膠。
[0032] 所述"Eudragit樹脂"的非限制性實例有德國公司生產的L100、S100、RL100、 RS100、E100、L100-55、EP0、RL P0、RS PO 等，
[0033] 丙烯酸酯樹脂包括：江蘇連云港制碘廠生產的丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、 丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂IV號。
[0034] 透明質酸是透皮貼劑中常用的一種輔料，其在透皮貼劑中的作用一般保持制劑基 質中的水分，從而使貼劑的皮膚舒適感提高。而在施用于人體皮膚后，保持皮膚的含水量同 時，形成去氧膽酸鈉藥物從基質中逸散至皮膚深層部分的通道。
[0035]本發明所選用的透明質酸，具體而言，可為華熙福瑞達公司生產的商標名為納諾 HA的產品。優選小分子透明質酸，特別優選酶切寡聚透明質酸鈉。
[0036]本發明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中的促滲劑優選氮酮、肉豆蔻酸酯、油 酸、N-甲基吡咯烷酮；其中的促滲劑的含量為約2-7克。
[0037]為了解決上述問題，本發明人經大量實驗和對比分析及創造性勞動完成本發明， 克服了此前同類貼劑的上述缺陷，尤其是可使去氧膽酸鈉貼劑在有效期間內保持優良的力 學性能和透皮性能的同時有效減緩了去氧膽酸鈉的變質。
[0038]粘合劑、保濕劑、促滲劑的組合對透皮給藥系統的剝離強度、初粘力、持粘力、抗剪 強度（拉力強度）有非預料的影響。
[0039]粘合劑、保濕劑、促滲劑的組合對去氧膽酸鈉貼劑體外釋藥有非預料的影響。
[0040]本發明發現促滲劑對藥物在基質中的溶解性有非預料的影響，使原本呈云霧狀的 儲庫膠層逐漸變成半透明狀。
[0041]本發明發現保濕劑對藥物在基質中的溶解性有非預料的影響，保濕劑可增加阻止 貼劑中水分的揮發，防止半透明狀儲庫膠層變成云霧狀。
[0042]在本發明的一個實施例及相應對比實施例中，在溫度為40°C并保持常壓的條件 下，其他輔料和藥物含量完全相同的去氧膽酸鈉透皮貼劑在開放環境中暴露72小時，未使 用透明質酸的實驗組的貼片中的水分降低了 10. 3%，而使用透明質酸的實驗組的貼片中的 水分同等條件下含量降低了 2. 5%，實驗結果表明透明質酸在組合物中的使用可以非常有 效而顯著地阻止貼劑中水分的揮發。
[0043]此外，本發明中的去氧膽酸鈉透皮貼劑的透皮速率在可控的情況下相對于已有技 術大為提高，單位面積的透皮貼劑在24小時的透皮試驗中，透皮量最高可達2mg/cm2,可使 患者更為舒適，并減少對皮膚的刺激及其他不良反應發生率。
[0044]本發明所述的去氧膽酸鈉透皮貼劑包括背襯層、含有去氧膽酸鈉堿的基質層和保 護層，其中背襯層選用的材料可為本領域常用的鋁箔、聚對苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無紡 布等。保護層選用的材料可為本領域常用的聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等薄 膜，或者上述薄膜經硅氧烷樹脂或氟樹脂等處理而成的防粘層材料。
[0045]本發明所述的去氧膽酸鈉透皮貼劑中的基質層位于上述背襯層和保護層之間，在 使用時去掉保護層，并讓具有粘性的基質層朝向人體完整無創傷皮膚并縛貼其上，輕輕按 壓使緊密接觸，即可在數小時后發揮治療作用。
[0046]根據不同需要，本透皮貼劑可使用刀具或其他合適的工具和方式模切為不同大小 和形狀的貼片，較為常見的形狀為圓形、橢圓形或者長方形（正方形）。其大小可為任意所 需的面積，如 lcm2、5cm2、10〇112、20〇]12、30〇]1 2、40〇112等，含藥量約為0.5-2011^/〇]12，含藥量優 選為 10mg/cm2。
[0047]本發明中所涉及的去氧膽酸鈉透皮給藥系統的制備方法如下：
[0048]取去氧膽酸鈉，溶解，在持續攪拌下形成透明無色的去氧膽酸鈉溶液，得到去氧膽 酸鈉體系；再加入到適量的溶有粘合劑的有機溶液中，攪拌使其中各組分充分混合，形成勻 質體系，涂布于聚酯膜上，調節涂布層的厚度，烘干，復合到防粘層材料上后，切割為所需面 積的貼片，密封后常溫或低溫保存。
[0049] 本發明中所涉及的去氧膽酸鈉透皮給藥系統的制備方法如下：去氧膽酸鈉，溶解， 在持續攪拌下形成透明無色的去氧膽酸鈉溶液；將適量的上述去氧膽酸鈉溶液加入到溶有 保濕劑的溶液中，攪拌均勻，得到去氧膽酸鈉體系；
[0050] 再加入到適量的溶有粘合劑的有機溶液中，攪拌使其中各組分充分混合，形成勻 質體系，涂布于聚酯膜上，調節涂布層的厚度，烘干，復合到防粘層材料上后，切割為所需 面積的貼片，密封后常溫或低溫保存。
[0051] 去氧膽酸鈉透皮給藥系統，其特征在于，組合物的制備方法如下：去氧膽酸鈉，溶 解，