一種兒童型頭孢地嗪鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種兒童型頭孢頭孢地嗪與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學領 域。
【背景技術】
[0002] 頭孢地嗪，原研商品名：莫敵，化學名稱為：（6R，7R) _7_[ (2-氨基-4-噻唑基）（甲 氧亞氨基）乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽。為半合成第三代頭孢廣譜抗菌藥物，對 革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌活性，對0內酰胺酶穩定，對頭孢菌素酶和青霉素酶極穩定。 臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂 腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。
[0003]目前影響頭孢地嘆鈉質量的主要是頭孢地嘆鈉有關物質I (頭孢地嘆側鏈酸和頭 孢噻肟）和頭孢地嗪鈉聚合物等雜質，頭孢地嗪鈉對光和熱，尤其是濕熱不穩定，儲存過程 中容易產生頭孢地嗪鈉有關物質I和頭孢地嗪鈉聚合物，對藥物使用的安全性產生不良影 響。
[0004] 專利200810171705. 4提供了一種頭孢地嗪鈉的制備方法，利用頭孢地嗪酸溶液 與異辛酸鈉的乙醇溶液進行成鹽反應以減少產品水含量，并采用乙醇作為結晶溶劑以獲得 較好晶型的頭孢地嗪鈉。該方法雖然較好控制了產品中水分的含量，但是申請人研宄過程 中發現，該方法的有關物質指標卻不理想，加大了制劑使用的風險。
[0005] 兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關物質引起的副作用會表現得尤為明 顯，控制藥物中有關物質含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢地嗪鈉 的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經濟效益。因此，在生產注射用頭孢 地嗪鈉時如果能獲得純度更高，穩定性更佳的頭孢地嗪鈉原料藥，將大大提高制劑使用的 安全性，具有高的經濟效益和社會效益。
[0006] 由于兒童腎臟沒有發育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒 童的傷害是很難恢復的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對 酸、堿與水代謝調節能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4~1/2。
[0007]針對兒童的生理特點，減少頭孢地嗪鈉在使用中可能的臨床風險，發明了一種能 符合兒童階段生理特點的兒童型頭孢地嗪鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與 頭孢地嗪鈉組合應用包裝。
[0008] 臨床使用中需要分別購買聯合應用，并沒有頭孢地嗪鈉和低鈉的載體輸液藥物組 合制劑的組合包裝出現在市場上和醫療機構內。
【發明內容】
[0009]本發明的目的是提供一種兒童型頭孢地嗪鈉藥物組合物即頭孢地嗪鈉與低鈉載 體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應用包裝，和一種頭孢地嗪鈉制備方法，其可以解決現 有技術中的上述缺點。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：
[0010] 一種兒童型頭孢地嗪鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢地嗪鈉葡萄糖氯化鈉鉀注 射液或頭孢地嗪鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0011] 優選地，該頭孢地嗪鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質量的各組分：
[0012] 頭孢地嗪鈉 0? 25g-l. 0g;
[0013] 葡萄糖 5-9g;
[0014] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0015] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0016] 加水至 100mL。
[0017] 優選地，該頭孢地嗪鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質量的各組分：
[0018] 頭孢地嘆鈉 0? 25g_l. 0g;
[0019] 葡萄糖 5_9g;
[0020] 氯化鈉 0? 1-0. 2g;
[0021] 加水至 100mL。
[0022] 優選地，該藥物組合物可以為組合應用包裝。
[0023] 優選地，該頭孢地嗪鈉通過以下步驟制備得到：
[0024] (1)將頭孢地嗪鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025] (2)攪拌下加入萃取劑，轉移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷 凍后取出；
[0026] (3)去除有機相，固體融化后，在氮氣保護下，控溫10~15°C60min緩慢滴加乙 醇，降溫至0~5°C養晶，過濾，洗滌，30°C真空干燥。
[0027] 優選地，步驟（1)中，頭孢地嗪溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0028] 優選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0029] 優選地，步驟（1)中，萃取劑水的體積比為1:100~200。
[0030] 優選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0031] 優選地，步驟（1)中，冷凍至水相部分或完全凍結后取出。
[0032] 上述技術方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內部壓力增加，從而提高了頭孢地嗪鈉中的有機雜質在萃取劑中 的溶解度，降低了成品中的雜質含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質在冰中被擠 出，進一步提高了萃取效率，降低雜質含量；通過該制備方法制得的頭孢地嗪鈉粒徑分布均 勻、流動性好、分裝方便，且雜質少、含水量低，有效提高了產品穩定性和藥物的安全性。同 時，采用了頭孢地嗪鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化 了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發育成熟，沒有能力代謝血液 中過多的鈉所帶來的臨床風險，提高了兒童用藥的臨床應用質量。
【具體實施方式】
[0033] 下面進一步闡述本發明的【具體實施方式】：
[0034] 實施例1
[0035] (1)稱取頭孢地嗪鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入10g活 性炭，攪拌脫色，過濾；
[0036] (2)攪拌下加入10ml乙酸乙醋，轉移至1000ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除， 密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0037] (3)去除有機相，待冰融化后，控溫10~15°C，氮氣保護下約1小時緩慢滴加 3000ml乙醇，降溫至0~5°C繼續養晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，40°C真空干燥。
[0038] 實施例2
[0039] (1)稱取頭孢地嗪鈉粗品200g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入10g活 性炭，攪拌脫色，過濾；
[0040] (2)攪拌下加入10ml氯仿，轉移至1000ml耐壓容器中，確保