一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，特別涉及到一種以介孔二氧化硅作為載體制備口服型胰島素腸溶緩釋制劑的方法。
技術背景
[0002]隨著社會的發展，人們生活水平的不斷提高，加之運動量減少，不良的飲食習慣，導致現代越來越多的人罹患糖尿病。據統計，全球60億人口中，有將近5 %的人患有糖尿病，預計未來20年內，將繼續呈增長趨勢。胰島素是目前治療I型糖尿病和II型糖尿病的首選藥物，由于胰島素是蛋白多肽類激素，經口服給藥時，很容易受胃腸蛋白酶的破壞，所以，目前胰島素的給藥形式多為注射給藥。許多糖尿病患者必須長期皮下注射給予胰島素，這就導致了此種給藥途徑的很多弊端，患者長期注射，痛苦不堪，心理和生理上產生巨大的壓力。
[0003]因此，國內外越來越多的研宄者致力于非注射型胰島素的研宄，口服胰島素制劑更是他們研宄的重點。
[0004]目前胰島素口服制劑多為尋找胰島素的穩定劑，吸收促進劑，以及高分子作為載體并加入蛋白酶抑制劑的納米粒，微囊，脂質體復乳等。隨著研宄的進展，人們發現脂質體作為載體不夠穩定，易于聚集融合，使被包裹藥物的吸收變得困難。但是仍有很多研宄人員認為脂質體作為口服載藥系統是值得商榷的，他們認為脂質體包裹后并不能夠使口服吸收變得容易，且對吸收的影響也不可預測和重現，所以口服胰島素脂質體依然是個有爭議的課題。
[0005]本發明基于目前胰島素口服制劑存在的諸多問題，以介孔二氧化硅作為胰島素的載體，利用介孔二氧化硅對胰島素產生的物理吸附作用，形成載藥微粒，再運用纖維素類腸溶包衣材料對其進行包衣，以期望胰島素在胃液中得到保護，而在腸道內釋放吸收的效果，從而實現經口服腸道給藥，以此來減輕傳統注射胰島素帶來的痛苦和不便。
【發明內容】
[0006]本發明涉及一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法。
[0007]首先將將胰島素溶于一定pH值的鹽酸溶液中，后將介孔二氧化硅真空活化I?12小時后按照一定比例分散于此溶液中，在適宜溫度下吸附載藥6?24小時；采用離心或過濾方式將負載胰島素的二氧化硅從鹽酸溶液中分離出來，然后以一定濃度分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入一定量的纖維素衍生物類腸溶包衣材料，待腸溶包衣材料完全溶解后將此丙酮溶液注入到含有一定濃度的PVA水溶性溶液中，沉積包衣反應30?180分鐘，然后采用離心或過濾方式將包衣后的負載胰島素的二氧化硅分離出來，冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、丸劑等口服腸溶制劑。
[0008]本發明的優點:
[0009]I本發明工藝流程簡單，操作簡便，重現性好，成本低廉，易于放大至產業化生產。
[0010]2本發明所得胰島素為口服腸溶性胰島素制劑，可改善由于長期注射胰島素給糖尿病患者帶來的不便和痛苦。
[0011]3本發明以介孔二氧化硅為載體，具有成本低廉、載藥量高的優點，一定程度上降低了目前口服胰島素的生產成本。
具體實施方案
[0012]下面對本發明的實施例作進一步詳細描述:首先將將胰島素溶于一定pH值的鹽酸溶液中，后將介孔二氧化硅真空活化I?12小時后按照一定比例分散于此溶液中，在適宜溫度下吸附載藥6?24小時；采用離心或過濾方式將負載胰島素的二氧化硅從鹽酸溶液中分離出來，然后以一定濃度分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入一定量的纖維素衍生物類腸溶包衣材料，待腸溶包衣材料完全溶解后將此丙酮溶液注入到含有一定濃度的PVA水溶性溶液中，沉積包衣反應30?180分鐘，然后采用離心或過濾方式將包衣后的負載胰島素的二氧化硅分離出來，冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、丸劑等口服腸溶制劑。
[0013]所述溶解胰島素的鹽酸溶液pH值為0.6?3.0，胰島素在鹽酸溶液中的濃度為0.2 ?3mg/ml。
[0014]所述介孔二氧化娃孔徑為2?50nm，平均粒徑不超過5000nm。
[0015]所述二氧化硅的真空活化的真空度為5?lOOPa，溫度為常溫。
[0016]所述鹽酸溶液中的胰島素與二氧化硅濃度比為1:1?1:9。
[0017]所述吸附載藥的溫度為10°C?40°C。
[0018]所述負載胰島素的二氧化娃在丙酮中分散濃度為10mg/ml?50mg/ml。
[0019]所述丙酮溶液中溶解的纖維素衍生物類腸溶包衣材料具體包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、乙酸纖維素苯三酸酯(CAT)和羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)這三種中的任何一種；其在丙酮中的濃度為lmg/ml?18mg/ml ;丙酮溶液與PVA水溶液的體積比為1:1?
1:10ο
[0020]所述PVA水溶中PVA的濃度為0.5mg/ml?3mg/ml。
[0021]實例1:
[0022]首先將二氧化硅活化4小時，將25mg胰島素與10mg 二氧化硅分散在100ml pH=0.5的鹽酸溶液中，10°C吸附載藥6小時，過濾，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于1ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)腸溶材料20mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入1ml濃度為0.5mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣30分鐘，過濾，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成散劑。
[0023]實例2:
[0024]首先將二氧化硅活化5小時，將25mg胰島素與10mg 二氧化硅分散在100ml pH=0.8的鹽酸溶液中，10°C吸附載藥6小時，過濾，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于1ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)腸溶材料20mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入1ml濃度為0.5mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣60分鐘，過濾，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成片劑。
[0025]實例3:
[0026]首先將二氧化硅活化6小時，將250mg胰島素與100mg 二氧化硅分散在100ml pH=0.8的鹽酸溶液中，20°C吸附載藥8小時，過濾，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于10ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)腸溶材料200mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入10ml濃度為0.5mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣90分鐘，過濾，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成顆粒劑。
[0027]實例4:
[0028]首先將二氧化硅活化8小時，將300mg胰島素與100mg 二氧化硅分散在100mlpH = 1.8的鹽酸溶液中，30 °C吸附載藥8小時，離心，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于20ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)腸溶材料200mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入200ml濃度為3mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣120分鐘，過濾，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成膠囊劑。
[0029]實例5:
[0030]首先將二氧化硅活化10小時，將300mg胰島素與100mg 二氧化硅分散在100mlpH = 1.0的鹽酸溶液中，40°C吸附載藥12小時，過濾，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于20ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入乙酸纖維素苯三酸酯(CAT)腸溶材料200mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入200ml濃度為3mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣150分鐘，過濾，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成混懸劑。
[0031]實例6:
[0032]首先將二氧化硅活化12小時，將300mg胰島素與100mg 二氧化硅分散在100mlPH = 2.5的鹽酸溶液中，40°C吸附載藥12小時，離心，所得固體即負載胰島素的二氧化硅，將負載胰島素的二氧化硅分散于20ml丙酮溶液中，再向丙酮溶液中加入鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)腸溶材料200mg，混合均勻后將此丙酮溶液倒入200ml濃度為3mg/ml的PVA溶液中，沉積包衣180分鐘，離心，得到的固體冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成丸劑。
【主權項】
1.一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，包括以下步驟:首先將將胰島素溶于一定PH值的鹽酸溶液中，后將介孔二氧化硅真空活化I?12小時后按照一定比例分散于此溶液中，在適宜溫度下吸附載藥6?24小時；采用離心或過濾方式將負載胰島素的二氧化硅從鹽酸溶液中分離出來，然后以一定濃度分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入一定量的纖維素衍生物類腸溶包衣材料，待腸溶包衣材料完全溶解后將此丙酮溶液注入到含有一定濃度的PVA水溶性溶液中，沉積包衣反應30?180分鐘，然后采用離心或過濾方式將包衣后的負載胰島素的二氧化硅分離出來，冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、丸劑等口服腸溶制劑。2.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，溶解胰島素的鹽酸溶液pH值為0.6?3.0，胰島素在鹽酸溶液中的濃度為0.2?3mg/ml。3.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅孔徑為2?50nm，平均粒徑不超過5000nm。4.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述二氧化硅的真空活化的真空度為5?lOOPa，溫度為常溫。5.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液中的胰島素與二氧化硅濃度比為1:1?1:9。6.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述吸附載藥的溫度為10°c?40°C。7.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述負載胰島素的二氧化娃在丙酮中分散濃度為10mg/ml?50mg/ml。8.按照權利要求1所述的一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述丙酮溶液中溶解的纖維素衍生物類腸溶包衣材料具體包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、乙酸纖維素苯三酸酯(CAT)和羥丙甲纖維素肽酯(HPMCP)這三種中的任何一種；其在丙酮中的濃度為lmg/ml?18mg/ml ;丙酮溶液與PVA水性溶液的體積比為1:1?1:10。9.按照權利要求1所述一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于，所述PVA水溶性溶液中PVA的濃度為0.5mg/ml?3mg/ml。
【專利摘要】一種口服胰島素腸溶制劑的制備方法，其特征在于：首先將胰島素溶于鹽酸溶液中，后將介孔二氧化硅真空活化后分散于此溶液中，在適宜溫度下吸附載藥；將負載胰島素的二氧化硅從鹽酸溶液中分離出來，然后分散于丙酮中，再向丙酮溶液中加入纖維素衍生物類腸溶包衣材料，待腸溶包衣材料完全溶解后將此丙酮溶液注入到含PVA水溶性溶液中，沉積包衣反應，然后將包衣后的負載胰島素的二氧化硅分離出來，冷凍干燥，再配以合適輔料和成型技術制備成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑、丸劑等口服腸溶制劑。本方法制備的口服胰島素腸溶制劑，不僅可以減輕傳統注射胰島素帶來的痛苦和不便，而且具有操作工藝簡單、成本低廉、易于擴大化生產的優點。
【IPC分類】A61K38/28, A61K9/48, A61K9/10, A61K9/14, A61P3/10, A61K9/20, A61K47/38, A61K47/04, A61K9/16
【公開號】CN104940141
【申請號】CN201510403993
【發明人】祖元剛, 趙修華, 李媛媛, 黃延年, 王玲玲, 單常
【申請人】東北林業大學, 祖元剛
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年7月10日