一種鹽酸多奈哌齊口服溶液及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種含有效成分鹽酸多奈哌齊口服溶液劑及其制備方法，其優點在于藥物以分子狀態分散在介質中，分散度大、吸收快，能迅速發揮藥效；提高患者用藥的依從性，服用方便，易于分劑量，特別適用于老年患者，有利于提高藥物的生物利用度等特點。屬于藥物制劑的技術領域。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，是一種主要發生于老年人的常見病，主要表現為:記憶障礙、語言障礙、理解力和判斷力下降。隨著老年化社會的到來，此類疾病的發病率將越來越高，對社會的影響也將越來越大。
[0003]鹽酸多奈哌齊是一種新型的、高效的膽堿酯酶抑制劑(對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對丁酰膽堿酯酶的抑制作用強1252倍)，用于治療阿爾茲海默型輕度至中度癡呆。美國FDA批準治療阿爾茲海默型輕度至中度癡呆的藥物只有鹽酸他克林和鹽酸多奈哌齊，鹽酸多奈哌齊可選擇性作用于腦中樞乙酰膽堿酶的抑制，而對周邊組織如心肌及血紅細胞的乙酰膽堿酶作用弱，無肝毒性，且生物利用度高、半衰期長。而鹽酸他克林有血液神經肝毒性，因此鹽酸多奈哌齊更具有市場前景。
[0004]CN02110065公開了一種鹽酸多奈哌齊滴丸的制備方法，CN200410056864公開了一種鹽酸多奈哌齊軟膠囊的制備方法，CN201410110014公開了一種鹽酸多奈哌齊口服片劑的制備方法，無論是滴丸、膠囊還是片劑，都存在不足，即病人依從性較差，生物利用度相對較低，對于癡呆病患者，臨床上需要一種更合適的藥物劑型。相較而言，口服溶液具有吸收快、作用迅速、提高難溶性藥物的吸收；易于分劑量，服用方便，特別適用于老年患者，且服用量少、味道好而易為病人所接受的特點。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種鹽酸多奈哌齊口服溶液及其制備方法。其優點在于藥物以分子狀態分散在介質中，分散度大、吸收快，能迅速發揮藥效；提高患者用藥的依從性，服用方便，易于分劑量，特別適用于老年患者，有利于提高藥物的生物利用度等特點。
[0006]本發明鹽酸多奈哌齊口服溶液包括主藥鹽酸多奈哌齊和藥用輔料，其中藥用輔料包括PH調節劑、抗氧劑、防腐劑、增溶劑、甜味劑和芳香劑，制成的口服溶液每100mL含主藥鹽酸多奈哌齊l-10g。
[0007]本發明鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于，每100mL鹽酸多奈哌齊口服溶液各種組分的含量如下:
鹽酸多奈哌齊 1-1Og pH調節劑1-50 g
抗氧劑0.1-1Og 防腐劑0.l-20g
增溶劑1-100 g
甜味劑0.05-100g
芳香劑l-5g
水余量。
[0008]所述pH調節劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、乳酸、乳酸鈉、稀鹽酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、磷酸、丙酸、氫氧化鈉中的一種或幾種，其濃度范圍在l_50mg/mL。
[0009]所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉硫代硫酸鈉中的一種或幾種，其濃度范圍在0.1-lOmg/mL。
[0010]所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或幾種，其濃度范圍在0.l-20mg/mL。
[0011]所述增溶劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯類、聚維酮中的一種或幾種，其濃度范圍在1-lOOmg/mL。
[0012]所述甜味劑選自蔗糖、果糖、單糖漿、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、糖精鈉、麥芽糖醇中的一種或幾種，其濃度范圍在0.05-100mg/mL。
[0013]所述芳香劑選自按樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、檸檬香精、櫻桃香精的一種或幾種，其濃度范圍在l_5mg/mL。
[0014]本發明的鹽酸多奈哌齊口服溶液的制備方法，包括以下步驟:
(1)將抗氧劑、甜味劑加適宜的溶劑制成溶液；
(2)將原料藥鹽酸多奈哌齊、防腐劑加適宜的增溶劑制成溶液，并緩慢加入到步驟(I)的溶液中，攪勻；
(3)將步驟(2)中的藥液用PH調節劑調整pH至3-6，加水近全量；再加入芳香劑，加水至全量，攪勻，濾過；
(4)取步驟(3)中濾過后的藥液進行檢驗，分裝，滅菌，即得。
[0015]由于鹽酸多奈哌齊為白色的結晶性粉末，難溶性藥物，為解決其溶解性問題，使制得的溶液澄清，本發明采用增溶劑、PH調節劑可使溶液澄清，且在放置過程中未見析出現象。
[0016]所述口服溶液中加入適量的甜味劑、芳香劑，可明顯改善制得的鹽酸多奈哌齊的口感，特別適合老年人服用。
[0017]【具體實施方式】:
為便于本發明技術方案的理解，下面結合【具體實施方式】進行介紹，但本發明的范圍并非僅限于這些實施例的范圍。以下各實施例中的組分用量均以100mL為例。
[0018]實施例1
鹽酸多奈哌齊Ig
朽1檬酸0.8g
朽1檬酸鈉16g
焦亞硫酸鈉Ig
丙二醇25 g
輕苯乙醋0.3g 山梨醇20g
草莓香精Ig
制備方法:將鹽酸多奈哌齊、羥苯乙酯溶解于丙二醇中，緩慢加入到含有山梨醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、焦亞硫酸鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL ;再加入草莓香精，補加純化水至100mL，攪勾，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0019]評價:樣品為無色澄清液體，微甜，口感良好。
[0020]實施例2
鹽酸多奈哌齊2g
乳酸1.0g
乳酸鈉17g
亞硫酸鈉2g
甘油20g
苯甲酸0.5g
甘露醇25g
檸檬香精1.5g
制備方法:將鹽酸多奈哌齊、苯甲酸溶解于甘油中，緩慢加入到含有甘露醇、乳酸、乳酸鈉、亞硫酸鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL ;再加入檸檬香精，補加純化水至100mL，攪勾，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0021]評價:樣品為無色澄清液體，微酸，口感較好，但口感不如草莓味。
[0022]實施例3
鹽酸多奈哌齊4g
蘋果酸1.0g
亞硫酸氫鈉4g
聚乙二醇30g
苯甲酸鈉0.5g
麥芽糖醇30g
橘子香精2g
制備方法:將鹽酸多奈哌齊、苯甲酸鈉溶解于聚乙二醇中，緩慢加入到含有麥芽糖醇、蘋果酸、亞硫酸氫鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL ;再加入橘子香精，補加純化水至100mL，攪勾，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0023]評價:樣品為無色澄清液體，微酸，口感較好，但口感不如草莓味。
[0024]實施例4
鹽酸多奈哌齊6g
酒石酸1.2g
硫代硫酸鈉6g
聚山梨酯8035g
山梨酸鉀1.0g
三氯鹿糖30g
櫻桃香精2.5g 制備方法:將鹽酸多奈哌齊、山梨酸鉀溶解于聚山梨酯80中，緩慢加入到含有三氯蔗糖、酒石酸、硫代硫酸鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL;再加入櫻桃香精，補加純化水至100mL，攪勾，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0025]評價:樣品為無色澄清液體，微甜，口感較好。
[0026]實施例5
鹽酸多奈哌齊8g
琥?白酸1.4g
焦亞硫酸鈉8g
聚維酮K3035g
山梨酸1.0g
阿斯巴坦30g
薄荷醇3g
制備方法:聚維酮K30溶解于適量的純化水中，再將鹽酸多奈哌齊、山梨酸溶解于聚維酮K30溶液中，緩慢加入到含有阿斯巴坦、琥珀酸、焦亞硫酸鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL ;再加入薄荷醇，補加純化水至lOOOmL，攪勻，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0027]評價:樣品為無色澄清液體，芳香，口感較好。
[0028]實施例6
鹽酸多奈哌齊1g
硼酸1.6g
焦亞硫酸鈉1g
丙二醇50 g
輕苯丙醋0.3g
鹿糖35g
薄荷油3.5g
制備方法:將鹽酸多奈哌齊、羥苯丙酯溶解于丙二醇中，緩慢加入到含有蔗糖、硼酸、焦亞硫酸鈉的水溶解中，混勻，調節PH，加純化水至近100mL ;再加入薄荷油，補加純化水至lOOOmL，攪勾，濾過；檢驗，分裝，滅菌。
[0029]評價:樣品為無色澄清液體，芳香，口感較好。
[0030]上述結果表明:采用本發明方法制備的鹽酸多奈哌齊口服溶液草莓味、櫻桃味的口感較好，易受老年人的喜愛。
【主權項】
1.一種鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于，每100mL鹽酸多奈哌齊口服溶液各種組分的含量如下: 鹽酸多奈哌齊 1-1Og pH調節劑1-50 g 抗氧劑0.1-1Og 防腐劑0.l-20g 增溶劑1-100 g 甜味劑0.05-100g 芳香劑l-5g 水余量。2.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述的PH調節劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、乳酸、乳酸鈉、稀鹽酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、磷酸、丙酸、氫氧化鈉中的一種或幾種。3.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉硫代硫酸鈉中的一種或幾種。4.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或幾種。5.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述增溶劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯類、聚維酮中的一種或幾種。6.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述甜味劑選自蔗糖、果糖、單糖漿、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、糖精鈉、麥芽糖醇中的一種或幾種。7.根據權利要求1所述鹽酸多奈哌齊口服溶液，其特征在于:所述芳香劑選自按樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、檸檬香精、櫻桃香精的一種或幾種。8.制備權利要求1-7任一所述的鹽酸多奈哌齊口服溶液的方法，其特征在于有以下步驟: (1)將抗氧劑、甜味劑加適宜的溶劑制成溶液； (2)將原料藥鹽酸多奈哌齊、防腐劑加適宜的增溶劑制成溶液，并緩慢加入到步驟(I)的溶液中，攪勻； (3)將步驟(2)中的藥液用pH調節劑調整pH至3-6，加水近全量；再加入芳香劑，加水至全量，攪勻，濾過； (4)取步驟(3)中濾過后的藥液進行檢驗，分裝，滅菌，即得。
【專利摘要】本發明提供了一種鹽酸多奈哌齊口服溶液及其制備方法，該制劑用于治療阿爾茲海默型輕度至中度癡呆。其優點在于藥物以分子狀態分散在介質中，分散度大、吸收快，能迅速發揮藥效；提高患者用藥的依從性，服用方便，易于分劑量，特別適用于老年患者，有利于提高藥物的生物利用度等特點。
【IPC分類】A61P25/28, A61K31/445, A61K9/08
【公開號】CN104958254
【申請號】CN201510375802
【發明人】朱丹鳳, 刁媛媛, 馬蘇峰
【申請人】萬特制藥(海南)有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年6月27日